单抗药物药代动力学有什么特征？

　　和传统⼩分⼦药物相⽐较，单抗药物的⾎管通 透性较差、主要以蛋⽩质分解代谢为主并且与靶点 的结合更为紧密，因此单抗的 PK ⾏为与⼩分⼦药 物存在极⼤的差异，这种差异表现在药物的吸收、 分布以及消除等不同的体内处置过程。　　1.吸收

　　由于单抗的相对分⼦质量较⼤，膜通透性较 差，同时在胃肠道系统中易于分解，导致单抗⼝服 ⽣物利⽤度⼏乎可以忽略，因此这类药物主要的给 药⽅式是注射给药，包括静脉注射、⽪下注射或者 肌⾁注射等。

　　静脉推注或静脉滴注是单抗最主 要的给药⽅式，它能够保证药物快速到达全⾝各部 位，不受给药剂量的限制，同时能够达到较⾼的⾎ 药浓度。

　　然⽽静脉滴注给药的患者顺从性较差，快 速输注也可能导致不良反应的发⽣。

　　⽪下注射和 肌⾁注射也是单抗常⽤的给药⽅式，但采⽤这两种 给药⽅式后药物吸收的具体机制尚未完全了 解。

　　动物实验研究发现，通过淋巴管进⾏吸收 转运是单抗药物最主要的吸收⽅式，淋巴系统的多 孔性使得相对分⼦质量较⼤的单抗能够在细胞间 液对流作⽤下进⾏转运，⽽相对分⼦质量较⼩的药 物则可以直接吸收进⼊⽑细⾎管。

　　单抗的相 对分⼦质量较⼤，难以通过在⾎管中的扩散作⽤进 ⾏吸收，因此⽬前认为单抗主要是在淋巴系统中以 对流转运的⽅式进⾏吸收。

　　由于淋巴液的流动 极其缓慢( 在⼈体中约 120 mL/h) ，药物由给药部 位进⼊⾎管的时间较长，因此这类药物的达峰时间 远长于⼩分⼦类药物，⼤约为1 ～8 d。

　　单抗药物在采⽤⽪下或肌⾁注射给药⽅式时 ⽣物利⽤度较⾼，通常在 50% ～ 100% 范围内。

　　决定单抗药物⽣物利⽤度的因素包括在 给药部位的分解代谢作⽤、细胞的內吞作⽤以及通过 FcRn 介导的再循环作⽤。

　　此外，在⼀些实验 中发现，⽪下或肌⾁注射给药后单抗药物的⽣物利 ⽤度随给药剂量的增加⽽增加，这可能是由于细胞 的內吞作⽤或者蛋⽩质分解酶介导的蛋⽩质降解 过程具有可饱和性。

　　因此，通过增加给药剂量饱和 上述作⽤则能够提⾼单抗药物的⽣物利⽤ 度。

　　然⽽，由于单抗药物溶解性( 约 100 mg/ mL) 以及⽪下注射( <5 mL) 和肌⾁注射( <2 mL)体积的限制，单次给药不能给予太⼤的剂量，因此， 在采⽤⽪下或肌注⽅式给药时，通常采⽤多次给药 的⽅式提⾼给药剂量，例如，奥马珠单抗( omalizumab) 临床单次使⽤超过 150 mg 时，采⽤在多个 注射部位分别注射的给药⽅案。　　2. 分布

　　由于单抗药物分⼦体积⼤和极性⾼的特征，导 致其难以通过扩散的⽅式分布进⼊组织，⾎液中的 单抗主要通过细胞旁路转运或者跨细胞转运分布 到外周组织。

　　细胞旁路转运指抗体在⾎液-组织 静⽔压梯度驱动下，通过内⽪细胞之间的空隙进⼊ 组织间隙，这种转运⽅式可能是⼈体内单抗由⾎管 内分布到组织间隙的主要⽅式。

　　单抗通过细胞旁 路转运进⼊组织的速率是由⾎液到组织的液体流 动速率，内⽪细胞间孔径的⼤⼩和形态，以及抗体 分⼦结构的⼤⼩、形状和电荷等因素所共同决定 的。　　单抗的跨细胞转运是通过细胞內吞作⽤实 现的。

