维普资讯 http://www.cqvip.com 天津医药２００７年６月第３５卷第６期 ４３７ 氨氯地平对高血压伴胰岛素抵抗大鼠血清脂联素的影响 张摘要闽杨晔王志国甄立波 目的：观察氨氯地平对高血压伴胰岛素抵抗动物模型血清脂联素浓度的影响。方法：６周龄的雄性Ｗｉｓｔａｒ 大鼠随机分为４组（每组１０只，均以普通标准饲料）。对照组以普通自来水喂养；果糖组（Ｆ组）及氨氯地平治疗组以 １Ｏ％果糖水喂养；氨氯地平组：分低剂量组（Ｌ组）和高剂量组（Ｈ组），果糖水喂养８周后分别以不同浓度的氨氯地平 溶液灌胃（１ ｍｇ・ｋｇ。・ｄ－－和１０ｍｇ・ｋｇ－－・ｄ－ｔ）。胰岛素抵抗指标采用胰岛素敏感性指数（ＩｓＩ）＝一ｌｎ（ＦＢＧ￣ＦＩＮＳ）；尾部测量 法测血压；放免法测定血清脂联素的浓度。结果：８周后果糖喂养的Ｆ、Ｈ、Ｌ组大鼠血压、空腹胰岛素水平明显升高， ＩｓＩ、脂联素明显下降．高血压伴胰岛素抵抗大鼠模型成功建立；氨氯地平干预６周后，Ｌ、Ｈ组较Ｆ组空腹胰岛素水 平明显下降，ＩｓＩ、脂联素明显提高；Ｌ、Ｈ组间对比无明显差异；多元回归分析表明，体质量和胰岛素敏感性是影响脂 联素水平的因素。结论：氨氯地平可改善高血压伴胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性，其机制可能与提高血清脂 联素水平有关。 关键词氨氯地平高血压胰岛素抗药性疾病模型．动物脂联素大鼠 Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｏｎ Ｓｅｒｕｍ Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｉｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｒａｔｓ ＺＨＡＮＧ Ｍｉｎ，ＹＡＮＧ Ｙｅ，ＷＡＮＧ Ｚｈｉｇｕｏ，ＺＨＥＮ Ｌｉｂｏ ＦｅｎｇｔａｉＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００７０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｏｎ ｓｅｒｕｍ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｆｏｒｔｙ ｓｉｘ－ｗｅｅｋ－ｏｌｄ ｍａｌｅ Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔｓ ｆｅｄ ｗｉｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｉｅｔ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ４ ｇｒｏｕｐｓ，ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（ｔａｐｗａｔｅｒ），．ｆｒｕｃｔｏｓｅ ｇｒｏｕｐ（１Ｏ％ｆｕｃｔｒｏｓｅｉｎｔａｐｗａｔｅｒ），ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｏｆａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｇｒｏｕｐ（１ ｍｇ・ｋｇ ・ｄ－１）ａｎｄ ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ ｏｆ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｇｒｏｕｐｔ：１０ ｍｇ・ｋｇ ・ｄ ）．Ｔｈｅ ｒａｔｓ ｉｎ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｈｔ １ ｍｇ・ｋｇ ・ｄ ａｎｄ １０ ｍｇ・ｋｇ ・ｄ～ｏｆ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ａｆｔｅ：ｒ ８ ｗｅｅｋｓ ｆｕｃｒｔｏｓｅ－ｄｒｉｎｋｉｎｇ．Ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ［ＩＳＩ＝一Ｉｎ（ＦＢＧ￣ＦＩＮＳ）】ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｗａｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔａｉｌ－ｃｕｆｆ ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｆａｓｔ ｉｎｓｕｌｉｎ（ＦＩＮＳ）ｉｎ ３ ｆｕｃｒｔｏｓｅ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｏｓｅ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ａｔ ｔｈｅ ｅｎｄ ｏｆ ８ ｗｅｅｋｓ．Ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｉｎ ３ ｆｒｕｃｔｏｓｅ ｇｒｏｕｐｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｉｎｉｇｉｆｃａｎｔｌｙ．Ｔｈｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒａｔ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ．Ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＦＩＮＳ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ，ｗｈｉｌｅ ＩＳＩ ａｎｄ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｇｒｏｕｐ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｏｓｅ ｉｎ ｆｕｃｔｏｓｅ ｒｇｒｏｕｐ ａｆｔｅｒ ６－ｗｅｅｋ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐｓ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ａｎｄ ＩＳ１ ｗｅｒｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｆａｃｔｏｒｓ ｔｏ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｌｅｖｅ１．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ ｔｈａｔ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｃａｎ ｉｍｐｒｏｖｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｉｔｖｉｔｙ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｒａｔ，ｐａｒｔｌｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｓｅｒｕｍ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｃｏｎｃｅｎ￣ａｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｅｌｓ，ａｎｉｍａｌ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒａｔｓ 研究表明胰岛素抵抗（ＩＲ．）与高血压病密切相 关，胰岛素抵抗为高血压病的病因之一。脂联素 （ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ＡＰＮ）是由脂肪细胞分泌的多肽激素， 与冠心病、高血压、胰岛素抵抗、血脂、２型糖尿病和 肥胖密切相关。在有胰岛素抵抗的高血压患者脂联 素较非胰岛素抵抗的高血压患者及正常血压者明 显降低，低脂联素血症在原发性高血压中与胰岛素 抵抗相关Ⅲ；脂联素在人体内有许多生理作用，其中 氨氯地平进行药物干预，观察长效钙拮抗剂氨氯地 平对胰岛素敏感性的影响及其机制。 １材料与方法 １．１动物来源与分组６周龄雄性清洁级Ｗｉｓｔａｒ大鼠４Ｏ 只．体质量（２１４．２±８．５）ｇ，由军事医学科学院实验动物中心 提供。合格证号：ＳＣＸＫ（军２００２—０００１），每笼５只，食水，１２ ｈ 昼夜周期喂养。普通标准饲料（碳水化合物６Ｏ％、脂肪１１％、 蛋白质２９％）喂养１周后随机分为４组，对照组（ｃ组，ｎ＝ｌＯ）， 作者单位：１０００７０北京丰台医院心内科（张闽）；海军总医院 最重要的是改善胰岛素抵抗的作用。本研究通过建 立果糖诱导的高血压伴胰岛素抵抗大鼠模型，采用 心内科（杨晔，王志国）；河北省保定市第一中心医院 内科（甄立波） 维普资讯 http://www.cqvip.com ４３８ 饮用普通自来水；果糖组（Ｆ组，ｎ＝ｌＯ），用含１０％果糖的普通 水灌胃（４ｍＬ・ｄ ）；果糖饮水加氨氯地平（络活喜，大连辉瑞 公司）低剂量治疗组（Ｌ组，ｎ＝ｌＯ），果糖饮水加氨氯地平高剂 量治疗组（Ｈ组，ｎ＝１０）。Ｌ、Ｈ组饮用含１０％果糖的普通自来 水８周后，Ｌ组用低剂量氨氯地平溶液灌胃（１ ｍｇ・ｋｇｑ．