蛇床子素的生物学活性与作用机制研究进展

作者：徐燕，廖建华，吴龙火

来源：《湖北农业科学》 2013年第18期

徐 燕，廖建华，吴龙火

（赣南医学院药学院，江西 赣州 ３４１０００）

摘要：蛇床子素是一种天然香豆素类化合物，具有保护肝脏、保护神经、抗癌、抗骨质疏松、抗炎等生物学活性。综述了蛇床子素的分子细胞学作用机制的最新研究进展，以期为深入探究其在疾病治疗方面的应用提供依据。

关键词：蛇床子素；香豆素；生物学活性；作用机制

中图分类号：Ｒ２８２．７１；Ｒ９６６

文献标识码：Ａ

文章编号：0439－８114（２０13）18－4313-06

Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｓｔｈｏｌｅ ｗｉｔｈ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ

ＸＵ Ｙａｎ，ＬＩＡＯ Ｊｉａｎ－ｈｕａ，ＷＵ Ｌｏｎｇ－ｈｕｏ

（Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｇａｎｎａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｇａｎｚｈｏｕ ３４１０００， Ｊｉａｎｇｘｉ， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｏｓｔｈｏｌｅ， ａ ｎａｔｕｒａｌ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｃｏｕｍａｒｉｎ， ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ ａ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ， ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ， ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ， ａｎｔｉ－ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ， ａｎｄ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ． Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｃｕｓes ｏｎ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｏｓｔｈｏｌｅ ａｃｔｉｏｎｓ with an aim of ｂｕｉｌｄing ｕｐ ｓｏｍｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄａｔａ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｂｅｔｔｅｒ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｏｓｔｈｏｌｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｏｓｔｈｏｌｅ； ｃｏｕｍａｒｉｎ； ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ； mｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ

蛇床子素为７－甲氧基－８－（３－甲基－２ －丁烯基）香豆素（图１），是已知的一种具有多种药理学和生化活性的天然化合物，具有潜在治疗疾病的作用［１］。天然蛇床子素主要存在于１４种伞形科和１７种芸香科植物中。蛇床子是中国长期以来用于治疗男性功能障碍的一种中药，其主要有效成分为蛇床子素［2］。蛇床子素具有独特的结构特征，如Ｃ－７位的甲氧基、Ｃ－８位的３－甲基－２－丁烯基等，这些都是非常重要的活性基团［３，４］。蛇床子素已经被证明具有抗癌［５］、抗氧化［１］、抗炎和免疫调节［６，７］等活性。同时它还具有保护肝脏［８］和保护神经［９］的作用，也可抑制绝经后骨质疏松症［１０］，并改善脂质代谢［１１］。蛇床子素具有多种多样的药理学作用，最近已受到广泛的关注，这使其可成为新药开发中非常有前景的天然先导化合物。本文针对这几方面的生物学活性进行了简要综述。

１ 蛇床子素的生物学活性及作用机制

１．１ 抗癌作用

蛇床子素已被证明具有预防和治疗癌症的特性。Ｆｕｊｉｏｋａ等［１２］对伞形科植物中具有抗细胞增殖的活性成分进行了筛选，结果表明，蛇床子素对人体胃腺癌（ＭＫ－１）、人类子宫癌（ＨｅＬａ细胞）和小鼠黑色素瘤（Ｂ１６Ｆ１０）的体外细胞系等均具有抗细胞增殖活性，其ＥＤ５０分别为８２．７、５３．０和６１．３ μｇ／ｍＬ。ＰＣ３和ＤＵ１４５为激素非依赖型的人前列腺癌细胞系，蛇床子素（１００ μｍｏｌ／Ｌ）可对其表现出较弱的抗增殖活性，但呈显著性差异，其抑制率分别为２５．０％和３４．０％。以同样的浓度，蛇床子素对小鼠白血病Ｌ１２１０细胞株表现出强烈的抗增殖活性，其抑制率达（６５．４±１０．４）％［１３］。有研究表明，蛇床子素是中药蛇床子中具有抗肝星状细胞（ＨＳＣ－Ｔ６）的纤维化活性的主要有效成分。浓度在１００ μｍｏｌ／Ｌ时，蛇床子素可抑制ＨＳＣ－Ｔ６的增殖活性（细胞存活率高达３１％）、降低胶原蛋白的表达量至２４．５％，达到显著性水平，且呈时间、浓度依赖性，其可能的机制是通过干预细胞的增殖，而非细胞毒性作用［１４］。

