血管瘤外用药物治疗的研究进展

血管瘤外用药物治疗的研究进展

作者：钟益萍

来源：《中国美容医学》2013年第01期

血管瘤（infantile hemangioma，IH）是婴幼儿最常见的先天性良性血管肿瘤，好发于女性，男女发病比例约为1：3～1：4。血管瘤在新生儿中的发病率为2%～3%，1岁以下儿童的发病率约为10%，而早产儿或低体重新生儿的发病率可高达22%～30%。血管瘤可发生于全身各处，如：皮肤、肌肉、骨以及脑、肝、心脏等脏器，其中发生于头颈部（60%）最多，其次是躯干（25%）和四肢（15%）。大多数血管瘤能够自行消退，病程可分为增殖期、消退期和消退完成期。一般1 岁以内为增殖期，有时会延长到出生后18个月内，随后逐渐过渡至消退期。尽管85%～90%的IH在7～10岁时可自然消退，但一些严重的血管瘤会永久存在，甚至会影响到婴儿的呼吸和视力及压迫相邻的重要器官。因此，部分血管瘤需要治疗以加速其缩小的进程[1]。

目前，血管瘤的增殖及消退机制尚未完全明确，治疗上也无根治方法。根据血管瘤的部位、大小、范围、深度（浅表血管瘤、深部血管瘤、混合型血管瘤）、分期、功能影响以及对患儿的心理影响等不同因素，其治疗方法的选择也不相同。较小、处于稳定期或消退期的血管瘤可以采用等待观察；浅表血管瘤可采用局部外用软膏、激光、激光+激素治疗；深部血管瘤可采用类固醇激素、平阳霉素瘤内注射治疗；多发性、重症或生长迅速的血管瘤首选口服激素或普萘洛尔治疗，治疗无效时亦可采用干扰素皮下注射治疗；早期血管瘤的首选治疗方案一般不推荐手术治疗。但是以上治疗效果不一，且全身用药副反应大，给患儿及患儿家属心理、生理和经济上带来极大的负担。近年来，局部药物外用治疗血管瘤取得较满意的效果，且用药方便并尽可能避免全身副反应。本文就目前血管瘤的局部外用药物治疗现状及结合近年来的文献做一综述。 1 咪喹莫特

咪喹莫特（ imiquimod）为全新的非核苷类异环胺类化合物，化学名1-（2-甲基丙基）-4-氨基-1 H-咪喹并[4，5-C]喹啉。5%咪喹莫特乳膏是1997年美国FDA 批准上市，作为新型外用免疫调节剂，咪喹莫特治疗尖锐湿疣效果好、安全、复发率低。咪喹莫特还可用于抗疱疹病毒和治疗某些皮肤肿瘤，且适应证正在不断扩大。临床用于治疗婴幼儿血管瘤，目前也取得了一定疗效。Martinez[2]和美国学者Hazen等[3]最早开始应用咪喹莫特治疗婴幼儿血管瘤。从目前少量的临床应用报道来看，对中、小型表浅、混合性血管瘤应用咪喹莫特治疗有一定疗效。应用咪喹莫特治疗79例婴幼儿血管瘤患者，用法为3～7次/周，疗程为12～17周。在治疗前、治疗中及治疗后应用皮损面积、颜色、体积、深度变化等来评价治疗效果。79例患者，痊愈19例，好转46例，显效10例，无效3例，复发1例。其主要优点是用药方便、可控，且无全身不良反应、血药浓度低。局部副反应有红斑、瘙痒、脱皮、局部皮肤纹理改变等，轻微可耐受，部分副反应，如：糜烂、结痂、溃疡、瘢痕或为局部治疗过度引起[4-7]。外用咪喹莫特后，在用药局部可诱导炎症反应和多种细胞因子产生，包括IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-12、

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GM-CSF、MCP-1α（单核细胞趋化蛋白-1α）、MCP-1β等。其中IFN-α可促进血管瘤消退，IL-12具有抑制肿瘤以及抗血管生成作用，可能在咪喹莫特诱导血管瘤消退过程中发挥重要作用[4]。

