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新生儿C-反应蛋白的影响因素研究

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・ lO・ Chin J Obstet Gynecol Pediatr(Electron Ed),February 2012,Vo1.8,No.1 ・论著・ 新生儿C_反应蛋白的影响因素研究 花少栋 安胜利 吴志新 鹿英杰 封志纯 【摘要】 目的探讨新生儿D反应蛋白(CRP)的影响因素。方法选择2009年1月至2010年12月 北京军区总医院八一儿童医院新生儿重症监护中心收治住院的新生儿中,入院时血清CRP>8 mg/mI 的 220例新生儿为研究对象,纳入研究组。将其按照《实用新生儿学》关于新生儿疾病诊断标准,结合患儿入 院诊断及入院时检验结果将其分为:败血症亚组(n=19)、早产低体重亚组(n一5O)、新生儿肺炎亚组( 一 l51)、低血糖亚组(n一14)、溶血病亚组( 一20)、新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)亚组(n一8)、病理性黄疸 亚组(”一81)、颅内出血亚组(n一13)、新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)亚组(n一29)、窒息亚组(n一20)、羊水 污染亚组(n一62)及胎膜早破亚组(n一44)。同时,选择同期在本院住院治疗无上述相应疾病的新生儿 2129例,纳入对照组,为了研究时与个研究亚组不交叉,分别纳入与各研究亚组相对应的对照亚组(n一 201,17O,69,206,200,212,139,207,191,200,158,176),血清CRP平均秩次采用两样本秩和检验 Mann Whitney U检验,相关性分析采用简单相关分析(Pearson correlation)多重线性回归分析方法(本研究 遵循的程序符合本院人体试验委员会制定的伦理学标准,得到该委员会批准,分组征得受试对象监护人的 知情同意,并与其签署临床研究知情同意书)。研究组与对照组新生儿性别、日龄、喂养方式及分娩方式等 比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结果采用Mann Whitney U检验及简单相关分析进行初步筛选结 果显示,血清CRP平均秩次:败血症(是:138.32,否:1O7.86;U 1381.0,P一0.046),NRDS(是:66.44,否: l12.16;U一495.5,P一0.046);简单相关分析结果:血清CRP与血红蛋白(Hb),红细胞压积(Hct),总胆红 素(TBII ),直接胆红素(DBII )及血糖(Glu)可能相关(r一一0.149,一0.143,一0.164,0.246,0.316;P< 0.05)。进一步以血清CRP为因变量,以初步筛选有意义指标为自变量,采用逐步回归分析方法进行多重 线性回归分析,DBIL和Glu进入回归方程的结果显示,DBIL和Glu与血清CRP均呈正相关关系(bl一 0.477,b2—0.311;95 CI:0.6O8~2.265,0.588~9.445;P一0.001,0.028),该模型经检验有统计学意义 (F一9.298,P一0.001),但拟合优度略差(R =0.341)。结论DBIL,Glu与血清CRP均呈正相关关系,并 且DBI1 对血清CRP的影响程度大于Glu,但拟合优度略差。对其他影响血清CRP的重要因素,尚待发 现。 【关键词】c一反应蛋白; 直接胆红素; 葡萄糖; 新生儿 Influencing Factors on C-Reactive Protein in Neonates HUA Shao—dong,AN Sheng—li,WU Zhi—xin,LU Ying—jie,FENG Zhi—chun.Department of Pediatrics,BaYi Children s Hospital of General Military Hospital 0/ Beijing, Beijing 100700, China. (C0rr spo d g author: FENG Zhi—chun, Email: zhjfengzc@126.corn) [Abstract] Objective To study the influential factors of C—reactive protein(CRP)in neonates. Methods A iotal of 220 neonates whose serum CRP exceeded 8 mg/mL were recruited in the department of Neonate Intensive Care Unit(NICU)of BaYi Children s Hospital of General Military Hospital of Beijing from January 2009 to December 2010.They were selected to study group According to the diagnostic criteria for neonatal disease of Practical Neonatology and in accordance with the diagnosis and examination results on admission。