ICHQ1A中文版

新原料药和制剂的稳定性试验

2003年02月06日最新第四版

Q1A(R2) 首次法典编纂 Q1 Q1A Q1A(R) Q1A(R) Q1A(R2) 历史 指导委员会两步批准后接受公众商讨 指导委员会四步批准后建议用于三方ICH政策主体。 Q1重命名为Q1A 首版指导委员会两步批准后接受公众商讨 首版指导委员会四步批准后建议用于三方ICH政策主体。 Q1重命名为Q1A 二版指导委员会四步批准后未进行公众商讨，包括采用Q1F（在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据）的结果。建议用于三方ICH政策主体。 日期 1992-09-16 1993-10-27 2005年11月新版法典编纂 Q1 Q1A 1999-10-07 2000-11-08 Q1A(R1) Q1A(R1) 2003-02-06 Q1A(R2) Q1A(R)版前言

新原料药和制剂的稳定性试验

本前言旨在列举出采用ICH Q1F“在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据”后引起的Q1A(R)变化，包括： 1. 中间条件从30℃±2℃/60%RH±5%RH调整至30℃±2℃/65%RH±5%RH，此变化适

用于：

2.1.7.1原料药-贮存条件-通常情况 2.1.7.1制剂-贮存条件-通常情况 2.1.7.3制剂-半密封容器包装 3 术语表 – “中间试验” 2. 在下述部分，30℃±2℃/65%RH±5%RH也可代替25℃±2℃/60%RH±5%RH的长期

贮存条件：

2.1.7.1原料药-贮存条件-通常情况 2.1.7.1制剂-贮存条件-通常情况 3. 在下述部分，增加30℃±2℃/65%RH±5%RH作为25℃±2℃/60%RH±5%RH长期贮

存条件的替代条件，并包括相应的失水率取样： 2.1.7. 3制剂-半密封容器包装

中间蒸汽开关应可以满足中间条件由30℃±2℃/60%RH±5%RH调整至30℃±2℃/65%RH±5%RH，书面详细记录开关使用日期并在注册申请中提交。

本版指导原则在各自ICH三方地区公布后，如适用推荐在注册申请中提供30℃±2℃/65%RH±5%RH中间条件研究结束后三年的所有数据。

新原料药和制剂的稳定性试验 ICH三方协调指导原则

首次在1993年10月27日遵照ICH4步程序进行推荐使用。

在1999年10月7日遵照ICH2步程序进行改版，并于2000年11月8日遵照ICH4步程序进行推荐使用。

本指导原则在2003年2月6日的ICH指导委员会上遵照ICH4步程序进行二次改版，并推荐应用于ICH三方政策主体中。

目录

新原料药和制剂的稳定性试验

1. 介绍

1.1 指导原则目的

本指导原则为基于ICH Q1A指导原则的修订版，界定了新原料药和制剂的稳定性数据。本原则适用于包括欧盟、日本和美国在内的三区域内的注册申请，并不涵盖出入其他世界区域的试验。

本指导原则以新原料药和制剂的核心稳定性数据进行举例说明，但是考虑到特殊科学因素和评价原料的特性等不同实际情况时应保持充分的灵活性。当有充分科学原因时可改用相应的其他方法。

1.2 指导原则范围

本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。

本指导原则中未规定包装系统中颗粒剂的取样和检测细节。

新剂型和生化/生物制品的指导原则可分别参照ICH Q1C和Q5C指导原则。

1.3 基本原则

稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在如温度、湿度和光等各种环境因素影响条件下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药的复检周期或制剂的货架期及推荐贮存条件。

本原则是根据分析欧盟、日本和美国气候条件的影响选择试验条件。世界任何地方的平均动力学温度都来自于其气候数据，而整个世界可以划分为Ⅰ-Ⅳ四个气候带。本原则指定为Ⅰ和Ⅱ气候带，其建立的稳定性信息来自欧盟、日本和美国中的一方并适用于另两处地区，这些信息符合本原则且按照国家/地区规定进行标签。