Ｙａｎｇ等［１５］研究发现，蛇床子素对肿瘤细胞株表现出强烈的细胞毒性作用，在给药２４ ｈ后人白血病ＨＬ－６０、Ｐ－３８８、ＨｅＬａ细胞和大肠癌ＣｏＬｏ ２０５等细胞系的ＩＣ５０值分别为１４．９、９．３、３１．７、２９．９ μｇ／ｍＬ。蛇床子素可诱导ＨＬ-６０细胞系发生凋亡小体、ＤＮＡ碎片，并促进ＰＡＲＰ的降解。蛇床子素对原代培养的正常宫颈成纤维细胞具有低毒作用。体外研究表明，蛇床子素可抑制ＨｅＬａ细胞生长，在２４和４８ ｈ后其ＩＣ５０值分别为７７．９６、６４．９４ μｍｏｌ／Ｌ，呈时间和浓度依赖性。其可能是通过诱发ＤＮＡ片段化和激活ＰＡＲＰ致使细胞凋亡发生［１６］。体内模型研究表明，以３０ ｍｇ／ｋｇ剂量的蛇床子素给药，每天１次，Ｐ－３８８ Ｄ１致癌的ＣＤＦ１小鼠的存活天数可延长９ ｄ（ＩＬＳ％＝３７）［１７］。

李好好等［１７］研究发现，蛇床子素体外对小鼠肺腺癌ＬＡ７９５细胞生长抑制率为５３．８％，对人肝癌Ｂｅｌ－７４０２细胞生长抑制率为３５．９％，ＩＣ５０值分别为８１．３、１３４．８ μｇ／ｍＬ，作用４８ ｈ比２４ ｈ的细胞生长抑制率要高。

通过伤口愈合和细胞穿透试验，蛇床子素可抑制乳腺癌细胞（ＭＣＦ－７和ＭＤＡ－ＭＢ ２３１细胞系）的迁移和侵袭。荧光素酶和酶谱分析表明，蛇床子素可有效地抑制基质金属蛋白酶２（ＭＭＰ－２）启动子及其酶的活性（表１），这可能是蛇床子素抑制细胞迁移和入侵的机制之一［５］。ＦＡＳＮ已被证明在人许多实体瘤中具有表达，目前ＦＡＳＮ也被确认为癌前病变的生物标记之一。ＨＥＲ２（或称为Ｎｅｕ或ＥｒｂＢ２）在乳腺癌前病变有表达，并可上调ＦＡＳＮ的表达。在ＨＥＲ２过度表达的乳腺癌细胞中，蛇床子素可有效地抑制ＦＡＳＮ表达，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡［１８］。郭保凤等［１９］发现蛇床子素、补骨脂素和丹皮酚在最佳配伍比例１０．００∶７．７８∶６．６７时对乳腺癌ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ＢＯ细胞的生长具有抑制作用，有效抑制其侵袭，其机制可能与抑制ＴＣＧ－β１基因的表达有关。此外，蛇床子素还可抑制Ａｋｔ和ｍＴＯＲ的磷酸化［１８］。