they were divided into following sub—groups:sepsis sub-group( 一19),premature low birth weight sub—group(”一50),neonatal pneumonia sub—group(n一151),hypoglycemia sub—group( 一14), hemolytic disease sub—group(”一20)。respiratory distress syndrome of newborn(NRDS)sub—group( 8),pathological jaundice sub—group( =81),intracranial hemorrhage sub—group(n一13),hypoxic ischemic DOI:10.3877/cma.j.issn.1673—5250.2012.01.003 基金资助项目:国家卫生部科研基金资助项目(WKJ2007—3—001) 作者单位:100700北京,北京军区总医院八一儿童医院新生儿重症监护中心(花少栋、吴志新、鹿英杰、封志纯);南方 医科大学生 统计学系(安胜利) 通讯作者封志纯(Email:zhjfengzc@126.corn) 中华妇幼临床医学杂志(电子版)2012年2月第8卷第1期 encephalopathy(HIE)sub—group( 一29),asphyxia sub—group( =20),amniotic fluid pollution sub—group ( 一62)and premature rupture of membranes sub—group(n一44).At the same time,a total of 2129 inpatient neonates without corresponding diseases were chosen as corresponding control group(”一201・ 170,69,206,200,212,139,207,191,200,158,176),respectively.Procedures were performed according to the Helsinki Declaration and approved by institutional Review Board(Institutional Review Board of General Military Hospital of Beijing PLA).The blood sampling of neonates were collected according to patient condition after approval was obtained from their families during hospitalizati0n period. There were no statistically significant difference about gender,age,feeding and delivery methods between two groups(P>0.05).The average rank of serum CRP took two—sample rank test(Mann Whitney U test),correlation analysis took Pearson correlation of multiple linear regression analysis.Results The preliminary screening results by Mann Whitney U test showed mean rank:Serum CRP of neonates septicemia(Yes:138.32,No:107.86;U一1381.0,P一0.046),NRDS(Yes:66.44,No:112.16;U一 495.5,P一0.046),results of Pearson correlation showed possible correlation among serum CRP and hemoglobin(Hb),hematocrit(Hct),total bilirubin(TBIL),direct bilirubin(DBIL),glucose(Glu)(r一 ~0.149,一0.143,一0.164,0.246,0.316,P<0.05).Stepwise regression analysis was used further, dependent variable:Serum CRP,covariates:Neonatal septicemia,NRDS,Hb,Hct,TBII ,DBIL,Glu, only DBIL and Glu entered regression equation,standardized partial regression coefficient were 0.477, 0.311,respectively.The 95 confidence intervals were 0.608—2.265 and 0.588—9.445(P一0.001, 0.028),respectively,so DBIL and Glu were positively correlated with serum CRP,the model had statistical significance(F一9.298,P一0.001),goodness of fit was slightly poorer(R 一0.341).Conclusions Serum CRP are positively correlated with DBIL and Glu,furthermore,DBII has more positive effects on serum CRP than Glu.Some others important influential factors on serum CRP need to be detected. [Key words]C—reactive protein;direct bilirubin; glucose; neonate *Project No.WKJ2007—3—001,supported by the Science and Research Foundation of Ministry of PI】blic Health 0f China 1930年,洛克菲勒大学的Tillett和Francis首次 发现一种物质,因其能与肺炎双球菌细胞壁C多糖发 院八一儿童医院新生儿重症监护中心收治住院的新生 儿3196例的临床病历资料。每例患儿人院时即抽取 肘静脉血检测:血常规、血清CRP、肝功能、生化和电 解质。选择其中血清CRP>8 mg/mL的220例新生 儿为研究对象,纳入研究组。其中,男性患儿为135 生沉淀反应而将其命名为c一反应蛋白(C—reactive protein,CRP)。其研究结果还显示,在炎症过程中远 离炎症部位的器官及系统,亦可发生一些变化,CRP 是机体重要防御物质[1]。大量研究显示,CRP与动脉 粥样硬化的发生、发展及预后有关 ]。全身CRP的血 浆浓度与冠状动脉病变区域浓度相一致口],血清CRP 例,女性为85例;胎龄为30~41孕周;平均体重为 (3.099±0.702)kg。将其按照《实用新生儿学》对于新 生儿疾病的诊断标准[6],并结合患儿人院诊断及人院 升高与原发性高血压存在相关性 ]。对于中年男性, 若血清CRP>4.18 mg/I ,则5年后发生2型糖尿病 的几率为血清CRP<0.66 mg/L个体的3倍_5]。目 时检验结果进行分组(表1)[NRDS:新生儿呼吸窘迫 综合征(respiratory distress syndrome of newborn); HIE:新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic—ischemic 前,对血清CRP的临床研究已很广泛,但由于新生儿 生理、病理生理方面的特殊性,血清CRP的影响因素, 迄今尚未完全清楚。本研究对220例人院时血清 encephalopathy)]。其中,咽下综合征为8例,先天畸 形为5例;接受机械通气为l9例,通气时间为(1~15) d。分娩情况:剖宫产为91例,顺产为129例。合并 症:胎儿宫内窘迫为45例,孕妇合并上呼吸道感染为 CRP>8 mg/I 的新生儿,结合人院时的其他检查结果 共同分析,旨在探讨新生儿血清CRP的影响因素。现 将研究结果,报道如下。 1材料与方法 1.1一般资料及分组 4例,妊娠期高血压综合征为l0例,糖尿病为5例,乙 肝大三阳[表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)、e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)]和核 心抗体(hepatitis B core antibody,HBcAb)均呈阳性] 为7例,妊娠梅毒感染为2例,宫颈糜烂为3例,重度 子痫为2例,妊娠期发热为4例,妊娠合并羊水过少为 收集2009年1月至2010年12月北京军区总医 Chin J Obstet Gynecol Pediatr(Electron Ed),February 20 1 2,Vo1.8,No1 .表1 220例C一反应蛋白在不同疾病研究亚组与相应对照亚组的Mann-Whitney U检验结果 Table 1 Mann-Whitney U Test on CRP results in 220 cases with different diseases 表2 C一反应蛋白与血常规及生化主要指标的相关性比较 Table 2 Pearson correlation among CRP and main indicators of hepatic function,blood routine and biochemical 11例,羊水过多为2例。