・３８４・丛Ｑ望垦曼墼Ｑ盟ｇＱ圣Ｑ鱼羔：＆坠２Ｑ塑：！Ｑ！：！Ｚ：盟Ｑ：圣ｏｆｐａｐｉｌｌａｒｙａｎｔｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ａｅｌｉｎｉｅｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｓｔｕｄｙｏｆ１０ｃａ８ｅ８［Ｊ］．ＰａｔｈｏｌＲｅｓＰｒａｃｔ，１９８９，２：２００－２０６．［２４］ＯｈｏｒｉＮ，ＳｃｈｏｅｄｅｌＫ．Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｈｉｇｈ—ｓｒａ＆ｐａｐｉｌｌａｒｙｐｏｏｒｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｐａｐｉｌｌａｒｙ１９９９，２０：１９—２３．ｔｈｙ－［２６］ＣｌａｒｋＯＨ．Ｔｏｔａｌｔｈｙｒｏｉｄｅｅｔｏｍｙ：ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｏｉｃｅｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｅｒ［Ｊ］．ＡｎｎＳｕｎｇ，１９８２，１９６：３６１－３７０．【２７］ＣｈｅｌａＨ，ＵｄｅｌｓｍａｎＲ．Ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｊｕｓｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｔｏｔａｌｔｈｙｒｏｉｄｅｅｔｏｍｙａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｍｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｓ：ｔａｌｌ—ｃｅｌｌｖａｒｉａｎｔ，ｄｉｆｆｕｓｅｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｖａｒｉａｎｔ．ａｎｄｏｆｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｅｓｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＤｉａｇｎＣｙｔｏｐａｔｈｏｌ。［２８］ｉｎ［Ｊ］．Ｓｕｒｇ０ＩｌｃｏｌＣｌｉｎＮＡｍ，１９９８，７：６４５—６６３．ＳｗｅｅｎｅｙＤ，ＪｏｈｎｓｏｎＧ．Ｂａｄｉｏｉｅｄｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｙｒｏｉｄ［Ｊ】．ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂＣｌｉｎｃａｎｃｅｒ［２５］ＧｒａｎｔＣＳ，ＨａｙＩＤ．Ｌｏｃａｌｒｅｃｕｍ№ｅｔｅｎｔｐａｐｉｌｌａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｉｓｅｘ．ＮｏｒｔｈＡｍ，１９９５，２４：８０３．ｏｆｓｕｒｇｉｃａｌｒｅｇｅｃｔｉｏｎｉｍｐｏｒｔａｎｔ【Ｊ］？Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８８。１０４：９５４（编校：田媛）—９６２．恶性肿瘤病人中期因子表达的研究进展高顺姬，李广伦【关键词】中期因子；恶性肿瘤；研究进展【中图分类号】Ｒ７３０．３【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７２—４９９２一（２００９）０２—０３８４—０３它的突变频率大约是５０％，而ＭＫ的高表达率即使按最保守的估计也要比ｐ５３的突变率高的多忙。Ｊ。国内有人研究证实ＭＫ在ＡＭＬ（急性髓细胞性白血病）、ＡＬＬ（急性淋巴细胞性白血病）、ＣＭＬ（慢性髓细胞性白血病）、ＣＬＬ（慢性淋巴细胞性白血病）、ＣＭＭＬ（慢性粒单核细胞性白血病）患者中的表达均明显升高ＭＪ。ＨｉｒｏｋａｚｕＨｉｄａｋａ”１等人通过实时定量ＰＣＲ研究发现儿童急性自血病尤其是急性前Ｂ淋巴细胞白血病中有ＭＫ基因的过量表达，同时应用ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ证实ＭＫ蛋白表达与其基因表达相一致。