2. 原则 2.1 原料药

2.1.1 总论

原料药稳定性信息为系统稳定性评价中的一部分。 2.1.2 影响因素试验

原料药影响因素试验可以确定可能的降解产物，进而可以帮助确定降解途径、分子固有稳定性和验证已用分析方法。影响因素试验条件需根据原料药自身及其典型的制剂进行设定。

影响因素试验需使用单独一批原料药进行。可以包括温度（在加速试验温度之上10℃递增（如50℃、60℃等））、湿度（如75%RH或更高）、适当时的氧化作用和原料药的光分解。还需评价原料药在溶液或沉淀中宽pH范围内的易水解程度。光稳定性试验的标准条件见ICH Q1B。

影响因素试验中用于评价的降解产物可以用于建立降解途径和适用的分析方法验证。然而，如在加速或长期贮存条件下未发现的降解产物在影响因素试验中也不必用于评价。

以上研究结果将作为整体信息中的一部分提供给权威机构。 2.1.3 批次的选择

以上稳定性研究数据必须采用至少三批原始批次原料药。每批必须依据与中试生产相同的合成路线和最终工艺的生产工艺进行生产。基于前期稳定性研究的每批原料药总体质量应可以代表用于生产制剂的原料质量。

可以提供其他支持数据。 2.1.4 容器密封系统

用于稳定性研究的原料药应使用与贮存或配送相同或类似的容器密封系统包装。 2.1.5 质量标准

质量标准为一系列检测方法的集合，包括分析方法和制定的可接受标准，详见ICH Q6A和Q6B。另外原料药的降解产物标准见Q3A部分。

稳定性研究应该包括原料药贮存期间易受变化影响和影响质量、安全性和/或有效性的试验。试验应包括物理、化学、生物和微生物方面的内容，采用已验证的、反映稳定性的分析方法。应依据验证研究的结果制定是否和做何种程度的重复试验。

2.1.6 试验频率

长期稳定性研究中为了建立原料药的稳定性曲线应设置充足的试验频率。对于预定复检期为至少12个月的原料药，在长期贮存条件下的检测频率正常应为第一年每三个月一次，两年后每六个月一次，预定复检期后每年一次。

在加速贮存条件下，为期6个月的研究中推荐选取包括初始和终点的至少三个时间点（如0、3和6个月）。当加速研究结果表明预期可能会出现标准的显著变化时，应在终点时间点加测样品或在研究方案中设置第四个时间点进行加量检测。

当在实时贮存条件下发生检测结果在加速贮存条件下的显著变化，推荐进行包括初始和终点的至少四个时间点（如0、6、9和12个月）的为期12个月的研究。

2.1.7 贮存条件

总体上，应在热稳定甚至可控时对湿度敏感贮存条件下对原料药进行评价。贮存条件和选用的研究时间跨度应足够涵盖贮存、运送及后续使用的时间。

长期试验在递交时应已至少对三批原始批次进行了至少12个月，并且仍会继续进行长于预定复检期的时间。在注册申请评价期间累积的其他数据如有需要也需另行递交。加速贮存条件下的数据，甚至合适的实时贮存条件下的数据都可用于评价在短暂的标签贮存条件外（例如在运送过程中可能发生的情况）所受的影响。

原料药长期、加速及适当的中间条件详见后述部分。不特定原料药的总体情况见后续部分。如有恰当原因可采用其他的贮存条件。

2.1.7.1总体条件 研究 贮存条件 数据递交时已进行的最短时间 25℃±2℃/60%RH±5%RH 长期* 12个月 或 30℃±2℃/65%RH±5%RH 30℃±2℃/65%RH±5%RH 实时* 6个月 40℃±2℃/75%RH±5%RH 加速* 6个月 *由申请者自行决定采用25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH进行长期稳定性研究。

**如采用30℃±2℃/65%RH±5%RH进行长期试验，则无需进行实时条件下的试验研究。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验且在6个月的加速试验贮存期间发生显著变化，则应进行实时贮存条件下的附加试验并对显著变化的标准进行评价。除非有其他合理的原因，否则实时贮存条件时应进行全项检测。最初的申请应包括12个月实时贮存条件研究中的至少6个月的数据。