2 钙调磷酸酶抑制剂

他可莫司（taerolimus，FK506）/吡美莫司（Pimecrolimus），是器官移植领域常用的免疫抑制药物，近年来也被用于治疗婴儿皮肤血管瘤。通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白（FKBP）结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ并抑制IL-2R表达，抑制内皮细胞增殖，有助损伤退化。在此过程中，Ca2+-CaN-NF-AT信号通路启动血管发育及后期血管与周围组织之间的交联[8]，可能是钙调磷酸酶抑制剂诱导血管瘤消退过程中发挥重要作用。Lazaridou 等[9]应用0.03%他克莫司或1%吡美莫司局部外用治疗局部类固醇治疗无效的6例表浅IH患者，其中男3例，女3例。治疗方法为第1个月连续外用他克莫司或吡美莫司2次/天，以后每月连续2周用药、2周停药间断进行，且连续用药不能>6周，直至治疗完成，以免引起系统和局部副反应。在治疗前、治疗中及治疗后应用皮损大小、颜色、皮损体积变化来评价治疗效果。疗效分级包括基本痊愈（肿瘤消退大于80%）、显效（肿瘤消退50%～80%）、好转（肿瘤消退20%～50%）以及无效（肿瘤消退低于20%）。6例患者中，接受0.03%他克莫司治疗的4例患者中好转2例，显效1例，无效1例；接受1%吡美莫司治疗的2例患者中，好转1例，显效1例。所有患者在治疗过程中未见出血、过敏反应等并发症。 3 外用糖皮质激素

口服激素治疗一直是治疗重症血管瘤的一线药物。目前，临床上治疗血管瘤的最常用方法为激素疗法，比如：使用泼尼松，儿童若长期使用肾上腺皮质激素，不良反应多且重，严重影响患者的生活质量，甚至生命周期，其不良反应主要有血糖升高，水钠潴留，骨质疏松、感染以及不利于婴儿生长等[10]。近年来，不少学者研究发现糖皮质激素软膏局部外用治疗婴幼儿血管瘤有效，尤其适用于颜面浅表、小型血管瘤的治疗。Pandey[11]外用糖皮质激素软膏治疗45例表浅血管瘤，药物用法为每日涂擦患处2次，直至皮损治愈，有效率86.5%（39例），消退率50%（23例），好转率36.5%（16例）。其主要优点是相比局部注射用药不良反应少、疼痛症状轻、方便、可控，无明显局部刺激性。个别病例的局部副作用有轻微痒、皮肤刺激性。

4 β-受体阻滞剂

Léauét-Labrèze[12]发现普萘洛尔（心得安）可以有效控制重症血管瘤的增殖，并促进其消退。普萘洛尔是非选择性β肾上腺素受体阻滞药，主要用于治疗心律失常、心绞痛及高血压。口服普萘洛尔治疗增生期血管瘤安全有效，不良反应远低于激素，目前是治疗重症血管瘤的一线推荐药物。心得安对于治疗各型、各期、各年龄段的血管瘤均有效，但临床口服治疗不便之处有疗程必须足够，一般需服药6个月以上，即持续到血管瘤进入自然消退期（1岁以上）。停药后易反弹，尤其在深部（皮下）血管瘤更加明显，应该继续服药，直到血管瘤稳定和消退

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完成。β受体阻滞剂系统治疗IH的副作用主要有心动过缓、低血压、低血糖、支气管痉挛、电解质失调、影响睡眠、胃肠道不适等。因此，口服治疗疗程长，副作用较大，了其临床应用。Christine Léauté-Labrèze认为普萘洛尔治疗小儿血管瘤可能的机制为：①引起血管收缩，致使瘤体局部颜色变暗，质地变软；②通过抑制成纤维细胞生长因子（bFGF）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而促进瘤体消退；③加速瘤体增生内皮细胞的凋亡。但确切治疗机制尚须进一步研究。有学者[13]发现1%普萘洛尔软膏治疗IH有效，用药方法为2次/日局部外用，直至皮损治愈。45例IH患者中59%（27例）退化效果明显、6例停止生长、15%（8例）无效。局部外用治疗可避免口服给药的系统副作用，但透皮吸收量少，难以达到理想的治疗效果。