组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣｓ）在染色质改造和基因表达调控中具有很重要作用。ＨＤＡＣｓ抑制剂被认为具有治疗癌症的前景，所有ＨＤＡＣ抑制剂的结构可分为３个功能亚基，每个亚基都可与离散区域的活性部位互相作用。这３个亚基包括：锌结合位点（如羟肟酸），１个疏水结合腔连接着４～６个碳原子和１个疏水性表面识别帽，而这个识别帽是ＨＤＡＣ表面在边缘活性腔位点具有特定的识别功能。蛇床子素的疏水性常数Ｃ ｌｏｇＰ值在３．５左右［２０］。其与已知的ＨＤＡＣ抑制剂帽端基团的化学常数是一致的，因此可与活性部位边缘的表面基团发生疏水性作用。此外，蛇床子素化学结构中脂肪族侧链的分支可进一步开发与不同的ＨＤＡＣｓ发生特异性相互作用，可作为有前景的抗癌药物特异性先导化合物［２１］。

１．２ 保护肝脏作用

酒精是导致脂肪肝的主要诱因，可导致炎症，坏死，呈纤维化，最后成为肝硬化。目前尚无理想的药物试剂可以防治这种疾病。通过几种不同动物模型研究表明，蛇床子素作为一种天然化合物，具有肝保护功能，可预防和治疗脂肪肝。

为研究蛇床子素对脂肪肝的影响，通过分别喂食高脂肪食物和酒精，建立起高脂血症脂肪肝鹌鹑模型与酒精性脂肪肝大鼠模型［２２］及小鼠高脂性脂肪肝模型［２３］和小鼠酒精性脂肪肝模型［２４］。结果表明，用蛇床子素治疗后，模型动物中血清总胆固醇（ＴＣ）、甘油三酯（ＴＧ）、低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）、肝重量系数以及肝组织ＴＣ、ＴＧ含量显著下降，肝细胞中超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）的活性有所提高（表１）。在大鼠酒精性脂肪肝中的丙二醛（ＭＤＡ）水平有所下降；而在高脂血症鹌鹑脂肪肝中，谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ－ＰＸ）的表达水平显著提高。蛇床子素显著降低了脂质的积累［２５］。在高脂性脂肪肝大鼠模型中，蛇床子素也可显著降低大鼠血清中ＴＣ、ＴＧ和ＬＤＬ－Ｃ水平［２６］。在牛奶诱导的高脂血症脂肪肝小鼠中，经１０～２０ ｍｇ／ｋｇ蛇床子素治疗３周后，肝素血浆活性的脂蛋白脂肪酶（ＬＰＬ）、肝脂酶（ＨＬ）、总脂酶（ＴＬ）水平显著升高［２６］（表１）。此外蛇床子素可改善脂肪肝大鼠中由高脂肪和高乳糖引起的胰岛素耐受性，其作用机制可能是与激活ＰＰＡＲα／γ信号通路，增加释放脂联素有关［２７］。研究发现蛇床子素降脂作用的可能机制是通过诱导氧化物酶体增殖物激活受体ＰＰＡＲα及其相关靶基因胆固醇７Ａ－羟化酶（ＣＹＰ７Ａ）的ｍＲＮＡ表达上调，而另外2个靶基因的二酰基甘油酰基转移酶（ＤＧＡＴ）３和β－羟基－β－甲基戊二酸单酰辅酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）还原酶ｍＲＮＡ的表达明显下调（表１）。且这种作用可被ＰＰＡＲα特异性抑制剂ＭＫ８８６预处理后而消除［１１］。

在筛选治疗乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）的中药材时，体外研究发现，蛇床子素能够抑制乙肝病毒表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌的作用。在ＭＳ－Ｇ２和ＨＢＶ ＤＮＡ转染的ＨｕＨ－７、ＭＳ－Ｇ２细胞在培养基中分泌的ＨＢｓＡｇ减少６０％～７０％，未发现有任何细胞毒性作用。其可能的机制是由于蛇床子素可增加乙肝表面抗原糖基化方面的新功能［２８］。蛇床子素是目前少部分香豆素类化合物中具有治疗丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）作用的化合物。蛇床子素能够抑制丙型肝炎病毒复制和增殖，抑制丙型肝炎转为肝癌［２９］。

