低氘白酒对实验性高脂血症大鼠凝血及纤溶系统的影响_类春燕

[文章编号]　1007-3949(2011)19-10-0819-06

819

实验研究

低氘白酒对实验性高脂血症大鼠凝血及纤溶系统的影响

类春燕,沈才洪,卢中明,张宿义,宋立华,丛峰松

1

2

2

2

1

3

(1.上海交通大学农业与生物学院陆伯勋食品安全研究中心,上海市200240;2.四川泸州老窖股份有限公司,

四川省泸州市6000;3.上海交通大学生命科学与技术学院,上海市200240)

[关键词]　白酒;　低氘水;　高血脂;　凝血;　纤溶

[摘　要]　目的　研究低氘水和白酒对高脂血症大鼠血脂、凝血及纤溶的影响。方法　设正常对照组,建立大鼠的高脂血症模型,同时对高脂血症大鼠连续白酒[0.01L/(kg d)]灌胃或/和自由饮用低氘水,测定如下指标:大鼠血浆甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、组织型纤溶酶原激活物及活性纤溶酶原激活物抑制剂1活性。组织标本经苏木精-伊红染色法后观察各组大鼠的胸主动脉及肝脏的病理学变化。结果　与高脂模型组相比,低氘水组大鼠高密度脂蛋白及组织型纤溶酶原激活物显著升高(P<0.05),活性纤溶酶原激活物抑制剂1显著降低(P<0.05);低剂量白酒组大鼠低密度脂蛋白及活性纤溶酶原激活物抑制剂1显著降低(P<0.05),凝血酶原时间、组织型纤溶酶原激活物显著升高(P<0.05);高剂量白酒组大鼠总胆固醇、高密度脂蛋白、凝血酶原时间及组织型纤溶酶原激活物均显著升高(P<0.05);低氘白酒高剂量组大鼠总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、凝血酶原时间及组织型纤溶酶原激活物均显著升高(P<0.05),甘油三酯、活性纤溶酶原激活物抑制剂1显著降低(P<0.05);低氘白酒低剂量组大鼠总胆固醇、甘油三酯及组织型纤溶酶原激活物显著升高(P<0.05),活化部分凝血活酶时间、活性纤溶酶原激活物抑制剂1显著降低(P<0.05)。结论　低氘水和白酒分别作用于高脂大鼠时,均可改善高脂大鼠的凝血和纤溶系统,从而起到保护心血管系统的作用。低氘白酒作用于高血脂大鼠时,所带来的作用结果与普通白酒比较无显著性差异。[中图分类号]　R5.2

[文献标识码]　A

EffectsofDeuterium-DepletedWaterandLiquoronLipidMetabolisminRatModelsofHyperlipidemia

LEIChun-Yan1,SHENCai-Hong2,LUZhong-Ming2,ZHANGSu-Yi2,SONGLi-Hua1,andCONGFeng-Song3

(1.BorS.LuhFoodSafetyResearchCenter,SchoolofAgricultureandBiology,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200240,China;2.LuZhouOld-CelarLiqourCo.,LTD,Luzhou,Sichuan6000,China;3.SchoolofLifeScienceandTechnology,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200240,China)

[KEYWORDS]　Liquor;　Deuterium-depletedWater;　Hyperlipidemia;　BloodCoagulation;　FibrinolysisActivity[ABSTRACT]　　Aim　Toinvestigatetheeffectsofdeuterium-depletedwater(DDW)andliquoronlipidmetabolism,bloodcoagulationandfibrinolysisactivityinexperimentalhyperlipidemicrats.　　Methods　Normalcontrolandhyperlip-idemiamodelgroupsweredesigned.　Experimentalhyperlipidemiaratswereadministrationofliquor[(0.01L/(kg d)]ordeuterium-depletedwaterfor90d.　Thelevelsofplasmatriglyceride(TG),totalcholesterol(TC),high-densitylipo-protein(HDL),andlow-densitylipoprotein(LDL)weredetermined,andprothrombintime(PT),activatedpartialthrom-boplastintime(APTT),tissueplasminogenactivator(t-PA)activity,andplasminogenactivatorinhibitor-l(PAI-1)activi-tyweremeasured.　Thepathologicalexaminationoftheaortastructureandlivertissuewasperformed.　　Results　Com-paredwithmodelgroup,HDLandt-PAsignificantlyincreased(P<0.05)andPAI-1significantlydecreased(P<0.05)inDDWgroup.　LDLandPAI-1significantlydecreased(P<0.05)andPTandt-PAsignificantlyincreased(P<0.05)inlow-doseliquorgroup.　Further,TC,HDL,andPTandt-PAinhigh-doseliquorgroupsignificantlyincreased(P<0.05).　TheTC,HDL,LDL,andPTandt-PAsignificantlyincreased(P<0.05)andTGandPAI-1significantlyde-