这说明无论在实体瘤还是在白血病中均可发现ＭＫ的高表达。２中期因子（Ｍｉｄｋｉｎｅ，ＭＫ）是１９８８年发现的一种新的肝素结合生长因子。ＭＫ是一种可分泌蛋白，成熟的ＭＫ分子由１２１个氨基酸残基组成，富含碱性氨基酸及半胱氨基酸。因起初在孕中期小鼠胚胎肾脏发现其大量表达而得名，是妊娠中期（ｍｉｄｇｅｓｔａｔｉｏｎ）和肾脏（ｋｉｄｎｅｙ）的缩写。随后又发现了一种可与肝素结合的生长因子，称为多效生长因子（Ｐｌｃｉｏｔｒｏ－ｐｈｉｎ，ＶｒＮ）。ＭＫ和ｆｙｒＮ与既往已知的肝素结合生长因子在结构上明显不同，二者组成了一种新的蛋白质家族。ＭＫ在妊娠中期胎儿组织中分布广泛，出生后表达水平降低。在正常成人组织中，ＭＫ在小肠黏膜高表达，在甲状腺中度表达，在肺、结肠、胃、肾及脾组织中微弱表达，而在肝脏完全不表达…。ＭＫ具有多种生物学功能，它不仅在神经发育过程中起到营养及保护作用，还特异性表达于多种肿瘤组织中，通过促有丝和细胞增殖、促血管生成、诱导细胞恶性转化、抗凋亡等功能影响肿瘤细胞的增殖、分化及凋亡。最新研究证明，中期因子在许多恶性肿瘤如ｗｉｌｍｓ擂、食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤及硬脊膜瘤中高频率、高强度表达。１ＭＫ与肿瘤发生、转移及预后国内外研究一致认为，中期因子通过蛋白酪氨酸磷酸酶（肿）、磷脂酸肌醇一３一激酶（Ｐ１３Ｋ）、促原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）、细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）介导的信号转导在肿瘤的发生、发展和转移中起重要作用¨一７Ｊ。中期因子也可直接作用于细胞，从而发挥生物学功能¨］。ＭＫ在肿瘤组织中的过度表达促进了肿瘤血管的形成，促进了肿瘤的生长和浸润。在体内血管发生模型中，ＭＫ表现出较强的促血管生成活性，其原因一方面可能与其介导的内皮细胞纤溶酶活性和浓度升高有关。另一方面可能是ＭＫ能够刺激内皮细胞生长。ＭＫ的致癌作用即可通过这两方面的作用来实现ｐ１。此外，转染ＭＫ基因ｅＤＮＡ的ＮＩＨ３Ｔ３细胞在裸鼠体内可成瘤¨…，提示ＭＫ还可以通过诱导细胞恶性转化形成肿瘤，是一种潜在的癌基因。Ｉｋｅｍａｔｓｕ【Ｉ¨等研究血清ＭＫ水平与神经母细胞瘤预后之间的关系，发现随着临床分期进展，ＭＫ水平明显增加。高水平血清ＭＫ值与其他不良预后指标明显相关。Ｓｈｉｍａｄａ等［１２１比较了１３５例食管癌患者血清中ＣＥＡ、鳞癌抗原、角蛋白以及ＭＫ水平，结果表明血清ＭＫ水平的敏感性高于其它标志物，且术前ＭＫ高水平的患者预后差。以上结果均提示ＭＫ有望成为一种新的肿瘤标志物，为临床预后评估提供依据。在急性髓细胞白血病的研究中，发现自血病化疗疗效和ＭＫ在肿瘤中的表达中期因子出现高频率、高强度表达，已在多种实体瘤中得到证实，研究显示，绝大多数肿瘤存在ＭＫ表达。ＭＫ在肿瘤组织中有８０％以上是高表达的（多数情况是９０％以上）。而这些高表达并不具有组织特异性。至今所研究的肿瘤中，从Ｗｉｌｍｓ肿瘤、胃肠道肿瘤、神经母细胞瘤到卵巢、宫颈、脑、肺、乳腺、前列腺、膀胱等部位的肿瘤，ＭＫ的表达均不具有组织选择性，这种特征与肿瘤相关基因ｐ５３的突变具有共同的特点。在人类肿瘤中ｒｄ３被认为是一种最重要的抑癌基因，收稿日期作者单位作者简介通讯作者２００８．．０３—．０４青岛大学医学院附属医院血液科，青岛２６６００３高顺姬（１９８２一），女，山东潍坊人，硕士研究生在读。李广伦（１９６１一），男，山东潍坊人，副教授，主要从事恶性血液病诊断治疗的研究。万方数据理岱胜疸医堂至螋生兰旦箜！！鲞筮兰塑预后与ＭＫ有一定关系。ＭＫ不表达或低水平表达者预后较好，ＭＫ高水平表达者缓解率低，容易复发，预后差。提示ＭＫ高表达是成人ＡＭＬ的一个不利因素，可作为监测病情、判定预后的一个新指标¨３｜。ＭＫ很可能也在ＡＭＬ中促进血管新生从而在ＡＭＬ的病理过程中发挥作用，促进骨髓和髓外组织浸润及白血病细胞的聚集。ＭＫ在ＡＭＬ的血管新生中的确切作用有待于用免疫组化方法进一步证实¨４１。