深入研究其机制表明，蛇床子素通过抑制细胞凋亡来预防肝炎。ＦＡＳ（Ａｐｏ－１／ＣＤ９５）配体是一种Ⅱ型膜蛋白，也是一种重要的细胞凋亡诱导剂。蛇床子素以１０ ｍｇ／ｋｇ的剂量可显著抑制小鼠抗Ｆａｓ抗体诱导的血浆谷丙转氨酶（ＡＬＴ）的升高。用抗Ｆａｓ抗体治疗小鼠，在３．５~６.0 ｈ内引起了Ｃａｓｐａｓｅ－３活性升高。用蛇床子素（１００ ｍｇ／ｋｇ）预处理小鼠能够抑制抗Ｆａｓ抗体引起Ｃａｓｐａｓｅ－３的活性升高。然而，在体外增加肝细胞液中的蛇床子素（最多1×１０－４ ｍｏｌ／Ｌ）浓度，抗Ｆａｓ抗体并不能抑制Ｃａｓｐａｓｅ－３的活性。因此蛇床子素可能是通过影响Ｃａｓｐａｓｅ－３上游的活化效应来抑制Ｃａｓｐａｓｅ－３的活性。因此，蛇床子素是通过抑制Ｆａｓ介导的细胞凋亡途径抑制抗Ｆａｓ抗体诱导肝炎［８］。

１．３ 防骨质疏松作用

利用体外成骨样细胞ＵＭＲ１０６作为细胞模型对蛇床子的有效成分进行筛选发现，蛇床子素作为主要的药理活性成分，显著地提高了细胞活性［３０］。在探讨对大鼠去卵巢模型绝经后骨质疏松症的作用时，Ｌｉ等［１０］研究发现，蛇床子素对卵巢切除导致骨质流失产生的作用与１７β－雌二醇相当，但它可能不是通过雌激素通路发生作用的。在传统中医学中，弱骨或骨损失一般被认为是肾虚造成的，近年研究发现蛇床子素能通过ＯＰＧ－ＲＡＮＫＬ－ＲＡＮＫ系统影响骨重建［３１］。蛇床子素可通过诱导上调碱性磷酸酶（ＡＬＰ）的活性而提高成骨细胞的活性（表１）。在浓度低于４０ ｍｇ／ｋｇ时，蛇床子素诱导成骨细胞活性低下，而当浓度达到３２０ ｍｇ／ｋｇ时，则会出现细胞毒性作用［３２］。

成骨细胞的存活是骨质疏松症的决定因素之一［３３］，１×１０－５ ｍｏｌ／Ｌ是蛇床子素促进成骨细胞分化成熟的理想浓度［３４］。ＢＭＰ－２／ｐ３８途径与成骨细胞分化早期阶段有关，而ＥＲＫ１／２途径则与分化后期有关。蛇床子素在人骨肉瘤细胞株（ＭＧ－６３）和人胚胎成骨细胞株（ｈＦＯＢ）两种人的成骨细胞株中表现出显著的诱导分化作用，这可能与促进ＢＭＰ２的表达和激活ＳＭＡＤ１／５／８、ｐ３８、ＥＲＫ１／２的信号途径有关（表１）［３５］。靶向性突变β－ｃａｔｅｎｉｎ或ＢＭＰ２基因后，蛇床子素对成骨细胞分化的刺激作用消失。由于ＢＭＰ２基因的缺失并不影响蛇床子素诱导β－ｃａｔｅｎｉｎ的表达，而在成骨细胞中β－ｃａｔｅｎｉｎ基因缺失则抑制了其调节的ＢＭＰ２的表达。因此，蛇床子素可通过β－ｃａｔｅｎｉｎ－ＢＭＰ信号促进成骨细胞分化［３６］。