[收稿日期]　2011-03-18

[作者简介]　类春燕,在读硕士研究生,研究方向为功能性食品的生物学活性,E-mail为leichunyan1987@126.com。通讯作者丛峰松,博士,副教授,研究方向为氘生物学效应,E-mail为fscong@sjtu.edu.cn。通讯作者宋立华,博士,副研究员,研究方向为功能性食品的生物学活性,E-mail为lihuas@sjtu.edu.cn。

820ISSN1007-3949ChinJArterioscler,Vol19,No10,2011

creased(P<0.05)inhigh-doseliquorwithDDWgroup.　TheTC,TG,andt-PAsignificantlyincreased(P<0.05)andAPTTandPAI-1significantlydecreased(P<0.05)inlow-doseliquorwithDDWgroup.　　Conclusions　BloodclottingsystemandfibrinolysissystemintheexperimentalhyperlipidemicratswereimprovedbyDDWandliquor,respectively.　ThecombinedeffectsofliquorandDDWonthese2systemsinhyperlipidemicratsweresimilartothoseofliquor.

　　长期以来过度饮酒一直与各种心血管疾病密切相关

[1]

黄粉,12%猪油,0.2%猪胆盐,7%酪蛋白,13%奶粉,0.085%NaCl,0.425%酵母粉)喂养,生理盐水灌

胃,饮用普通水;(C)低氘水组(HF+DDW组):高脂饲料喂养,生理盐水灌胃,饮用低氘水;(D)白酒高剂量组(high-fatdietsandhigh-doseliquor,HF+HL组):白酒和蒸馏水按1∶1比例稀释后灌胃,相当于26V/V白酒,同时予以高脂饲料喂养,饮用普通水;(E)白酒低剂量组(high-fatdietsandlow-doseliquor,HF+LL组):白酒和蒸馏水按1∶5.7比例稀释后灌胃,相当于7.8V/V白酒,同时予以高脂饲料喂养,饮用普通水;(F)低氘白酒高剂量组(HF+HL+DDW组):白酒和低氘水按1∶1比例稀释后灌胃,同时予以高脂饲料喂养,饮用低氘水;(G)低氘白酒低剂量组(HF+LL+DDW组):白酒和低氘水按1∶5.7比例稀释后灌胃,同时予以高脂饲料喂养,饮用低氘水。各组大鼠每日灌胃体积为0.01L/kg,连续给药90天。

。但是近期的一些研究认为适量、规律饮酒

[2-5]

对机体有益,如对冠心病、动脉硬化、血栓及心肌梗死具有一定的保护作用

。尽管大量流行病学的

[6-9]

研究显示适量饮酒会降低心血管疾病的发生率但适量饮酒的潜在危害性寿命的影响

[11]

[10]

。

,长期饮酒对人类平均

,以及饮酒习惯的差异对心血管疾病

[12,13]

发生发展的影响等方面仍存在不确定性结论,

需要进一步的研究。

中国白酒与水的关系密切,长期以来人们一直关注如何采用好水来提高酒的品质,减少酒对人体的危害性。众所周知,自然界里存在的水一般由2个氢原子和1个氧原子组成,但氢原子有质量不同的3个同位素,质量为1的是氢(H);质量为2的是重氢(D),也称氘;质量为3的是超重氢(T),也称氚。自然界的水中,氘的含量约为150ppm。以往研究发现,氘对生命体的生存发展和繁衍是有害的,低氘水(deuterium-depletedwater,DDW)在降低致癌基因表达、抑制癌变细胞生长、抗辐射和免疫保护

[14-16]