选择同期在本院住院治疗的 无上述相应疾病的2129例新生儿分别纳入与各研究 亚组相对应的对照亚组(表1)(本研究遵循的程序符 P<O.05示差异有统计学意义。 2 结果 合本院人体试验委员会制定的伦理学标准,得到该委 员会批准,分组征得受试对象监护人的知情同意,并与 其签署临床研究知情同意书)。研究组与对照组新生 分别采用两样本秩和检验Mann Whitney U检验 及简单相关分析进行初步筛选(表1、表2)的结果显 示,新生儿是否罹患败血症、是否罹患NRDS及实验 室检查结果,如血红蛋白(hemoglobin,Hb)、红细胞压 儿性别、日龄、喂养方式及分娩方式等比较,差异无统 计学意义(P>0.05)。 1.2仪器设备 积(hematocrit,Hct)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、血糖 半自动免疫比浊仪TURBOXPLUS及血清CRP (glucose,Glu)与血清CRP可能相关[r:相关系数; : 测定试剂盒(ORION公司,美国)。XT一2000i全自动 血细胞分析仪(SYSMEX公司,日本)。COBAS 受检例数;WBC:白细胞(white blood cel1);N:中性粒 细胞(neutrophil);I :淋巴细胞(1ymphocyte);Plat:血 INTEGRA 400 Plus全自动生化分析仪(罗氏公司, 德国)。 1.3统计学处理 小板(platelet);ALT:谷丙转氨酶(alanine aminotransferase);ALB:白蛋白(albumin)]。 进一步以血清CRP为因变量,以其他初步筛选有 意义指标为自变量,采用逐步(stepwise)回归分析方 法进行多重线性回归分析。由于Hb和Hct具有高度 本研究数据采用SPSS 13.0统计学软件进行统计 学分析。血清CRP平均秩次采用两样本秩和检验 Mann Whitney U检验,相关性分析采用简单相关分 析(Pearson correlation)多重线性回归分析方法。以 相关性(r一0.975,P一0.000)。为避免在多重线性回 归分析中出现共线性,在进行多重线性回归分析时, 中华妇幼临床医学杂志(电子版)2012年2月第8卷第1期 Hb和Hct二者只取其中一项分别参与分析,结果一 致(表3)。DBII 和Glu进入回归方程,DBII ,Glu与 血清CRP均呈正相关(bl一0.447,b2===0.3ll; 95 0 oC1:0.608~2.265,0.588~9.455;P一0.001, 0.028)。由标准化偏回归系数(b)可见,对血清CRP 的影响程度为DBII 大于Glu。该模型经检验有统计 学意义(F一9.298,P一0.001),但拟合优度略差(R。一 0.341) 3讨论 血清CRP是一种急性时相蛋白,在胎儿时期,主 要由肝细胞合成,且不能通过胎盘。个体出生后, CRP以微量形式存在于血清中,正常时血清CRP含 量极微量,99 正常人血清CRP值<8 mg/I 。在炎 性反应或(和)应激状态下,血清CRP在数小时或 (1~2)d内急剧升高数十倍,甚至上百倍。个体病情 缓解后,血清CRP又迅速降低。血清CRP常作为判 断细菌感染的早期指标l7]。本研究结果显示,是否罹 患肺炎组患儿血清CRP值比较,差异无统计学意义 (P>0.05),血清CRP的改变同反应炎性指标WBC 和N无相关性(,.一一0.007,P一0.915),同Plat的变 化亦不相关(r一一0.027,P一0.688)。这可能是由于 血清CRP的改变远早于体温、外周血WBC的改变, 且血清CRP不受个体性别、年龄、贫血、高球蛋白血症 和妊娠等因素影响。WBC计数及其分类为诊断细菌 感染最常用指标,但作用有限,受很多因素影响,波动 幅度可达30 9/6~5O 。新生儿WBC计数正常范围较 宽,对于wBC基数低的患儿,WBC计数轻度升高常 不超过正常范围上限,另有部分患儿即使细菌感染, WBC计数及分类指标变化亦不显著,故不能提供对感 染诊断有价值的信息。作为标准的急性相反应物,血 清CRP值单独升高,对于诊断新生儿感染的特异性不 足 J。Kordek在研究新生儿院内交叉感染时发现,革 兰阳性菌(主要是凝固酶阴性葡萄球菌)及革兰阴性菌 感染时,降钙素原浓度升高,然而革兰阳性菌感染时, 血清CRP,WBC及未成熟N数与N总数比值(I/T) 变化比较,差异无统计学意义(P>0.05)lg]。Kumar 等_1。。对79例败血症(sepsis)患儿的研究发现,在区分 不同类型败血症感染方面,血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)一a的灵敏度优于血清CRP和微 生物培养。对于疟原虫和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)高发区的5岁以下严重 侵袭性、细菌性肺炎患儿,无论从临床还是流行病学而 言,血清CRP值均不能提供帮助[1 。