原料药的“显著变化”定性为不符合其质量标准。 2.1.7.2 冷藏贮存的原料药 研究 贮存条件 数据递交时已进行的最短时间 5℃±3℃ 长期 12个月 25℃±2℃/60%RH±5%RH 加速 6个月

除下文明确规定外，冷冻贮存下的数据均依照本原则的评价部分规定进行评价。 当在加速贮存条件的3个月至6个月发生显著变化时，应根据长期贮存条件下的实时数据设定复检周期。

当在加速贮存条件的3个月内发生显著变化时，应界定标示贮存条件之外诸如运送或运输过程中等发生短期累积的影响。适用时，可通过对一批原料药进行短于3个月的试验进行支持，但必须比普通时更频繁的进行检测。当3个月内发生显著变化时一般不必再继续为期6个月的原料药检测。

2.1.7.3 冷冻贮存的原料药 研究 贮存条件 数据递交时已进行的最短时间 -20℃±5℃ 长期 12个月

需冷冻贮存的原料药复检周期需根据长期贮存条件下取得的实时数据进行设定。当缺失需冷冻贮存原料药的加速贮存条件时，可对一批进行适当时间的提升温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）试验以界定标示贮存条件之外诸如运送或运输过程中等发生短期累积的影响。

2.1.7.4 -20℃以下贮存的原料药

需-20℃以下贮存的原料药需根据其自身情况进行个案处理。

2.1.8 稳定性承诺

如审核时递交的原始批次长期稳定性数据仍未能涵盖设定的复检周期，应承诺继续进行稳定性研究以最终建立复检周期。

当已递交涵盖设定复检周期的三批产品长期稳定性数据，则不再需要此审核承诺。否则，需进行一项如下承诺：

1． 当递交申请中包含至少三批产品稳定性研究数据时，应承诺继续进行此研究至涵盖

设定复检期。

2． 当递交申请中包含少于三批稳定性研究数据时，应承诺继续进行此研究至涵盖设

定复检期并添加产品批次至最少三批完成涵盖设定复检期的长期稳定性研究。

3． 当递交申请中未包含产品稳定性研究数据时，应承诺进行至少三批涵盖设定复检

期的长期稳定性研究。

除非有科学的合理原因，否则长期稳定性研究承诺的稳定性方法应与原始批次时相同。

2.1.9 评价

稳定性研究的目的在于基于最少三批原料药的检测和稳定性信息评价（包括诸如物理、化学、生物和微生物检测结果），建立适用于之后在相同环境生产的原料药复检周期。

以及单一批次变化程度对之后批次产品在设定复检期仍符合标准可信度的影响。 稳定性数据应具有较少的降解产物和变化性，其数据可以明确设定复检期。此种情况下，一般不再需进行正式的数据分析；仅进行省略的合理性说明即可。

一种随时间变化的数量分布数据分析方法可以确定平均曲线中与95%单侧可信限度的交叉的可接受标准对应的时间。当分析表明批间差异较小时，则更适于将其数据进行总体评价。可以通过适用单一批次回归曲线斜率和原点截距的适当统计试验（如显著回归水平p值大于0.25）进行评价。当数批产品的数据不宜进行整合分析时，总体复检期应基于一批产品可以符合可接受标准的最短时间进行。

根据降解产物的属性关系决定其数据是否用于线性回归分析。通常会呈现线性、二次方程或三次方程的算术或对数关系。应采用可以良好体现所有适用假定递减直线或曲线批次数据的统计方法。

可以对复检期后超范围的长期贮存条件实时数据进行有限的合理外推，此合理性需以已知的降解产物代谢过程、加速条件下的检测结果、数学模型的优势、批量和支持稳定性数据的证据等为基础。然而，该外推仍以假定检测数据会保持相同的递减关系为前提。

不仅对含量测定进行评价，还包括降解产物水平及其他适当属性。 2.1.10 声明/标签

依据相关国家/地区的规定对标签进行贮存声明。该声明应以原料药稳定性评价为基础。必要时，尤其对于不能冷冻的原料药应提供特殊说明。应避免使用如“环境条件”或“室温”等用语。