马来酸噻吗洛尔也是一种非选择性β肾上腺能受体阻滞剂，其作用强度为普萘洛尔的8倍。 Khunger等[14]使用0.5%噻吗洛尔滴眼液治疗一例18月大的PHACES综合症患者。PHACES综合征是指患者具有颅后窝畸形（posterior fossa malformations，P）、血管瘤（hemangioma，H）、动脉异常（arteria anormalies，A）、主动脉狭窄和（或）心脏缺损（coarctation of the aorta and/or cardiac defects，C）、眼部异常（eye abnormalities，E） 及胸骨裂隙（sternal defects ，S）。治疗方法为2次/日，10滴/次，3天后发现眼部红斑消退，1周后皮损变平，减小50%，眼部可睁开且畸形的耳朵也有改善、8周后症状完全消失，12周后停药，停药1个月后病变没有复发。用药4周后唯一的局部副反应为局部皮肤瘙痒，未见系统副反应。Chakkittakandiyil 等[15]进行的一项对0.5%或0.1%噻吗洛尔凝胶，2次/日局部外用治疗表浅、混合血管瘤的多中心研究， 73例患者中，应用0.5%噻吗洛尔62例，0.1%噻吗洛尔11例。平均年龄4.27月，平均治疗时间3.4月。72例效果显著（皮损体积、颜色消退明显）。Oranje 等[16]用0.5%噻吗洛尔凝胶治疗20例IH患者，局部外用3～4次/日，治疗1～4个月，17例浅部IH效果显著，表现增殖期的IH生长变慢，消退期IH消退加快，但3例深部IH治疗无效。提示噻吗洛尔作为非选择性β肾上腺素受体阻滞剂对于局部治疗婴儿血管瘤，特别是表浅的血管瘤是安全、有效的，且无系统副反应。

目前，国内外仍没有一种外用药物能根治各种类型的血管瘤，特别是深部血管瘤尚缺乏有效的外用治疗药物，而IH主要存在真皮及皮下，且IH的厚度在5mm以下，普通剂型的药物无法渗透到瘤体中心，这也是目前局部用药的疗效远远不及系统用药的主要原因，故需要药物可以达到足够深度，才能发挥作用。因此，迫切需要开发透皮吸收性强、靶向性好，更加安全有效的外用血管瘤治疗药物。 [参考文献]

[1]Storch CH，Hoeger PH.Propranolol for infantile haemangiomas： insights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol，2010，163（2）：269-274.

[2]Martinez MI，Sanchez-Carpintero I，North PE，et al.Infantile hemangioma： clinical resolution with 5% imiquimod cream[J].Jr Arch Dermatol，2002，138（7）：881-884.

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[3]Hazen PG，Carney JF，Engstrom CW，et al.Proliferating hemangioma of infancy： successful treatment with topical 5% imiquimod cream[J].Pediatr Dermatol，2005，22（3）：2-256.

[4]Ho NT，Lansang P，Pope E.Topical imiquimod in the treatment of infantile hemangiomas： a retrospective study[J].J Am Acad Dermatol，2007，56（1）：63-68.

[5]Mascarenhas R，Guiote V，Agro J，et al.Ulcerated Infantile Hemangioma Treated With Imiquimod[J].Dermatology，2011，17（9）：13.

[6]Jiang C，Hu X，Ma G，et al.A prospective self-controlled phase II study of imiquimod 5% cream in the treatment of infantile hemangioma[J].Pediatr Dermatol，2011，28（3）：259-266. [7]McCuaig CC，Dubois J，Powell J，et al.A phase II，open-label study of the efficacy and safety of imiquimod in the treatment of superficial and mixed infantile hemangioma[J].Pediatr Dermatol，2009，26（2）：203-212.

[8]Graef IA，Chen F，Chen L，et al.Signal transduced by Ca2+ / calcineurin and NFATc3/ c4 pattern the developing vasculature[J].Cell，2001，105（7）：863-875.

[9]Lazaridou E，Giannopoulou C，Apalla Z，et al.Calcineurin inhibitors in the treatment of cutaneous infantile haemangiomas[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2010，24（5）：614-615. [10]Zarem HA，Edgerton MT.Induced resolution of cavernous hemangiomas following prednisone therapy[J].Plast Reconstr Surg，1967，39（1）：76-83.

[11]Pandey A，Gangopadhyay AN，Sharma SP，et al.Evaluation of topical steroids in the treatment of superficial hemangioma [J].Skinmed，2010，8（1）：9-11.

[12]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：29-2651.

[13]Kunzi-Rapp K.Topical，propranolol therapy for infantile hemangiomas[J].Pediatr Dermatol，2012，29（2）：1-159.

[14]Khunger N，Pahwa M.Dramatic response to topical timolol lotion of a large hemifacial infantile haemangiomaassociated with PHACE syndrome[J].Br J Dermatol，2011，1（4）：886-888.

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[15]Chakkittakandiyil A，Phillips R，Frieden IJ，et al.Timolol Maleate 0.5% or 0.1% Gel-Forming Solution for Infantile Hemangiomas： A Retrospective， Multicenter， Cohort Study[J].Pediatr Dermatol，2012，29（1）：28-31.

[16]Oranje AP，Janmohamed SR，Madern GC，et al.Treatment of small superficial

haemangioma with timolol 0.5% ophthalmic solution： a series of 20 cases [J].Dermatology，2011，223（4）：330-334.