在急性自血病中，化疗完全缓解后ＭＫ的表达水平较治疗前明显降低；化疗完全缓解后ＭＫ的表达水平仍较正常人明显增高，提示中期因子可能能够用于白血病微小残留病灶检测。在急性淋巴细胞白血病患者，复发时中期因子表达水平再度升高，这一结果提示检测中期因子的动态变化可用于白血病患者病情检测Ｈ－。３ＭＫ与肿瘤耐药抗癌药物抵抗是肿瘤化疗失败的主要原因，这与宿主因素、基因及肿瘤细胞的后天变化都有关。Ｋａｎｇ【ｌ纠等应用寡核苷酸芯片对氟尿嘧啶耐药的４种胃癌细胞系、阿霉素耐药的３种胃癌细胞系和顺铂（Ｃｉｓｐｌａｆｉｎ．ＣＤＤＰ）耐药的３种胃癌细胞系同时检测多个耐药相关基因。在这１０种耐药细胞系中包含对上述２种或３种药物均耐药的细胞系，其中ＭＫ基因在这１０种耐药细胞系中均超量表达，推测ＭＫ可能促进胃癌细胞多药耐药的产生。Ｂｅｒｎａｒｄ等¨６。也发现，在神经母细胞瘤／阿霉素耐药细胞系、卵巢癌／顺铂耐药细胞系、骨肉瘤／阿霉素耐药细胞系中均存在ＭＫ的高表达，而在其母系几乎不表达。杨琳¨４１等人的研究表明ＭＫ基因在成人ＡＭＬ患者中有高表达的情况，并能通过上调ｂｃｌ一２基因抑制自血病细胞凋亡、降低白血病细胞对化疗药物的敏感性，使细胞产生多药耐药，而与ｍｄｒ一１介导的经典耐药途径无相关性。Ｑｉ【”ｏ等认为，ＭＫ具有细胞保护作用，在体外能抑制顺铂诱导的凋亡，同时发现Ｂｃｌ一２蛋白表达上调，也证实了ＭＫ与细胞耐药产生的机制之一可能是通过上调Ｂｃｌ一２蛋白实现的。４ＭＫ与细胞凋亡ＭＫ有抗细胞凋亡的活性，Ｏｈｕｃｈｉｄａ¨刮等通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体和放线菌素Ｄ诱导ＨｅｐＧ２细胞凋亡，ＭＫ预处理虽然不能增加体外培养的人肝癌细胞（ＨｅｐＧ２）的活性，但可以明显抑制肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体和放线菌素Ｄ所介导的凋亡。ｑ等Ⅲｏ人的实验中发现顺铂能抑制Ｇ４０１细胞株ＭＫ表达并诱导该细胞凋亡，但如果在该细胞株中加入Ｗｉｌｍｓ瘤细胞表达的外源性ＭＫ则能防止顺铂诱导的凋亡，进一步研究发现ＭＫ可能是增强了Ｂｃｌ一２基因的表达而阻断了细胞凋亡，从而保护了肿瘤细胞的存活。Ｃａｒｓｔｅｎ等¨引将ＭＫ基因稳定转染至恶性周围神经鞘瘤细胞系￥４６２中，观察到长春新碱诱导其凋亡的作用大大减弱。ＯｗａｄａⅢ１等人在培养由鼠的大脑皮层分离出的神经元细胞时，建立了一个由去除血清诱导的凋亡系统，发现外源性加入ＭＫ可抑制神经元细胞的凋亡及Ｃ鹊ｐ鹊ｅ一３的活化，ＥＲＫ（细胞外信号转导激酶）及Ａｌｔ（丙氨酸转氨酶）在去除血清时不被激活，但加入ＭＫ后即被快速激活。此外，应用ＭＡＰＫＫ抑制剂ＰＤ９８０５及Ｐ１３ｋ特异性抑制剂Ｌｒ２９４００２可拮抗ＭＫ的抗凋亡作用及对ｃ船ｐ鹊ｅ一３活化的抑制作用。ＰＤｋ抑制剂也抑制ＭＫ诱导的ＥＲＫ的激活，表明ＭＫ通过ＥＲＫ级联反应直接或间接抑制Ｃ鹊ｐａｓｅ一３活万方数据・３８５・化。从而抑制神经元的凋亡。Ｋａｗａｉ拉ｕ等阐明内源性ＭＫ抗凋亡作用被中性粒细胞的浸润所抑制，而外源性ＭＫ抗凋亡作用是明显的。提示ＭＫ抗细胞凋亡活性使得ＭＫ有望成为疾病的靶向治疗，但不同情况下应慎重考虑。５ＭＫ与基因治疗由于ＭＫ在癌症中特异性表达，而在正常成熟组织中表达高度受限，我们可以应用ＭＫ进行基因治疗。近年来体外和动物实验中发现，针对此基闪的反义核酸及此基因启动子激活自杀基因转录，能够明显抑制肿瘤的生长，为肿瘤基因治疗研究提供了新的靶位。Ｔａｋｅｉ等旧引根据ＭＫ的二维结构设计了硫化磷酸酯修饰的反义寡脱氧核糖核苷酸作用于鼠结肠癌细胞（ＣＭＴ一９３），可明显抑制细胞增生及琼脂集落形成；将细胞质种植于裸鼠，所形成的肿瘤明显小于对照组，此实验提示ＭＫ反义寡脱氧核糖核苷酸可能成为基因治疗的靶向药物之一。人为的改变肿瘤细胞的状态是基因治疗的新策略。ＭＫ在多种肿瘤中特异且高表达，而在肝脏组织中不表达，ＭＫ启动子可能作为特异启动子参与基因靶向治疗，而不引起明显的肝毒性．ＹｏｓｈｉｄａＹ旧１等将胰腺癌ＭＫ基因５区域长约６０９对碱基对的基因片断经单纯疱疹病毒胸苷激酶转导后，显著提高了癌细胞对药物前体及更昔洛韦的敏感性，从而影响肿瘤生长，故可将该段基因作为一种自杀基因片段。同样有人发现食管癌ＭＫ基因５区域一长约２．