复检周期应源自稳定性信息，必要时应在容器上标明复检日期。

2.2 制剂

2.2.1总论

正式的制剂稳定性研究设计应以其原料药性质属性、稳定性研究和临床处方研究为基础。需标明贮存期间可能发生的变化和正式稳定性研究中选取属性进行检测的原则。

2.2.2 光照试验

如需要应对至少一批原始制剂进行光照试验。光照试验的标准条件见ICH Q1B。 2.2.3 批次的选择

需提供至少三批原始批次制剂的稳定性研究数据。原始批次应与预上市产品具有相同的处方并采用相同的容器密封系统进行包装。原始批次的生产工艺也应模拟递交申请产品的工艺，并具有相同的产品质量、符合相同的上市质量标准。三批中的两批至少为中试规模产品，第三批可以相应较小，但应有足够合理原因。如有可能，这些批次制剂应使用不同批次的原料药进行生产。

除非采用括号法或矩阵法，否则稳定性研究应采用单一规格和容器尺寸的制剂进行。

可以提供其他支持性数据。 2.2.4 容器密封系统

应采用容器密封系统与上市产品相同的剂型进行稳定性试验（包括诸如任何的二次包装形式和容器标签等）。采用制剂最内层容器包装或其他包装材料进行的研究可作为剂型压力试验的有效部分或另作为支持信息。

2.2.5 质量标准

质量标准为一系列检测方法的集合，包括分析方法和制定的适用于出厂和货架期阶段的不同可接受标准，详见ICH Q6A和Q6B。另外制剂中原料药的降解产物标准见Q3B部分。

稳定性研究应该包括原料药贮存期间易受变化影响和影响质量、安全性和/或有效性的试验。试验应包括物理、化学、生物和微生物方面的属性，防腐剂用量（如抗氧剂、抗菌防腐剂等），功能性试验（如剂量输送系统）。分析方法应已完全通过验证并可反映稳定性。应依据验证研究的结果制定是否和做何种程度的重复试验。

应根据所有已有的稳定性信息制定货架期质量标准。根据稳定性评价和贮存期间发生的变化制定合理的有区别的货架期与放行质量标准。抗菌防腐剂在出厂和货架期可接受标准间的差异需经过相关化学成分含量和最终上市处方（除防腐剂浓度）中防腐有效性方面的验证。无论防腐剂含量在出厂和货架期时的可接受标准是否有差异，都需在设定货架期以验证为目的对单独一批原始稳定性批次制剂产品进行抗菌防腐剂有效性（包括防腐剂含量）检测。

2.2.6 检测频率

对于长期研究，为保证制剂的稳定性应具有足够高的检测频率。货架期设定至少为12个月的制剂，其长期贮存条件下检测频率一般为第一年每三个月，第二年每六个月，而设定货架期内每年检测一次。

加速贮存条件下，推荐进行包括起始和终点时间在内的至少三个时间点（如0、3和6个月）的六个月研究。当基于研发经验预期加速试验结果可能会显著偏离标准时，应进行加量试验，例如在终点时间点加测样品或在研究设计中加入第四个时间点。

当加速贮存条件结果发生显著变化而采用中间条件进行检测时，推荐进行包括起始和终点时间点的至少四点（如0、6、9、12个月）12个月研究。

减量设计（如矩阵法或括号法）中，可以合理降低检测频率或不进行复合因素的检测。

2.2.7 贮存条件

总体上，制剂评价的贮存条件应具有适当的耐受性。应检测此条件的热稳定性、对湿度的敏感性或溶剂失重程度。贮存条件和研究长度应足以涵盖贮存、运送及之后应用条件。

如有需要在配制或稀释后进行的制剂稳定性试验应可以提供说明标签、贮存条件和配制或稀释制剂的使用期限等信息。此试验应作为起始和终点时间点正规稳定性研究的一部分在初始批次设定使用期限内采用配制或稀释产品进行，而在递交申请前无法提供全部长期数据时可提交12个月或最后时间点的数据。对于合并批次也不需要进行此试验。

递交申请时长期试验应对至少三批原始批次进行累计至少12个月的研究，并且应继续进行足够长时间至涵盖全部设定货架期。如有需要还需向权威机构递交注册申请评价期间累计的其他数据。加速贮存条件下的数据，甚至合适的实时贮存条件下的数据都可用于评价在短暂的标签贮存条件外（例如在运送过程中可能发生的情况）所受的影响。