　　这种转运⽅式分为3 种:受体介导的细胞內 吞作⽤、细胞的吞噬作⽤以及流体相胞饮( 如细胞从周围液体中摄取蛋⽩)。

　　受体介导的细胞內 吞作⽤既可能是通过 Fcγ 受体也可能是通过与细 胞表⾯抗原结合介导。　　流体相胞饮以及细胞吞噬 作⽤⼏乎可以发⽣在机体所有细胞，是抗体进⼊内 ⽪细胞的重要⽅式。

　　⽽进⼊内⽪细胞的抗体在 FcRn 的作⽤下，既可能被转运到组织间隙，也可能 被重新转运回⾎管内，这种作⽤被称为 FcRn 介导 的转胞吞作⽤。

　　单抗药物在组织中的分布主要是由对流作⽤ 以及抗体细胞间的结合作⽤所决定的。　　单抗药 物的相对分⼦质量较⾼决定其在⾎液-组织静⽔压 作⽤下通过细胞间孔隙的对流速率较⼩。

　　外周组 织中靶点密度过⾼或者靶点与抗体结合过于紧密 均能限制单抗在组织中的渗透，从⽽减少其分布。

　　动物实验表明，组织中的单抗主要聚集在靠近⾎管 的部分。

　　和完整抗体分⼦相⽐，抗体⽚段受到 ⾎液-组织屏障以及结合位点屏障的影响更⼩，在 组织中的分布速率更快并能够更加深⼊地分布到 组织深处，因此其表观分布容积更⼤。

　　此外，抗体 相对分⼦质量的⼤⼩同样也对单抗的分布具有影 响，例如，阿达⽊单抗(adalimumab，约 148 kD) 的 稳态表观分布容积( Vss) 为 5.1～5.7 L，⽽阿那⽩ 滞素(anakinra，约17 kD) 的 Vss为10. 1 L。

　　⽬前，抗体药物的 Vss是通过稳态时抗体在体 内的量与抗体在⾎浆中的浓度进⾏计算的。　　理论 上抗体在组织中的量由抗体在细胞间隙的分布以 及与组织的结合或者进⼊细胞的量决定。

　　如果⼀ 个抗体药物与组织具有⾼亲和⼒，其表观分布容积 将很⼤，反之，若与组织结合能⼒弱则易表现出⾮ 线性分布。

　　单抗药物通常与细胞表⾯的抗原具有 较⾼亲和⼒，且抗原的量是有限的，因此理论上来 讲抗体的表观分布容积应该很⼤，并随着稳态⾎药 浓度增加表观分布容积减少。

　　然⽽，从单抗 PK 研 究结果来看事实并⾮如此，⼤多数抗体的表观分布 容积很⼩，约与⾎浆容积相当，并且未表现出剂量 依赖性。

　　这⼀问题可能与 PK 参数计算的模型选 择有关。

　　从⽬前 PK 参数计算⽅法来看，主要是采 ⽤⾮房室模型或者房室模型( 主要是⼆房室模 型)。

　　采⽤这些模型进⾏药物 PK 的计算有⼀个假 设前提:抗体消除位点的浓度与⾎浆中的浓度快速 地达到动态平衡，即假设消除主要是发⽣在中央室。

　　对某些单抗药物⽽⾔这种假设是成⽴的，⽽对另⼀ 些单抗药物( 如与组织细胞表⾯的抗原结合后被內 吞进⼊细胞中进⾏代谢的单抗药物) ⽽⾔，其消除主 要发⽣在外周组织，这种假设则不成⽴的。