３ＫＤ基因组可作为自杀基因处理对象ⅢＪ，经设计的５’３’倒置腺嘌呤反义寡核苷酸探针注射到已种植裸鼠体内的ＣＭＴ一９３肿瘤细胞，该细胞内的ＭＫ基因转录受抑制，从而抑制了该肿瘤细胞在裸鼠体内的生长增殖ⅢＪ。随着ＭＫ家族信号转导系统的深入研究，将针对其设计新药物，为恶性肿瘤治疗提供新途径。针对中期因子的反义寡核苷酸，可抑制多种肿瘤细胞的生长。ＭＫ是某些肿瘤的非特异性肿瘤标志物，可能是一种原癌基因，有望成为肿瘤基因治疗的分子靶点。随着反义核苷酸、ＲＮＡ干涉等技术的发展，ＭＫ基因在肿瘤分子治疗领域成为研究热点，与传统的化疗相比，它具有不易产生耐药性、不受肿瘤细胞周期、特异性强等优点，但其安全性和临床可行性及实用性仍需进一步研究。６结语自从Ｋａｄｏｍａｔｓｕ首次描述ＭＫ基因后，围绕其分子生物学特点、生物学功能特别是在促增殖、抗凋亡和血管新生方面进行了许多研究，使ＭＫ在各种实体肿瘤发生发展中的作用已得到逐步认可，在血液系统恶性肿瘤方面，已有文献报道ＭＫ在各型白血病中的表达明显增高，但在其他疾病如多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合症、淋巴瘤等的研究却极为鲜见。ＭＫ作为肿瘤标记物的价值是不容置疑的，在作为靶分子以及基因治疗方面也有很高的潜在价值，检测ＭＫ的表达可用于指导肿瘤的治疗和估计预后，尤其在血液病方面可能能够用于白血病微小残留病灶检测。血清，尿及骨髓ＭＫ浓度高低在诊断肿瘤中的实用价值及针对人类肿瘤的ＭＫ基因诊断与治疗有待尝试。若将ＭＫ作为肿瘤诊断指标和治疗靶点，还需进行大量的基础和临床研究。相信伴随着ＭＫ的研究日益深入，它的价值也会得到更加充分的体现。【参考文献】［Ｉ］ＴｓｕｔｓｕＵ，ＫａｄｏｍａｔｓｕＫ，ＭａｔｓｕｂａｒａＳＡ．Ｎｅｗｆａｍｉｌｙｏｆｈｅｐ嘶ｎ—ｂｉｎｄｉｎｇｇｒｏｗｔｈ／ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｆａｅｔｏｍｉｎｃｒｅａｓｅｄｍｉｄｋｉｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＷｉｌｎｍ＂ｔｕｍｏｒａｎｄｏｔｈｅｒｈｕｍａｎｅｍ＇ｅｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．ＣａｎｅｅｒＲｅｓ，・３８６・丛Ｑ望曼壁堕Ｑ盟垦Ｑ垦Ｑ！疆：塑坠：２Ｑ塑：！Ｑ！：！Ｚ：丛Ｑ：兰ｕｓｉｎｇ１９９３。５３（６）：１２８１—１２８５．［２］ＭｉｓｈｉｍａＫ，ＡｓａｉＡ，ＫａｄｏｍａｔｓｕＫ，ｅｔｍｉｄｋｉｎｅｄｕｒｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｃｉＬｅｔｔ．１９９７，２３３：２９—３２．ｈｉ曲ｄｅｎｓｉｔｙｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅａ１．ＩｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＲｅｓ，２００４，１０（１）：２７２—２８４．［１６］ＢｅｒｎａｒｄＬ，Ｓａｎｄｒａｍｅｄｉａｔｏｒｆｏｒｃ，ＸｉｎＺ，ｅｔａ１．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｔｒａｎｓｆｅｒｏｆｄｒｕｇｏｆｈｕｍａｎＡｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓ－ｏｆｍｉｄｋｉｎｅａｇａｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｏｎｃｏ－ａ１．Ｍｉｄｋｉｎｅ［３］ＩｋｅｍａｔｓｕＳ．ＹａｎｏＡ，ＡｒｉｄｏｍｅＫ，ｅｔａ１．Ｓｅｒｕｍｍｉｄｋｉｎｅｃｒｅａｓｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｌｅｖｅｌｓ瓣ｉｎ－［１７］ｇｅｎｅ，２００５，２４：４９６５—４９７４１．ｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓｔｙｐｅｓｏｆｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃ—ＱｉＭ，ＩｋｅｍａｔｓｕＷｉｌｍｓｔｕｍｏｒＢｅｌ一２Ｓ，ｌｃｈｉｈａｒａＴａｎａｋａＫ．