制剂长期、加速及适当的中间条件详见后述部分。不特定制剂的总体情况见后续部分。如有恰当原因可采用其他的贮存条件。

2.2.7.1总体条件 研究 贮存条件 数据递交时已进行的最短时间 25℃±2℃/60%RH±5%R长期* 12个月 H 或 30℃±2℃/65%RH±5%RH 30℃±2℃/65%RH±5%R中间** 6个月 H 40℃±2℃/75%RH±5%R加速 6个月 H *由申请者自行决定采用25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH进行长期稳定性研究。

**如采用30℃±2℃/65%RH±5%RH进行长期试验，则无需进行中间条件下的试验研究。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验且在6个月的加速试验贮存期间发生显著变化，则应进行中间条件下的附加试验并对显著变化的标准进行评价。最初的申请应包括12个月中间条件研究中至少6个月的数据。

大体上，制剂的“显著变化”情况如下：

与起始值相比，含量测定变化5%；或者用生物或免疫方法检测不符合效价的可接受标准；

任何降解产物超过其可接受标准；

外观、物理属性和功能试验结果不符合可接受标准（如色泽、相分离、重悬性、胶凝、硬度和每次输出剂量）；然而，可以预期在加速条件下某些物理属性（如栓剂的软度、膏剂的融化等）会发生改变。

和合理剂量：

pH值不符合可接受标准；或

12个剂量单位的溶出度不符合可接受标准。

2.2.7.2 不通透性容器包装的制剂

对湿度或溶剂失重敏感的制剂不能包装在可以屏障湿气或溶剂穿透的不通透性容器中。这样，用不通透性容器包装的制剂就可以控制在任何条件或环境湿度条件下进行稳定性研究。

2.2.7.3 半透性容器包装的制剂

半透性容器中包装的水溶液制剂除进行物理、化学、生物和微生物稳定性评价外，还需进行水分失重的评价。此评价可以依据后述条件在低相对湿度条件下进行。结果应表明半透性容器中包装的水性介质的制剂可以在较低相对湿度环境下贮存。

对无水和溶剂溶媒制剂可以采用可比较的方法进行研究和申报。

研究 长期* 贮存条件 25℃±2℃/40%RH±5%RH 数据递交时已进行的最短时间 12个月 中间** 6个月 加速 6个月 *由申请者自行决定采用25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH进行长期稳定性研究。

**如采用30℃±2℃/65%RH±5%RH进行长期试验，则无需进行中间条件下的试验研究。

当在25℃±2℃/40%RH±5%RH条件下进行长期研究时，如在6个月的加速贮存条件下发生显著变化，则需按照概论中的描述在中间条件下进行附加试验以评价30℃温度的影响。在加速贮存条件发生的水分失重显著变化不成为在中间条件下必须检测的项目。然而，提供的数据应该支持在25℃和40%相对湿度条件下整个设定货架期时间内制剂均不发生水分失重的显著变化。

在40℃/NMT 25%RH条件下贮存3个月时间内，用半透性容器包装的制剂水分失重与初始值相比超过5%即为发生显著变化。然而，对于较小的容器（1mL或更小）或规格的产品，在40℃/NMT 25%RH条件下贮存3个月时间水分失重超过5%也是可能的，需进行合理性说明。

在上表（长期或加速试验）推荐的参考相对湿度下的研究方法可以用较高相对湿度条件下的稳定性研究和计算参考相对湿度下的水分失重进行代替。可以通过检测容器密封系统的透水系数或下示范例中计算相同温度两种湿度条件之间的水分之中比例，再由实验公式获得。可以通过实验方法采用设定制剂在最差情况下（如大部分系列稀释浓度）检测容器密封系统的透水系数。

检测水分失重范例：

对于给定容器密封系统、容器大小、装量的产品，其参考相对湿度条件下的适当水分失重率可以通过相同温度下其他相对湿度的水分失重检测值乘以下表中的水分失重比率计算而得。在贮存期间的相对湿度内水分失重应呈现线性关系。