本研究结果显 示,败血症亚组血清CRP值增高,与相关对照亚组 ( 一201)比较,差异有统计学意义(p-<0.05)。临床 上新生儿病情变化快,故细致的临床观察、及时测定动 态炎性指标,是必要的。 胆红素是衰老红细胞中含铁卟啉化合物的分解产 物,以胆红素一血清蛋白复合物形式存在并运输,一直 被认为具有细胞毒性。早在1个世纪前就发现胆红素 具有抗氧化作用,但其内源性抗氧化作用,直至最近几 年才被重视。血清胆红素是机体内一种天然的生理性 抗氧化剂,能有效捕获及清除氧自由基,无论DBII 或 间接胆红素均是有效的抗氧化剂。血清DBII 和间接 胆红素水平降低,均可导致体内抗氧化活性降低 。 1994年,Schwertner等[1 首次发现,无论进行单因素 分析或多因素分析,血清胆红素浓度与冠状动脉粥样 硬化(coronary heart disease,CHD)程度呈显著负相 关,且经多元回归处理后发现,胆红素每降低5O , CHD发病率就增加47 。因此提出,低血清胆红素 可能是CHD新的危险因素,生理浓度下的胆红素,具 有防止低密度脂蛋白(1ow—density lipoprotein,I DI ) 胆固醇过氧化的能力,与白蛋白结合的胆红素,才具有 抗氧化性,1 mol DBII 可对抗2 mol过氧化自由基。 本研究结果显示,血清CRP与TBII 及DBII 均相关 (r一一0.164,P一0.026;r一0.246,P一0.O01),但仅 DBII 和Glu进入回归方程,且与血清CRP呈正相关 (t一3.517,P一0.O01;t一2.297,P===0.028),对血清 CRP的影响程度为DBII 大于Glu。究其原因,可能 是血清CRP值增高表示体内高代谢,体内氧化活性增 强,必然引起体内抗氧化活性增强,DBII 增多,但具体 机制及通过何路径发生相互作用,尚需进一步研究。 该回归模型经检验具有统计学意义(F一9.298,P一 0.001,但拟合优度略差(R 一0.341),可见还有其他重 要的影响因素尚待发现。 母亲为1型糖尿病的新生儿,若血浆I DI 胆固醇 和血清CRP浓度增高,可能是造成后代罹患CHD的 危险因素l_1 。血清CRP升高与2型糖尿病血管病变 密切相关_1引。可见,血清CRP是糖尿病血管病变的 早期监控的指标。文献报道,合并全身炎症反应综合 征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS) 及多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,M()DS)的患者,其血糖及血清CRP值均 升高,且病情越严重,血糖及血清CRP值升高越明显, 越难以恢复至正常水平[1 。本研究结果显示,血清 CRP和Glu呈正相关(r=0.316,P一0.031)。究其原 因,可能是机体在应激反应时,血清CRP增高,高代谢 情况下,出现神经、内分泌紊乱,诱发儿茶酚胺类激素、 胰高血糖素和糖皮质激素大量释放。去甲肾上腺素及 ・ 14・ Chin J Obstet Gynecol Pediatr(Electron Ed),February 20 1 2,Vo1.8,No.1 肾上腺素可促使胰高血糖素分泌增加,糖皮质激素可 促使糖异生增加和糖原加速分解,加之应激情况下组 织对胰岛素敏感性普遍下降,因此血糖升高,也提示机 体应激所造成代谢紊乱,临床应积极予以纠正。 参 考 文 献 1 Nanri A,Moore MA,Kono S.Impact of C—reactive protein on protein,soluble E—selectin and serum amyloid A in the diagnosis of neonatal infection[J].BMC Pediatrics,2010,10(22):1-16. 9 Kordekag A.Concentrations of procalcitonin and C—reactive protein,white blood cell count,and the immature-to-total neutrophil ratio in the blood of neonates with nosocomial infections: Gram—negative bacilli -05. coagulase—negative staphylococci[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2011,30(3): 455-457. 10 Kumar S,Rizvi M.Serum tumor necrosis factor alpha and C— disease risk and its relation to dietary factors[J].Asian Pac J Cancer Prev,2007,8(2),167—177. reactive protein in pediatric patients with sepsis and its correlation 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