1.3　样本采集

最后一次给药结束后禁食12h,10%水合氯醛腹腔注射麻醉,眼眶静脉取血,分离血清置-20℃冰箱保存待测。血样采集后,颈椎脱臼处死动物,迅速剪下胸主动脉下段约1cm,并取出肝脏组织,置4%甲醛固定,脱水、石蜡包埋、切片。

等方面作用已有研究报道。本实验拟采用

高血脂症大鼠来观察低氘水、白酒以及低氘白酒对大鼠凝血和纤溶系统的影响,为低氘水在白酒产业的应用提供理论基础和实验依据。

1.4　血脂测定

1　材料与方法

1.1　动物和主要试剂

　　雄性Wistar大鼠,上海交通大学药学院实验动物中心提供。动物生产和使用许可证号码分别为SCXK(沪)2003-0003和SYXK(沪)2007-0025。低氘水(体积分数0.0050%),由上海池天超轻水生物工程有限公司提供。52度白酒,由四川泸州老窖集团有限公司提供。

全自动生化仪测定血样中甘油三酯(triglycer-ide,TG)、总胆固醇(totalcholesterol,TC)、高密度脂

蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)的含量及凝血酶原时间(prothrombintime,PT)、活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime,APTT)的数值。1.5　组织型纤溶酶原激活物及活性纤溶酶原激活物抑制剂1活性测定

酶联免疫分析法测定组织型纤溶酶原激活物(tissueplasminogenactivator,t-PA)、活性纤溶酶原激活物抑制剂1(plasminogenactivatorinhibitor-l,PAI-1)活性。

1.2　动物分组及给药

健康雄性Wistar大鼠70只,体重180～200g,适应性喂养1周后随机分为7组,每组10只。饲养于室温20～25℃,相对湿度40%～70%的环境条件下,自由饮食。(A)正常对照组:普通饲料喂养,生理盐水灌胃,饮用普通水;(B)高血脂组(high-fatdi-ets,HF组):高脂饲料(55.5%基础饮料,11.79%蛋

1.6　组织学观察

取胸主动脉及肝脏组织的石蜡切片,苏木精-伊红(hematoxylin-eosinstaining,HE)染色、封固,光学显微镜观察两者的病理学改变。

CN43-1262/R　中国动脉硬化杂志2011年第19卷第10期821

1.7　统计学处理

采用SPSS11.5统计软件进行统计学分析。实验数据均以x±s表示,组间比较采用t检验。P<0.05认为差异有显著性。

2.2　各实验组大鼠甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白含量的变化

与正常对照组大鼠相比,高血脂组大鼠血浆TG及LDL含量均显著升高,而HDL含量显著下降,差异均有统计学意义(P<0.05),表明本实验中高甘油三酯血症大鼠模型建立成功。与模型组相比,低氘水组TC和HDL含量显著上升(P<0.05),TG和LDL含量有下降趋势;白酒高剂量组TC和HDL含量均显著升高(P<0.05),TG和LDL含量无明显变化;白酒低剂量组的LDL含量显著下降(P<0.05),TC、TG和HDL含量变化不显著;低氘白酒高剂量组的TC、HDL、LDL含量显著升高(P<0.05),TG含量显著降低(P<0.05);低氘白酒低剂量组的大鼠血浆HDL、LDL含量无明显变化,而TC、TG的含量显著上升(P<0.05)(表2)。

2　结　果

2.1　各组大鼠体重变化

　　实验期间各组大鼠体重呈上升趋势。实验进行30天后,高血脂组大鼠体重已明显高于正常对照组

(P<0.05),在实验中后期此增长趋势继续保持。实验结束时低氘水组、白酒高剂量组、白酒低剂量组、低氘白酒高剂量组大鼠体重明显低于高血脂组(P<0.05),且低氘水组、白酒低剂量组以及低氘白酒低剂量组大鼠体重接近于正常对照组,而白酒高剂量组及低氘白酒高剂量组大鼠体重增长却异常缓慢(表1)。