例如，在设定温度（如40℃）下，NMT25%RH贮存期内水分失重计算值等于75%RH的水分失重率乘以对应的水分失重率比值3.0。 相对湿度 参考相对湿度 设定温度下的水分失重率比率 60%RH 25%RH 1.9 60%RH 40%RH 1.5 65%RH 35%RH 1.9 75%RH 25%RH 3.0 也可采用上表中以外的其他相对湿度条件下的有效水分失重率比率。

2.2.7.4 冷藏贮存的制剂 研究 贮存条件 数据递交时已进行的最短时间 5℃±3℃ 长期 12个月 25℃±2℃/60%RH±5%RH 加速 6个月

如使用半透性容器包装制剂，则需提供评价水分失重程度的适当信息。 除有以下明确说明，应依据本指导原则中的评价部分规定对冷藏贮存数据进行评价。

或 30℃±2℃/35%RH±5%RH 30℃±2℃/65%RH±5%RH 40℃±2℃/NMT 25%RH 如加速贮存条件下3至6个月试验发生显著变化，则需依据长期贮存条件下提供的实时数据设定货架期。

如加速贮存条件下3个月内试验发生显著变化，应对诸如运送配发期间可能发生的非标签贮存条件下短期累积的影响进行评定。可通过对一批制剂在短于3个月但更频繁的进一步试验作为此评定的合理支持。当在3个月内发生显著变化则不必再继续进行为期6个月的产品试验。

2.2.7.5 冷冻贮存的制剂 研究 贮存条件 数据递交时已进行的最短时间 -20℃±5℃ 长期 12个月 对于需冷冻贮存的制剂，其货架期应长期贮存条件下的实时数据进行设定。在缺少需冷冻贮存制剂的加速贮存条件试验时，应在提高温度条件下对一批进行适当长周期的试验以确定设定标签贮存条件外短期累积的影响。

2.2.7.6 低于-20℃贮存的制剂

低于-20℃贮存的制剂需依据其情况区别对待。

2.2.8 稳定性承诺

当审核时可提供的原始批次长期稳定性数据不能涵盖设定货架期，则需承诺审核后继续进行稳定性研究以严格确立货架期。

当申请中已包括涵盖设定货架期的三批制剂长期稳定性数据，则不必再进行审核承诺。否则，需进行以下之一的承诺：

1． 当递交申请中包含至少三批产品稳定性研究数据时，应承诺继续进行此长期研究

至涵盖设定复检期和为期6个月的加速研究。

2． 当递交申请中包含少于三批稳定性研究数据时，应承诺继续进行此长期研究至涵

盖设定复检期和为期6个月的加速研究并添加产品批次至最少三批完成涵盖设定复检期的长期稳定性研究和为期6个月的加速研究。

3． 当递交申请中未包含产品稳定性研究数据时，应承诺对最初三批产品进行涵盖设

定复检期的长期稳定性研究和为期6个月的加速研究。

除非有科学的合理原因，否则对承诺批次使用的稳定性方法应与原始批次相同。 当加速贮存条件下原始批次发生显著变化而需进行中间试验时，可在中间或加速贮存条件下对承诺批次进行试验。然而，当加速贮存条件下承诺批次发生显著变化时，则也需进行中间条件下的试验。

2.2.9 评价

应采用系统化的方法对诸如物理、化学、生物和微生物检测及剂型的颗粒属性（如固体口服制剂的分散度）等的稳定性信息进行综合评价。

稳定性研究的目的在于基于最少三批制剂的检测建立适用于之后在相同环境生产包装制剂的货架期和标签贮存说明，以及单一批次变化程度对之后批次产品在设定复检期仍符合标准可信度的影响。

稳定性数据应具有较少的降解产物和变化性，其数据可以明确设定复检期。此种情况下，一般不再需进行正规的数据分析；仅进行省略的合理性说明即可。

一种随时间变化的数量分布数据分析方法可以确定平均曲线中与95%单侧可信限交叉的可接受标准所对应的时间。当分析表明批间差异较小时，则更适于将其数据合并进

行总体评价。可以通过适用单一批次回归曲线斜率和原点截距的适当统计试验（如显著回归水平p值大于0.25）进行评价。当数批产品的数据不宜进行整合分析时，总体复检期应基于一批产品可以符合可接受标准的最短时间进行。