ｅｔ１ｗⅢｅｒ，２０００。８３：７０１—７０６．ｃｅｌｌｓｆｒｏｍｃｉｓｐｌａｆｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ［４］［５］牛晓敏．中期因子在白血病细胞中的表达及其临床意义［ｃ］．广州：中山大学，２００６．ＨｉｒｏｋａｚｕＨｉｄａｋａ，ＨｉｒｏｓｈｉｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄＹａｇａｓａｋｉ．ＩｎｃｒｅａｓｅｄａｃｕｔｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙＭｉｄｋｉｎｅ［Ｊ］．ＪＢｉｏｃｈｅｍ（Ｔｏｋｙｏ），２０００，ａ１．Ｍｉｄｋｉｎｅｐｒｏｔｅｃｔｓｈｅｐａ－ａｐｏｐｔｏｓｉｓ１２７（２）：２６９—２７７．ｍｉｄｋｉｎｅｇｅｎｅｅｘ－［１８］ＯｈｕｃｈｉｄａＴ，ＯｋａｍｏｔｏＫ，ＡｋａｈａｎｅｔｏｃｅｌｈｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａＫ，ｅｔＢ—ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓａｇａｉｎｓｔＴＲＡＩＬ—ｍｅｄｉａｔｅｄｏｆｃａｓｐａｓｅ一３［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ【６］ＮＭａｃｄａ，ＭＲｅｓ，２００７。３１：１０４５—１０５１．ｏｆｔｈｒｏｕ＃ｄｏｗｎｒｅｇｎｌａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎａｃｔｉｖｉｔｙ【Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００４，ｍｉｄｋｉｎｅＮｏｄａ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔａｎｄｉｔｓｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｌｉｋｅｔｙｒｏｓｉｎｅ１００（１１）：２４３０—２４３６．［１９］ＣａｒｓｔｅｎｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅＺ／ＲＰＴＰｂｌｉｇａｎｄｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎｈｅｐａｒｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇｍｉｇｒａｔｉｏｎＦ，ＮｉｋｏｈＨ，ＪｉｎｄｒｉｃｈＣ，ｅｔａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＨＢ—ＧＡＭ）ｉｎ＂ｎｅｕｒｏｎａｌｍａｌｉｇｎａｎｔｓｈｅａｔｈｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｎｈｉｂｉｔｓＪａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ［７］ＫｅｎｊｉＢｉｏｌ，１９９８，１４２：２０３－２１６．ａｎｄａｎｄｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎｉｎｉｎｃｒｅａｓｅｓａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｐｏｔｅｎｃｙ［Ｊ］．ＩｍＯｎｃｌ，２００５，２７：１４３３Ｋ丑ｄｏｍａｔｓｕ，ＴａｋａｓｈｉＭｕｒａｍａｔｓｕ．Ｍｉｄｋｉｎｅ—１４４０．ｎｅｕｒａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄ—１４３．ｃａｎｃｅｒ【Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ，２００４，２０４：１２７［２０］ＯｗａｄａＫ，ＳａｎｊｏＮ，ＫｏｂａｙａｓｈｉＴ，ｅｔａ１．