s,g,n=10)表1.实验期间各组大鼠体重变化(x±

Table1.Thebodyweightofdifferentgroupratsduringex-periment

分　组正常对照组HF组HF+DDW组HF+HL组HF+LL组HF+HL+DDW组HF+LL+DDW组

0天191±7193±5190±7190±5193±7193±6188±6

30天332±16b350±15a344±23307±8ab336±18303±36ab343±24

60天373±16b407±26a387±29353±13ab386±22322±49ab386±27

90天445±27b509±33a462±44b393±28ab468±35b362±38ab506±35a

2.3　各实验组大鼠血浆凝血及纤溶的变化

与正常对照组大鼠相比,高脂模型组大鼠血浆

PT显著性缩短(P<0.05),APTT也有缩短趋势,但差异不显著,t-PA的活性显著降低(P<0.05),PAI-1的活性显著增加(P<0.05),说明高血脂症大鼠较正常大鼠的凝血系统活性增加,纤维蛋白溶解系统活性降低;与模型组相比,低氘水组大鼠t-PA的活性显著增加(P<0.05),PAI-1的活性显著降低(P<0.05);白酒高剂量组大鼠PT显著延长(P<0.05),t-PA活性显著升高(P<0.05);白酒低剂量组大鼠血浆PT显著延长(P<0.05),APTT有延长趋势但不显著,t-PA活性显著升高(P<0.05),PAI-1活性显著降低(P<0.05);低氘白酒高剂量组大鼠PT显著延长(P<0.05),t-PA活性显著升高(P<0.05),PAI-1活性显著降低(P<0.05);低氘白酒低剂量组大鼠APTT显著缩短(P<0.05),t-PA活性显著升高(P<0.05),PAI-1活性显著降低(P<0.05)(表3)。

a为P<0.05,与正常对照组比较;b为P<0.05,与HF组比较。

s,n=10)表2.各实验大鼠血浆TG、TC、HDL、LDL含量的变化(x±

Table2.TheplasmaTG,TC,HDLandLDLconcentrationofdifferentgrouprats分　组正常对照组HF组

HF+DDW组HF+HL组HF+LL组HF+HL+DDW组HF+LL+DDW组

TG(mmol/L)0.±0.12b

0.95±0.24a0.88±0.21a1.01±0.23a1.09±0.24a0.68±0.12b1.68±0.40ab

TC(mmol/L)1.34±0.191.41±0.131.61±0.08ab

2.25±0.17ab1.34±0.182.22±0.12ab1.63±0.09ab

HDL(mmol/L)0.51±0.08b

0.43±0.06a0.50±0.06b0.84±0.09ab0.48±0.070.83±0.06ab0.42±0.04a

LDL(mmol/L)0.20±0.02b

0.34±0.05a0.28±0.050.39±0.03a0.26±0.05b0.44±0.04ab0.36±0.04a

a为P<0.05,与正常对照组比较;b为P<0.05,与HF组比较。

822ISSN1007-3949ChinJArterioscler,Vol19,No10,2011

表3.各实验大鼠血浆PT、APTT、t-PA及PAI-1含量的变化(x±s,n=10)

Table3.ThemeasurementsofplasmaPT,APTT,t-PAandPAI-1ofdifferentgrouprats分　组

正常对照组

HF组HF+DDW组HF+HL组HF+LL组HF+HL+DDW组HF+LL+DDW组

PT(s)19.07

15.8016.2018.0217.4017.6816.30

±1.00b

±0.51a±1.24a±1.06b±1.32b±0.94b±1.19a

APTT(s)26.48±5.01

21.52±1.3220.63±2.2522.12±3.2224.06±7.5821.24±3.17.90±2.16ab

t-PA(μg/L)18.44±2.b

8.06±4.67a24.32±4.3b16.06±3.48b13.90±3.25ab22.77±3.84b15.91±3.28b

PAI-1(ng/L)739.41±101.68b

856.33±111.24a3.67±192.63ab818.67±184.24426.67±132.53ab632.00±73.03ab414.22±76.67ab

a为P<0.05,与正常对照组比较;b为P<0.05,与HF组比较。

2.4　各实验组大鼠胸主动脉及肝的苏木精-伊红染色正常对照组大鼠胸主动脉壁层次清晰,内膜薄,

中层平滑肌层均匀无萎缩、厚度正常,外层为疏松结缔组织(图1A)。模型组大鼠动脉切片内膜见动脉内皮细胞脱落,内膜出现不规则隆起,中膜平滑肌明显萎缩(图1B);低氘水组胸主动脉壁层次尚清晰,中层平滑肌层无萎缩、均匀,厚度尚正常(图1C);其余组大鼠胸主动脉内膜光滑,无粥样硬化斑块突出,内膜、中膜、外膜三层结构清楚(图1D、E、F、G)。