根据降解产物的属性关系决定其数据是否用于线性回归分析。通常会呈现线性、二次方程或三次方程的算术或对数关系。应采用可以良好体现所有适用假定递减直线或曲线批次数据的统计方法。

可以对复检期后超范围的长期贮存条件实时数据进行有限的合理外推，此合理性需以已知的降解产物代谢过程、加速条件下的检测结果、数学模型的优势、批量和支持稳定性数据的证据等为基础。然而，该外推仍以假定检测数据在检测数据外仍会保持相同的递减关系为前提。

不仅对含量测定进行评价，还包括降解产物水平及其他适当属性。还应适当注意物料平衡、不同稳定性和降解产物性能。

2.2.10 声明/标签

依据相关国家/地区的规定对标签进行贮存声明。该声明应以制剂稳定性评价为基础。必要时，尤其对于不能冷冻的制剂应提供特殊说明。应避免使用如“环境条件”或“室温”等用语。

在标签贮存声明和制剂已有的稳定性之间应存在直接联系，应在容器上标明复检日期。

3 术语

为便于理解本指导原则，特进行如下定义说明：

加速试验

通过改变正式稳定性研究中的贮存条件加速原料药或制剂的化学降解和物理变化的研究设计。此类研究中的数据可以附于长期稳定性研究后，用于评估非加速条件下的较长时间化学影响及在运送过程中可能发生的标签贮存条件外的短期累积影响。加速试验的研究结果并不总是可预见的物理变化。

括号法

在所有时间点对仅处在极端设计因素下（如规格、包装大小）的稳定性时间表完整设计。此方法假定极端检测的稳定性结果可以代表任何中间水平的稳定性。当进行规格范围检测时，如规格同一或与其组分密切相关（如由类似的基本颗粒通过不同压缩重量制成的片剂，或通过在不同大小的胶囊壳中填充不同重量的相同基本组分制得的胶囊）则适用括号法。括号法适用于不同容器大小或相同容器密封系统中不同填充的情况。

气候带

通过各地区每年盛行的气候条件，全球可区分为四个气候带。具体依据W. Grimm的描述进行定义（德国制备药品，28:196-202, 1985和29:39-47, 1986）。

承诺批次

在注册申请中承诺的在审核开始或结束后进行的稳定性研究所用的原料药或制剂产品批次。

容器密封系统

包装和保护制剂的所有包装组分的总和，包括初级包材组分和提供保护制剂功能的次包材组分，即包装系统。

剂型

药学产品种类（如片剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂等），总体上包括原料药及可能相关的辅料。

制剂

最终上市销售的剂型。

原料药

能与辅助形成剂型的辅料按处方配比的非处方药用物质。 辅料

剂型中除原料药外的其他物质。

有效期

用于指定产品在指定贮存条件下符合货架期标准的预期时间，一般在制剂容器标签上进行标注。

正式稳定性研究

为了确定原料药复检周期或制剂货架期而依据预定稳定性方案针对原始和/或承诺批次进行的长期和加速（和中间）研究。

不通透性容器

具有屏障气体或溶剂通过能力的容器，如用于半固态的密封铝管和用于溶液的密封玻璃安瓿管。

中间试验

为了适度提高本设定在25℃贮存原料药或制剂的化学降解或物理变化概率，而设计在30℃/65%RH条件下进行的研究。

长期试验

在标签设定（或审核）复检期或货架期贮存条件下进行的稳定性研究。

物料平衡

对比含量测定值与降解产物水平的总和与添加初始量是否接近的过程，需考虑分析误差的影响。

矩阵法

在设定时间点可对选定的子集所有样品全部因素进行整体试验的稳定性设计方法，在随后的时间点，可对另一子集的样品全部因素进行整体试验。此设计假定在给定时间点的每一子集样品稳定性可代表所有样品的稳定性。例如相同制剂不同样品间可以代表不同批次、不同规格、不同容器密封系统大小和某些情况时的不同容器密封系统。