明磊国等［３７］研究发现，蛇床子素能显著促进破骨细胞的凋亡并抑制其骨吸收，其作用机制是：蛇床子素能够改变破骨细胞中ＯＰＧ／ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ系统，抑制破骨细胞成熟分化过程中的关键蛋白ＪＮＫ１／２的磷酸化水平，从而影响其信号传导。

１．４ 保护神经作用

蛇床子素可促进４－氨基吡啶（４－ＡＰ）激活的谷氨酸释放，达到显著水平，并呈浓度依赖性。在研究对胞浆内Ｃａ２＋的作用时发现，蛇床子素促进谷氨酸释放可能是由于电压依赖性Ｃａ２＋内流增加造成的。ω－芋螺毒素ＭＶＩＩＣ是一种广谱性的Ｎ和Ｐ/Ｑ型钙通道阻滞剂，ＭＶＩＩＣ可显著性地抑制蛇床子素介导的谷氨酸释放，但胞内Ｃａ２＋释放的抑制剂丹曲林却无此作用。另外，蛇床子素并没有改变突触膜静息电位或４－ＡＰ介导的去极化，但

可增加４－ＡＰ诱导的ＰＫＣ磷酸化（表１）。因此，蛇床子素促进神经末梢释放谷氨酸是通过ＰＫＣ的信号调节激活Ｎ和Ｐ/Ｑ型钙离子通道［３８］。Ｌｉｎ等［３９］研究在胞外是否对Ｃａ２＋内流下游元件具有同样的作用时发现，蛇床子素介导的谷氨酸释放是可通过对下游元件控制调节突触囊泡的归整和外排，其可能的机制是通过增加钙调节蛋白依赖性激酶Ⅱ（ＣａＭＫ Ⅱ）的活性和突触素Ⅰ的磷酸化作用实现的。

在小鼠神经母细胞瘤Ｎ２Ａ细胞中，蛇床子素可抑制状态依赖的钠离子电压门控通道（在电压－７０ 和－１００ ｍＶ时，ＩＣ５０值分别为１２．３、３１．５ ｍｍｏｌ／Ｌ）（表１），在胞外和胞内具有相当的效果。蛇床子素抑制钠离子通道可呈频率依赖性。当触发频率在０．３３、１．００和３．３３ Ｈｚ时，其抑制效果分别为１７％、３４％和４９％。因此，蛇床子素可抑制状态和频率依赖的钠离子电压门控通道［３８］。利用全细胞膜片钳技术研究蛇床子素对小鼠神经母细胞瘤和大鼠Ｇｌｉｍａ杂交细胞系ＮＧ１０５－１８的离子电流作用时发现，蛇床子素（０．３～１００.0 μｍｏｌ／Ｌ）可抑制电压依赖性Ｌ－型钙电流（ＩＣａ，Ｌ）（表１），并呈浓度依赖性，其ＩＣ５０为４ μｍｏｌ／Ｌ。蛇床子素（３ μｍｏｌ／Ｌ）也可使ＩＣａ，Ｌ失活复苏期延长。

虽然蛇床子素可抑制磷酸二酯酶的活性，而增加细胞内ｃＡＭＰ或ｃＧＭＰ的水平，但ｓｐ－ｃＡＭＰＳ并没有影响ＩＣａ，Ｌ，而８－溴环鸟苷具有轻微抑制作用。因此，蛇床子素介导的ＩＣａ，Ｌ的抑制作用与细胞内环ＡＭＰ或ＧＭＰ无关［４０］。然而，蛇床子素对电压依赖的Ｋ＋离子外向电流并没有影响［４１］。