　　抗体在 整个⾝体的组织中均能进⾏分解代谢，如果单抗药 物在组织中代谢速率较⾼，远⾼于单抗从组织到⾎ 浆中的分布速率，那么对于该单抗药物⽽⾔ Vss将⼤ 于⾎浆的体积。　　⽽⽬前⽂献报道的很多单抗药物的 表观分布容积与⾎浆体积相当，这可能是由于分析 单抗药物 PK 的模型选择不当，造成了计算表观分 布容积与实测值之间存在⼀定的误差 。　　3. 消除

　　和其他外源性物质⼀样，进⼊体内的单抗药物 可以通过代谢或者排泄⽅式进⾏消除。　　但由于单 抗药物的相对分⼦质量较⼤，完整的免疫球蛋⽩难 以通过肾⼩球滤过，只有部分相对分⼦质量低的单 抗⽚段( Fab 或 Fv) 能够通过肾⼩球滤过，⽽被滤 过的单抗药物不是直接被排出体外，⽽是被肾脏再 吸收或被近端⼩管的细胞代谢。　　因此绝⼤多数免 疫球蛋⽩的消除是通过分解代谢进⾏的。

　　单抗 在体内的分解代谢( 如蛋⽩质⽔解) 消除⽅式包括 Fc 受体介导和靶点介导两种。　　Fc 受体介导的消除是⾮特异性的线性消除， 不论是内源性的 IgG 还是外源性的含功能性⼈Fc

　　⽚段的治疗性 IgG 单抗，均可以由该⽅式进⾏消 除。

　　介导这⼀消除的受体是 Fcγ，它包括 FcγRⅠ， Ⅱ和Ⅲ3 种亚型。

　　单抗与 FcγR结合后能够激活细 胞的內吞与⽔解作⽤，从⽽介导抗体的消除。　　与介 导抗体消除的 Fcγ 受体相反，FcRn 受体对 IgG 的 消除具有保护作⽤。

　　通过胞吞作⽤进⼊核内体的 IgG 与 FcRn 受体结合后能够避免被细胞内的溶酶 体降解。　　当IgG 的浓度增加到能够饱和FcRn 受体 时，⼀部分 IgG 将不再受到 FcRn 的保护从⽽被溶酶体降解，因此 IgG 的消除速率将增加。

　　然⽽临床 应⽤中单抗的给药剂量通常在毫克级别，⽽⼈⾎清 中内源性的 IgG 浓度约为 5g/L，给予单抗治疗时 不会导致 FcRn 受体的饱和，因此单抗通过 Fc 介 导的消除通常是具有线性特征的。

　　此外，由于 FcRn 对单抗的保护作⽤，IgG 与 FcRn 受体的亲和 ⼒是决定 IgG 消除速率的关键因素。

　　在与⼈ 体的 FcRn 相结合时，⾮⼈源抗体较⼈源化抗体亲 和⼒低，因此，随着⼈源化程度的增加单抗的半衰 期显著地延长，半衰期由⼩到⼤依次为:⿏源性、嵌 合型、⼈源化、完全⼈源化。

　　例如⿏源性单克隆抗体莫罗单抗的半衰期为1 d，⽽⼈单克隆抗体阿达⽊单抗长达14. 7~19.3 d 。

　　靶点介导消除⽅式的机制涉及到单抗与其药 效靶点间的相互作⽤，例如受体介导的细胞内吞作 ⽤。

　　单抗与细胞表⾯受体结合触发了细胞的内吞 作⽤并紧接着引起细胞内溶酶体对单抗-受体复合 物的降解。

　　靶点介导消除的发⽣也可能与细胞表 ⾯受体⽆关。

　　⼀些可溶性的靶点表⾯具有多个重 复的表位，能够与两个或更多个抗体结合形成⼤的 免疫复合物，在细胞吞噬作⽤下快速地对抗体进⾏ 消除。

　　由于细胞表⾯靶点的数⽬有限，靶点介 导的抗体消除同样也具有可饱和性。　　⽬前研究中 发现曲妥单抗( trastuzumab) 、利妥昔单抗( rituximab) 、吉妥珠单抗(gemtuzumab) 等多种单抗所表 现出的⾮线性消除特征可能正是基于这⼀机制。