平均动力学温度

一定时间内，可以与等长时间的较高和较低温度范围产生等效热压力的单一温度经验值。平均动力学温度高于算术平均温度，并用于Arrhenius等式。

建立一定时间内的平均动力学温度后，即可使用J. D. Haynes公式

新分子物质

在任何国家或地区权威机构注册的制剂中均不含有的活性药学物质。在本指导原则中已审核原料药中的新盐、酯或非共价键物质均视为稳定性研究中的新分子物质。

中试规模批次

采用可代表后续生产规模批次的工艺进行生产而得的原料药或制剂批次。对于固体口服制剂，中试规模一般至少为大规模生产批次的十分之一或100000片/胶囊中较大的一种。

原始批次

正式稳定性研究中采用的原料药或制剂批次，其稳定性数据作为支持复检期或货架期的证据在注册申请中提交。原料药的原始批次至少为中试规模；而对于制剂的三批中两批至少为中试规模，第三批可采用代表关键生产工艺的较小规模批次。但是，原始批次可以是生产批次。

生产批次

原料药或制剂采用申请中指定的工厂生产设备进行大生产而得的批次产品。

复检日期

为保证原料药仍符合质量标准并适用于生产指定制剂而需要进行取样检测的日期。

复检期

在指定条件贮存的原料药，预期仍符合其质量标准并可用于指定制剂生产的时间跨度。在此时间后的原料药欲用于指定制剂生产时，需按其质量标准进行复检并立即使用。原料药可以进行多次复检，每次复检结果仍符合其质量标准可分批使用该批原料药。对于大多数的不稳定生化/生物原料药，更适合采用货架期代替复检期。对于部分抗生素也同样更适用货架期。

半透性容器

允许水等溶剂通过而不损失溶质的容器。溶剂转运反应为在容器一侧表面吸附、渗透穿过容器并在另一侧表面解吸附。转运由离子压力浓度驱动。典型的半透性容器包括塑料袋、半硬度低密度聚乙烯（LDPE）大体积肠外（LVPs）囊和LDPE安瓿瓶和西林瓶。

货架期（也称为有效期）

在容器标签上规定的条件下贮存，制剂符合批准货架期质量标准的时间跨度。

质量标准

见Q6A和Q6B。

质量标准-出厂

可决定制剂适合出厂的一系列物理、化学、生物和微生物检测及可接受标准的集合。

质量标准-货架

可决定制剂适合复检期或符合其货架期要求的一系列物理、化学、生物和微生物检测及可接受标准的集合。

贮存条件耐受性

正式稳定性研究中贮存设备温度和相对湿度的可接受变换程度。此设备应可以将贮存条件控制在本指导原则规定的贮存条件内。应对稳定性贮存期间的实际温度和湿度（可控时）进行监控。因贮存设备门的开关导致的短期峰值作为不可避免的因素属于可接受范畴。因设备异常导致的累积影响应记录，并在影响稳定性状态时进行报告。对于超过额定耐受性的累积影响超过24小时时应在研究报告中进行记录并评估其影响。

影响因素试验（原料药）

阐明原料药内在稳定性的研究。此类试验为研发过程的一部分，通常在比加速试验更苛刻的条件下进行。

影响因素试验（制剂）

评价苛刻条件对制剂影响的研究。此类试验包括光照试验（见ICH Q1B）和不同产品（如计量吸入剂、膏剂、乳剂、冷藏的液态水制剂）的特定试验。

支持性数据

正式稳定性研究之外支持分析方法、设定复检期或货架期、标签贮存声明等的数据。此类数据包括（1）早期制剂合成路线批次、原料小试批次、未上市的研发配方、相关配方、未上市容器和密封系统的产品等稳定性数据；（2）与容器相关的试验结果信息；（3）其他有科学性的原因。

4 参考文献

ICH Q1B: 新原料药和制剂的光照因素试验 ICH Q1C: 新剂型的稳定性试验 ICH Q3A: 新原料药中的杂质 ICH Q3B: 新制剂中的杂质

ICH Q5C: 生化/生物制品的稳定性试验

ICH Q6A: 质量标准：新原料药和新制剂的分析方法和可接受标准：化药

ICH Q6B: 质量标准：新原料药和新制剂的分析方法和可接受标准：生化/生物制品