１－甲基－４－苯基吡啶离子（ＭＰＰ＋）是一种线粒体复合物Ⅰ的抑制剂，已被广泛用作神经毒素。ＭＰＰ＋可通过细胞内活性氧水平（ＲＯＳ）和促进细胞凋亡引起严重的帕金森氏病样综合征。通过建立多巴胺能神经元损伤模型［４２］，发现蛇床子素对ＭＰＰ＋诱导的ＰＣ１２细胞损伤具有保护作用。蛇床子素预处理ＰＣ１２细胞后，细胞的死亡率、乳酸脱氢酶的释放、Ｃａｓｐａｓｅ－３和细胞色素Ｃ的活性、Ｂａｘ／Ｂｃｌ－２的比例、ＭＰＰ＋诱导的胞内ＲＯＳ的产生等均有显著性的下降。通过细胞提取物进行ＨＰＬＣ分析证实，胞外的蛇床子素已经渗入细胞膜［９］。最近，利用神经功能缺损评分（ＮＤＳ）、干湿重和２，３，５－三苯基氯（ＴＴＣ）染色等试验对蛇床子素治疗急性缺血性中风的神经保护作用进行了研究，蛇床子素预处理可使ＧＳＨ显著增加，并降低梗死面积、ＮＤＳ评分，减轻水肿，降低ＭＤＡ、髓过氧化物酶（ＭＰＯ）、ＩＬ－１β和ＩＬ－８的表达水平［４３］。为探讨蛇床子素对认知障碍和海马神经元退化的影响，建立普通双侧颈动脉（２ＶＯ）闭塞模型发现，蛇床子素可降低ＭＤＡ的水平、Ｂａｘ／ｂｃｌ－２比值及Ｃａｓｐａｓｅ－３的活性，显著提高ＧＰＸ和过氧化氢酶的活性。此外，口服蛇床子素３周可明显减轻认知障碍和神经元损害［４４－５２］。

１．５ 抗炎作用

在ＬＰＳ处理的巨噬细胞中，蛇床子素可抑制ＴＮＦ－α、ＮＯ和ＣＯＸ－２的表达，但没有降低ＩＬ－６表达。ＬＰＳ诱导的ｐ３８、ＪＮＫ１／２、ＰＫＣ－α和ＰＫＣ－ε等的磷酸化可被蛇床子素抑制（表１）；而对ＥＲＫ１／２和ＰＫＣ－δ的磷酸化并没有作用。蛇床子素同时也抑制了ＮＦ－kＢ活性和ＲＯＳ释放［４５］。通过对环氧合酶（ＣＯＸ）和５－脂氧合酶（５－ＬＯＸ）的活性测定，结果表明蛇床子素是具有选择性地抑制５－脂氧合酶（ＩＣ５０ ＝３６．２ μｍｏｌ／Ｌ）［６］。

蛇床子素具有抗过敏活性，可抑制二硝基氟苯（ＤＮＦＢ）所致的耳肿胀作用［４６］。哮喘是一种过敏性气道炎症性疾病。嗜酸细胞活化趋化因子Ｅｏｔａｘｉｎ在过敏性刺激物进入气道后活化可致敏。通过对人支气管上皮细胞ＢＥＡＳ－２Ｂ诱导表达Ｅｏｔａｘｉｎ发现，ＩＬ－４和ＴＮＦ－α具有显著诱导作用，这种诱导表达作用可被蛇床子素（０．１～１０.0 μｍｏｌ／Ｌ）所抑制，呈剂量依赖性。但蛇床子素并没有抑制ＩＬ－４诱导的ｐ３８、ＥＲＫ和ＪＮＫ表达，但抑制了ＩＬ－４诱导的ＳＴＡＴ６表达，呈剂量依赖性［４７］。

多发性硬化症（ＭＳ）是一种炎症性脱髓鞘中枢神经系统（ＣＮＳ）疾病。通过试验性自身免疫性脑脊髓炎（ＥＡＥ）动物模型，发现在中枢神经系统脱髓鞘的亚临床期给予蛇床子素，可减缓病情发展。在亚临床和临床阶段给予蛇床子素治疗，可减轻ＥＡＥ的病情，减轻炎症、脱髓鞘和改善核磁共振成像结果［2］。此外，蛇床子素还抑制了ＥＡＥ小鼠中神经生长因子（ＮＧＦ）的减少和干扰素γ（ＩＦＮ－γ）的增加［2］。