正常对照组肝小叶结构清晰,肝细胞索排列整

齐,肝细胞大小较一致,胞核居中,胞质淡红色(图2A)。模型组大鼠肝细胞呈广泛的气球样变,细胞排列不规则,细胞核多挤向细胞边缘,核仁不清,小叶内出现散在的点状坏死(图2B);低氘水组肝小叶结构正常,胞核居中,胞质丰富(图2C);白酒高剂量与低氘白酒高剂量组肝细胞气球样变,胞核缩小,并有大量脂肪滴,即以酒精性脂肪肝病理表现为主(图2D、F)。白酒低剂量组与低氘白酒低剂量组肝细胞胞质疏松,呈云雾状,胞核状态正常,较模型组有明显改善(图2E、G)。

CN43-1262/R　中国动脉硬化杂志2011年第19卷第10期823

3　讨　论

已有大量的流行病学研究证实适量饮酒对心血管疾病具有保护作用

[17,18]

才为其保护冠心病、中风等与凝血直接相关的心血管疾病提供了基础

,关于酒精保护心脏的机

[19,20]

[26]

。

本研究结果显示,饮用低氘水的高血脂大鼠血

浆的HDL含量显著上升,PAI-1的活性显著降低,t-PA活性显著升高,表明低氘水可改善高脂大鼠的血脂水平及纤溶系统活性。然而,低氘白酒作用于高血脂大鼠时,所带来的作用结果与普通白酒比较无显著性差异。

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理目前尚不明确,但有报道指出,酒精可使血

浆中HDL增高,这是对冠心病及动脉粥样硬化起防

御作用的主要机制之一,且LDL的氧化产物可能是介导动脉粥样硬化的最重要因素。

从体重的实验结果来看,白酒高剂量以及低氘白酒高剂量组大鼠体重增长异常缓慢,我们认为是由于酒精摄入过多,导致代谢过程中摄氧量增加,代谢速率增加,以及酒精在微粒体氧化过程中ATP产生量减少所致。饮酒能使甘油三酯增加,但差异无显著性,可能这是因为乙醇使脂肪组织中释放过量游离脂肪酸,大量饮酒使体内的氧化磷酸化和脂肪酸β氧化受损,使血液和肝细胞内游离脂肪酸增加,脂肪酸在肝脏内合成TG。研究结果显示,低剂量白酒组LDL含量显著降低,高剂量白酒组HDL明显升高。有关饮酒能升高血浆高密度脂蛋白的确切机理尚不清楚,有人推测,酒精可能通过促进肝脏合成和分泌载脂蛋白(apolipoprotein,APO)及增加甘油三酯酶活性,从而使血浆HDL水平升高

[21]

。

从凝血指标结果看,在高脂模型组中,反映外源性凝血途径活化程度的PT较正常对照组有明显缩短;反映内源性凝血途径活化程度的APTT也有缩短趋势。这可能是高甘油三酯血症-极低密度脂蛋白(hypertriglyceridemia-verylowdensitylipoprotein,HTG-VLDL)及乳糜微粒(chylomicrons,CM)使凝血因子活性增高,引发大量凝血酶生成而使凝血活性增强,PT和APTT明显缩短

[22]

。此外,高脂模型组

大鼠的PAI-1活性显著升高,从病理切片来看,高脂模型组主动脉内膜有轻微血栓形成,这与有关报道

[23]

一致,即血栓形成或血管阻塞后血浆PAI-1活

性明显增高,其机制为PAI-1活性增高,抑制了纤溶系统。本实验高脂模型组t-PA活性与对照组无显

著差异,推测可能是由于PAI-1增高,与t-PA结合而使t-PA失活所致

[24]

。

本研究结果显示,无论是低剂量白酒还是高剂量白酒均可使大鼠的PT显著性延长,说明白酒具有抗凝血功能。研究证实酒精能导致凝血因子浓度降低、血栓素合成减少,造成凝血系统功能的低下。同时,低剂量白酒组和高剂量白酒组大鼠PAI-1活性均显著降低,t-PA活性均显著升高,病理切片显示主动脉内膜形态趋于正常。有人认为正是由于酒精的这种抗凝功能以及其激活纤溶的特点,

[25]

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