　　受体的浓度与分布以及单抗-受体复合物进⼊细胞 的速度决定了靶点介导的单抗消除的程度。

　　⽽由 于这⼀消除⽅式具有可饱和性，它可能⽐ Fc 受体 介导的消除更加重要。

　　单抗药物与受体结合之后，通过靶点介导的消 除作⽤导致受体数⽬降低，进⽽不可避免地影响到 抗体的消除，这⼀⽅⾯表明⽣物制剂的 PK ⾏为具有时间依赖性; 另⼀⽅⾯也提⽰⼤分⼦药物的 PK 过程对其药效学也具有⼀定影响，药代动⼒学-药 效学之间的关系更为密切。　　例如，治疗前 CD19 阳 性细胞数⽬较⾼或者肿瘤较为严重的患者在给予 利妥昔单抗后药物消除更快，⾎清药物浓度更 低。

　　多剂量给药实验也表明多次给予利妥昔单 抗后药物的半衰期增加，这极可能是由于随着给药 次数增加⽽造成 CD20 阳性细胞减少的原因。

　　因 此，靶点介导的药物处置( target-mediated drug disposition，TMDD) 模型被普遍⽤于描述单抗药物 的 PK ⾏为及其 PK/PD 关系。　　4. 免疫原性与抗抗体对清除的影响

　　进⼊体内的单抗药物可能引起免疫反应( 抗球 蛋⽩反应) ，以进⼊的抗体作为抗原⽣成第⼆抗体， 即抗抗体。

　　抗抗体的⽣成将进⼀步影响到抗体的消 除速率:⽣成中和抗体以及免疫复合物在⽹状内⽪ 组织中引起蛋⽩质分解反应从⽽增加抗体的消除。

　　例如英夫利昔单抗( infliximab) 在⼈体内形成抗抗 体后增加其消除速率。

　　⼀般来讲，抗体免疫原反 应对其清除的影响与抗体⼈源化程度相关，随着⼈ 源化程度的增加，抗体药物免疫原反应发⽣概率逐 渐减少，但是也要注意到这并不意味着⼈抗体就完 全不会产⽣免疫原反应。

　　此外，给药⽅式、剂 量、疗程长短等因素对免疫原反应的发⽣也具有影 响作⽤。　　相对于静脉注射⽽⾔，⽪下注射以及肌⾁ 注射可能导致更⾼的免疫原性反应。

　　给药剂量 与单抗药物的免疫原性之间的关系⽐较特别，随着 单抗给药剂量的增加抗抗体的⽣成反⽽减少。

　　在⼈ 体研究中发现: 给予 0. 1 ～ 5 mg/kg 的单抗药物 CDP571 后，⼈体内抗 CD571 抗体的滴度随给药剂 量的增加⽽降低。

　　随着⽤药疗程的增加，免疫 原性的发⽣概率也逐渐增⼤，例如英夫利昔单抗在 给药初期的两个⽉内很少发⽣免疫原性反应，⽽当 ⽤药12 个⽉以后在 90% 的患者体内均检测到抗 英夫利

昔单抗的抗体。

　　Rehlander 等认为抗 抗体对单抗药物 PK ⾏为的影响主要是由单抗表 ⾯的抗原位点数⽬所决定，若只有⼀个或者两个抗 抗体与单抗表⾯的抗原位点结合，单抗药物将延长 ⾄和内源性IgG 相似的半衰期;若有3 个或3 个以 上的抗抗体与单抗结合将形成免疫复合物并很快 通过细胞的吞噬作⽤被消除。

　　声明：本⽂来⾃⾖瓣个⼈图书馆 中国药科⼤学药物代谢动⼒学研究中⼼