１．６ 其他

ＰＰＡＲｓ是类固醇转录因子，可影响多个靶基因的表达，涉及糖代谢和脂肪酸存储［４8］。通过瞬时转染试验，蛇床子素可显著激活ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲγ的活性，呈剂量依赖性（表１）。同时蛇床子素也激活了ＰＰＡＲ靶基因如ＰＰＡＲ本身、脂肪酸结合蛋白２、酰基辅酶Ａ合成酶和肉碱棕榈－１Ａ等的表达［49］。最近研究表明，活化的ＭＡＰＫ可激活磷酸化ＰＰＡＲ，呈激动剂非依赖性［５0］。蛇床子素可激活ＭＡＰＫ，从而活化ＰＰＡＲ。在肥胖型糖尿病Ｃ５７ＢＫＳ．Ｃｇ－ｍ＋／＋ Ｌｅｐｒｄｂ／ ＪＮａｒｌ（ｄｂ／ｄｂ）小鼠模型中，蛇床子素可显著降低血糖水平，这可能也是通过ＰＰＡＲ非依赖途径介导的［５0］。蛇床子素具有抗心律失常活性，可能是通过介导的ＮＯ－ｃＧＭＰ的信号级联反应调节的［５1］（表１）。另外，蛇床子素对人增生性瘢痕成纤维细胞有很强的生长抑制作用并可以下调转化因子β１的影响［５2］。

２ 结论

综上所述，蛇床子素具有多样的药理和生化功能，包括抗癌、保护肝脏、抗骨质疏松、保护神经和抗炎等特性。由于其独特的结构特征，蛇床子素可成为很好的先导化合物候选物。大量研究证实了蛇床子素在动物模型中的潜在作用，但需要进一步研究确定其对人的作用。由于水溶性差和低生物利用度，蛇床子素及其相关药物的开发非常具有挑战性，研究仍处于早期阶

段，但基于化合物的多功能作用，蛇床子素在治疗和预防各种慢性疾病方面具有非常好的前景。

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［３５］ ＫＵＯ Ｐ Ｌ， ＨＳＵ Ｙ Ｌ， ＣＨＡＮＧ Ｃ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｏｓｔｈｏｌｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ－２／ｐ３８ ａｎｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ １／２ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００５，３１４（３）：１２９０－１２９９．

［３６］ ＴＡＮＧ Ｄ Ｚ， ＨＯＵ Ｗ， ＺＨＯＵ Ｑ， ｅｔ ａｌ． Ｏｓｔｈｏｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ β－ｃａｔｅｎｉｎ－ＢＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］． Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，２０１０，２５（６）：１２３４－１２４５．

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［３８］ ＷＡＮＧ Ｓ Ｊ， ＬＩＮ Ｔ Ｙ， ＬＵ Ｃ Ｗ， ｅｔ ａｌ． Ｏｓｔｈｏｌｅ ａｎｄ ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｎ， ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｆ Ｃｎｉｄｉｕｍ ｍｏｎｎｉｅｒｉ （Ｌ．） Ｃｕｓｓｏｎ， ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｒｖｅ ｔｅｒｍｉｎａｌｓ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ，２００８，５３（６－８）：４１６－４２３．

［３９］ ＬＩＮ Ｔ Ｙ， ＬＵ Ｃ Ｗ， ＨＵＡＮＧ Ｗ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｏｓｔｈｏｌｅ ｏｒ ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｎｅｒｖｅ ｅｎｄｉｎｇｓ［Ｊ］． Ｓｙｎａｐｓｅ，２０１０，６４（５）：３９０－３９６．