Ｍｉｄｋｉｎｅａｎｄｐｈｎｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３一ｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｓｅａｓｐａｓｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏ－ｔｅｉｎ［８］ＤｅｕｅｌｖｅｌｓｅＴＦ，ＺｈａｎｇＮ，ＹｅｈＨＪ，ｅｔａ１．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ：ａｃｙｔｏｋｉｎｅｗｉｔｈｄｉ・ｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｎｄａｎｏｖｅｌｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＡｉｃｈＢｉａｃｈｅｍＢｉｏ－ｋｉｎａｓｅｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｎｅｕｒｏｕｓ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ，１９９９，７３：２０８４—２０９２．ａ１．Ｌａｃｋｐｈｙｓ，２００２，３９７（２）：１６２—１７１．［９］［１０］徐莹莹，刘云鹏．Ｍｉｄｋｉｎｅ与恶性肿瘤【Ｊ］．医学分子生物学杂志，２００７，４（４）：３４７—３４９．Ｍｕｒａｒｎａｋｉｍ，ＭｉｙａｋｅＨ，ＨａｒａｉｎｔｏｈｕｍａｎＩ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｍｉｄｋｉｎｅｇｅｎｅｅｎｈａｎｃｅ８ｔｏ［２１］ＫａｗａｉＨ。ＳａｔｏＷ。ＹｕｚａｗａＹ，ｅｔｋｉｎｅｅｎｈａＪ，ｌｃｅｓｓｕｒｖｉｖａｌａｇａｉｎｓｔｏｆｔｈｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｍｉｄ・ｃｉｓｐｌａｔｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｎａｌ岫晔ｏｌｉｇｎｄｅｏｘｙｎｕ・［Ｊ］．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，２００４，１６５（６）：１６０３—１６１２．［２２］ＴａｋｅｉＹ，ＫａｄｏｍａｔｓｕＫ，Ｍａｔｓｕｏｔｏｓ，ｅｔａ１．ＡｎｔｉｓｅｎｓｅｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔＩｌｅｉｒｍａｌｉｇｎａｎｔｐｈｃｎｃ．ｃｌｅｏｔｉｄｅｔａｒｇｅｔｅｄＭｉｄｋｉｎｅ。ａｈｅｐａｒｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｔｙｐｅｂｕｔｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｉｒＣｌｉｎＣａｎｃｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ｓｕｐｐｒｅａｓｅｓｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆｎ＇ｌｏｕｓｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ｍｉｄ－Ｒｅｓ，２００３，９（１４）：５１５２—５１６０．Ａ，ＮａｋａｍｕｒａＹ，ｅｔＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００ｌ。６１（２３）：８４８６一“９１．ｄｅ－【１１］ＩｋｅｍａｔｓｕｖａｔｅｄＳ。Ｎａｋａｇａｗａｒａａ１．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆ［２３］ＹａｓｈｉｄａＹ，ＴｏｍｉｚａｗａｋｉｎｅｇｅｎｅＭ，ＢａｈａｒＲ，ｅｔａ１．