ｄ ）， Ｈ组用高剂量氨氯地平溶液灌胃（１０ ｍｇ・ｋｇ－ ・ｄ ）；共计６周。 ４组动物均在同样实验条件下用同样的普通标准饲料喂养， 连续喂养１４周。 １．２方法 １．２．１血压测定第８周、１４周末测尾动脉血压（无创大鼠 尾动脉测压仪，中日友好医院提供），连续测３次，取平均值。 测量时室温２５℃，测压前大鼠４０℃预热１０ ｍｉｎ，使大鼠心率 稳定在４００次／ｍｉｎ左右。 １．２．２标本采集采血前一天１８：ｏｏ后禁食水，于晨８：Ｏ０ 取血。８周末，采用剪尾取血；１４周末，麻醉，下腔静脉 取血处死。血标本不抗凝，均在取血后２ ｈ内离心（３ ０００ ｒ／ｍｉｎ）， 离心１０ ｍｉｎ。分离血清，一８０℃冰冻保存。 １．２．３各项指标测定快速血糖仪（美国强生公司）测定空 腹血糖（ＦＢＧ），放射免疫法测量血清空腹胰岛素（ＦＩＮＳ）、脂 联素、ＴＮＦ—Ｏｔ浓度，胰岛素试剂盒购自总医院科技开 发中心放免所。脂联素试剂盒购自美国Ｌｉｎｃｏ公司（天津天硕 公司代理，批内变异＜３．７３％，批问变异＜８．２４％），胰岛素抵抗 指标采用胰岛素敏感性指数 （ＩＳＩ）一ｌｎ（ＦＢＧｘＦＩＮＳ）。 放射 免疫计数器（ｂ￣Ｆ６３０，北京核仪器厂）。 １．３统计学处理计量资料数据以均数±标准差（冤±ｓ）表 示：各组治疗前后比较采用配对ｔ检验。多组间比较用方差 分析并进行ＳＮＫ—ｑ检验。血清脂联素与血压、体质量、ＦＢＧ、 ＦＩＮＳ、ＩＳＩ行直线相关分析：以脂联素为应变量，以体质量、血 压、ＦＢＧ、ＦＩＮＳ、ＩＳＩ为自变量进行多元线性回归分析。统计软 件采用ＳＰＳＳ １１．０。 ２结果 在实验过程中，有６只大鼠死亡。其中Ｆ、Ｌ组各 ２只，Ｃ、Ｈ组各１只。 ２．１组内治疗前后对比ｃ组体质量明显增加，脂 联素水平明显下降；Ｆ组ＦＢＧ明显升高，ＩｓＩ和脂联 素明显降低；Ｌ组血压明显降低，ＦＩＮＳ水平下降， ＦＢＧ升高，ＩＳＩ、脂联素水平变化差异无统计学意义； Ｈ组血压和ＦＩＮＳ水平明显降低，ＦＢＧ明显升高，脂 联素和ＩＳＩ变化差异无统计学意义，见表１。 ２．２果糖喂养８周后（治疗前）组间比较与ｃ组 相比，治疗前Ｆ、Ｈ、Ｌ组血压、ＦＩＮＳ明显升高，ＩｓＩ明 显降低，Ｆ、Ｈ、Ｌ组组间差别无统计学意义（Ｐ＞ ０．０５），胰岛素抵抗高血压动物模型制造成功，此时 体质量、血糖各组差别无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。脂 联素水平Ｆ、Ｈ、Ｌ组明显低于Ｃ组，见表１、２。 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄ Ｊ，Ｊｕｎ ２００７，Ｖｏｌ ３５ Ｎｏ ６ 表１ ４组各项指标治疗前及治疗６周后变化（ ±ｓ） 与治疗前比较 Ｐ＜Ｏ．０５，”Ｐ＜Ｏ．０１ 表２治疗前后组间比较统计量值 ＜０．０５． ＜０．０１ 维普资讯 http://www.cqvip.com 天津医药２００７年６月第３５卷第６期 ２．３服药６周后（治疗后）组间比较与Ｆ组相比， Ｈ、Ｌ组血压、ＦＩＮＳ水平降低，】ｓＩ、脂联素水平升高 （Ｐ＜０．０５或Ｐ＜０．０１）；ＦＢＧ降低（但只有Ｈ和Ｆ组 比较差异有统计学意义）：３组间体质量差别无统计 学意义（Ｐ＞０．０５）。与Ｃ相比，Ｆ组血压明显升高，Ｆ、 Ｈ、Ｌ组体质量明显降低，ＦＢＧ升高（Ｆ、Ｌ组明显），Ｆ 组ＦＩＮＳ明显升高，ＩｓＩ和脂联素水平降低（Ｆ组最明 显），见表１、２。 ２．４相关分析脂联素与ＩＳⅡ呈直线正相关（Ｐ＜ ０．０５）：多元线性回归分析显示体质量和ＩｓＩ为脂联 素水平的影响因素，见表３、４。 表３脂联素与其他指标的直线相关分析 ３讨论 钙拮抗剂在临床上常作为治疗高血压的首选 药物，长效钙拮抗剂具有增加胰岛素敏感性的作 用。国内外许多动物和临床实验表明氨氯地平在降 压的同时具备改善胰岛素敏感性的作用ｆ３１４１。有研究 认为，氨氯地平提高胰岛素敏感性的可能机制是扩 张外周血管平滑肌，增加骨骼肌血流量及Ｉ型肌纤 维与胰岛素的接触，从而提高机体非氧化途径对葡 萄糖的利用嘲。本实验在８周末．果糖水喂养的大鼠 成功地建立了非肥胖的高血压伴ＩＲ模型。与果糖 组相比，氨氯地平干预后，模型大鼠空腹胰岛素水 平明显降低．胰岛素抵抗改善．胰岛素的敏感性增 加；但胰岛素的敏感性仍低于健康对照组．表明氨 氯地平改善胰岛素抵抗而未完全使其逆转。 脂联素是由脂肪细胞分泌的一种激素蛋白。离 体和活体实验表明，脂联素具有改善胰岛素抵抗的 作用，其可能机制为：通过激活ＡＭＰ活化蛋白激酶 （ＡＭＰＫ），增加机体对脂质的摄取及氧化作用，降低 肌肉组织及肝脏的游离脂肪酸水平；增加肌肉组织 的糖摄取；抑制糖异生的关键酶一烯醇式丙酮酸羧 激酶（ＰＥＰＣＫ）和葡萄糖六磷酸酶（Ｇ６Ｐａｓｅ）使肝糖 ４３９ 输出减少［６，７１。本实验中，高血压伴胰岛素抵抗大鼠 血清中脂联素的浓度较健康对照组明显降低．相关 性分析表明．