［４０］ ＬＥＵＮＧ Ｙ Ｍ， ＫＵＯ Ｙ Ｈ， ＣＨＡＯ Ｃ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｏｓｔｈｏｌ ｉｓ ａ ｕｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｌｏｃｋｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｎ２Ａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ，２０１０，７６（１）：３４－４０．

［４１］ ＷＵ Ｓ Ｎ， ＬＯ Ｙ Ｋ， ＣＨＥＮ Ｃ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｌａｎｔ－ｅｘｔｒａｃｔ ｏｓｔｈｏｌｅ ｏｎ Ｌ－ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ＮＧ１０８－１５ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６３（２）：１９９－２０６．

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［４３］ ＣＨＡＯ Ｘ， ＺＨＯＵ Ｊ， ＣＨＥＮ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｅｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｓｔｈｏｌｅ ａｇａｉｎｓｔ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ｏｎ ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，２０１０，１３６３：２０６－２１１．

［４４］ ＪＩ Ｈ Ｊ， ＨＵ Ｊ Ｆ， ＷＡＮＧ Ｙ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｏｓｔｈｏｌｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，６３６（１－３）：９６－１０１．

［４５］ ＬＩＡＯ Ｐ Ｃ， ＣＨＩＥＮ Ｓ Ｃ， ＨＯ Ｃ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｏｓｔｈｏｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ＮＦ－kＢ， ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ， ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ， ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］． Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ，２０１０，５８（１９）：１０４４５－１０４５１．

［４６］ ＭＡＴＳＵＤＡ Ｈ， ＴＯＭＯＨＩＲＯ Ｎ， ＩＤＯ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉ－ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｎｉｄｉｉ ｍｏｎｎｉｅｒｉ ｆｒｕｃｔｕｓ （ｄｒｉｅｄ ｆｒｕｉｔｓ ｏｆ Ｃｎｉｄｉｕｍ ｍｏｎｎｉｅｒｉ） ａｎｄ ｉｔｓ ｍａｊｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ， ｏｓｔｈｏｌ［Ｊ］． Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，２００２，２５（６）：８０９－８１２．

［４７］ ＣＨＩＵ Ｐ Ｒ， ＬＥＥ Ｗ Ｔ， ＣＨＵ Ｙ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂ ｅｘｔｒａｃｔ ｏｓｔｈｏｌ ｏｎ ＩＬ－４－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｏｔａｘｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＢＥＡＳ－２Ｂ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｏｎａｔｏｌ，２００８，４９（４）：１３５－１４０．

［４8］ ＳＣＨＭＩＤＴ Ａ， ＥＮＤＯ Ｎ， ＲＵＴＬＥＤＧＥ Ｓ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｔｈａｔ ｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ａ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｎｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，１９９２，６（１０）：１６３４－１６４１．

［49］ ＬＩＡＮＧ Ｈ Ｊ， ＳＵＫ Ｆ Ｍ， ＷＡＮＧ Ｃ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｏｓｔｈｏｌｅ， ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ， ａｌｌｅｖｉａ

ｔｅｓ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｄｂ／ｄｂ ｍｉｃｅ［Ｊ］． Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ，２００９，１８１（３）：３０９－３１５．

［５0］ ＢＵＲＮＳ Ｋ Ａ， ＶＡＮＤＥＮ ＨＥＵＶＥＬ Ｊ Ｐ． Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＰＡＲ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｖｉａ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００７，１７７１（８）：９５２－９６０．

［５1］ ＣＨＡＮ Ｍ Ｙ， ＫＥＵＮＧ Ｗ， ＹＥＵＮＧ Ｄ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｖａｓｏｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｓｔｈｏｌｅ， ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｒａｄｉｘ Ａｎｇｅｌｉｃａｅ Ｐｕｂｅｓｃｅｎｔｉｓ， ｉｎ ｐｏｒｃｉｎｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ［Ｊ］． Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７，２１：８７８．１０．

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