Ａｐｒｏｍｏｔｅｒｒｅｇｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆｌｅｖｅｌｏｆｂｌｏｏｄｍｉｄｋｉｎｅｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｏｆｈｕｍａｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｅａｎｓｕｉｃｉｄｅｇｅｎｅｉｎｈｕｍａｎｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｓ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２００３，８８（１０）：１５２２—１５２６．［１２］ＳｈｉｍａｄａＨ，ＮａｂｅｙａＹ，ＯｋａｚｕｍｉｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎＳ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｅｒｕｍｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｍｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ，２００２，２２（ＩＡ）：１１７—１２０．［２４］Ｍｉｙａｎｃｈｉｏｆｍｉｄｋｉｎｅｉｔ＇ｓＭ，Ｓｈｉｍａｄｍｉｄｋｉｎｅｓｕｐｅｒｔｌ－Ｈ，ＫａｄｏｍａｔｓｕｇｅｎｅＫ，ｅｔａ１．Ｆｒｅｑｕｅｎｔａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｓａｐｏｓｓｉｂｌｅ［＝Ｌ：ｌｎｌｏｒｍａｒｋｅｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇｅｎｅｉｎｅｓｏｐｈａｇｅａｌｆｏｒｓｕｉｃｉｄｅｃａｎｃｅｒｓｕｇｇｅｓｔｐｏｔｅｎｔｉａｌｕｓａｇｅ０ｆｅｉａｌｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＯｎｅｏｌＲｅｐ，２００３，１０（２）：４１１－４１４．ｐｒｏｍｏｔｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＪｐｎＪＣａｎｃｅｒＲｅｓ，［１３］杨琳，董作仁，潘峻，等．中期因子在急性髓系白血病患者的表达及ｌ临床意义［Ｊ］．中国实验血液学杂志２００６。１４（３）．－４４２—４４５．杨琳．急性髓系白血病患者中期因子（ＭＫ）表达的临床意义及其与凋亡的相关性研究［ｃ］．石家庄：河北医科大学，２００３．１９９９，９０（４）：４６９—４７５．［２５］ＴａｋｅｉＹ，ＫａｄｏｍａｔｓｕＫ，ＩｔｏｈＨ．ｅｔａｌ．５＂－３７一ｉｎｖｅｒｔｅｄｔｈｙｍｉｄｉｎｅ—ｍｏｄｉｆｉｅｄａｎｔｉａｓｎｓｅｏｌｉｇｎｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｉｇｎｔａｒｇｅｔｅｄ［１４］［１５］ｍｉｄｋｉｎｅ，ｉｔ＇ｓｄｅ－ａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００２，ＫａｎｇＨＣ，ＫｉｎＬＩ，ＰａｒｋＪＨ。ｅｔａｃｑｕｉｒｅｄａ１．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒ－２７７（２６）：３８００—３８０６．（编校：田媛）ｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ窖蛋白一１与恶性肿瘤的研究进展李菊，苏宝山，吴静，王丽【指示性摘要】恶性肿瘤的发生发展与细胞的增殖、分化、凋亡、迁移等过程的异常有关。窖蛋白一Ｉ参与了这些过程的，从而在多方面、多环节影响着肿瘤的发生、发展。【关键词】窖蛋白一Ｉ；恶性肿瘤；研究进展【收稿日期】【修回日期】２００８—０５—３０２００８－０３—２１【作者单位】【作者简介１【通讯作者】西安交通大学第二附属医院妇产科，陕西西安７１０００４李菊（１９７９一），女，陕西西安人，在读硕士，主要从事妇科肿瘤研究。吴静（１９５４一），女，陕西西安人，教授，硕士生导师，主要从事妇科肿瘤研究。万方数据