脂联素与血压无明显的相关性．而与 胰岛素敏感性呈正相关，且胰岛素敏感性也为其独 立影响因素之一；８周末各组的体质量无明显的差 异，而脂联素、胰岛素、胰岛素敏感性较健康对照组 有明显的变化，脂联素的下降考虑与胰岛素抵抗有 关，高胰岛素血症能抑制脂联素的合成分泌。 在对Ｐｉｍａ印第安人的研究中发现，血浆脂联 素浓度的降低与胰岛素敏感性下降呈正相关．脂联 素浓度的下降甚至先于胰岛素敏感性的降低嘲。本 实验１４周末对照组脂联素有明显的下降，而体质 量较其他组增加明显．可能在对照组随着大鼠体质 量的增加，在空腹血糖及胰岛素尚未发生明显的改 变之前出现了早期的胰岛素抵抗．故可以推测脂联 素水平的变化是反映胰岛素抵抗的更早期指标之 一。本实验中还发现，低剂量组与高剂量组在改善 胰岛素抵抗．增加脂联素浓度水平等方面无明显的 差异，说明氨氯地平改善胰岛素抵抗无剂量一效应 的倍增关系。 参考文献 ［１】Ｆｕｍｈａｓｈｉ Ｍ，Ｕｒａ Ｎ，Ｈｉｇａｓｈｉｕｒａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｎｎｉｎ一８／１一 ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００３，４２（１）：７６－８１． ［２李光伟，２Ｊ潘孝仁，Ｌｉｌｌｉｏｊａ ｓ，等．检测人群胰岛素敏感性的一项新指 标［Ｊ】．中华内科杂志，１９９３，３２（１０）：６５６—６５９． ［３ Ｇｏｙａ３】ｌ ＲＫ．Ｈｙｐｅｆｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ： ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｌａ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｈｙｐｅｒ— ｔｅｎｓ，１９９９，２１（１－２）：１６７－１７９． ［４】Ｕｅｓｈｉｂａ Ｈ，Ｍｉｙａｃｈｉ Ｙ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋ— ｅｒｓ．ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ．ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ ａｎｄ ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ ｏｎ ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｏｂｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２００４，４３（７）：５６１－５６５． ［５】Ｂａｒｏｎ ＡＤ，Ｂｒｅｃｈｔｅｌ ＧＢ，Ｗａｌｌａｃｅ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｎｏｎ－ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ．，；［Ｊ】．Ａｍ Ｊ ｐｈｙｓｌｏｌ，１９８８，２５５（６ Ｐｔ １）：Ｅ７６９－７４４． ［６】Ｈｅｉｌｂｒｅｎｎ ＬＫ，Ｓｍｉｔｈ ＳＲ，Ｒａｖｕｓｓｉｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ， ２００３，９（１７）：１４１ １－１４１８． ［７ Ｆａｓｓｈａｕｅｒ ７ＪＭ，Ｐａｓｃｈｋｅ Ｒ，ＳｔｕｍｖｏＨ Ｍ．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎｄ ｃａｌ＇－ ｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ［ＪＪ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２００４，８６（１１）：７７９—７８４． ［８ Ｌｉ８】ｎｄｓａｙ ＲＳ，Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ｔ，Ｈａｎｓｏｎ ＲＬ，ｅｔ １ａ．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌ— ｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｉｍａ Ｉｎｄｉｎａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［ＪＪ．Ｌａｎｃｅｔ， ２００２，３６０（９３２６）：５７—５８． （２００６—０６—１５收稿２００６—１０—１７修回）
