亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药性和毒力影响的研究进展

中国抗生素杂志２０１８年ｌ１月第４３卷第１１期　１３２１　文章编号：１００１—８６８９（２０１８）１１—１３２１—１１　亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药性和毒力影响的研究进展　谷宇锋　王淑歌　郝海红　戴梦红　王旭　程古月　，　袁宗辉　，　　，（１华中农业大学农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室，武汉４３００７０：　２国家兽药残留基准实验室（ＨｚＡｕ）／农业部兽药残留检测重点实验室，武汉４３００７０）　摘要：细菌的耐药性和毒力是决定抗生素治疗成败的关键。近年来研究表明亚抑菌浓度抗生素可以诱导细菌耐药并影响细　菌的毒力。本文介绍了亚抑菌浓度抗生素产生的来源；阐述了亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药性和毒力的影响。亚抑菌浓度抗生　素对细菌耐药性的影响涉及了细菌的耐药选择性、生物被膜和持留菌的形成、基因突变、水平基因转移和基因表达；对细菌毒　力的影响主要包括细菌的黏附性、运动性和其它毒力因子。以期为畜牧生产中减少和避免亚抑菌浓度抗菌药的产生，减缓和克　服细菌耐药性，降低致病菌的毒力提供参考。　关键词：亚抑菌浓度；抗生素；耐药性；毒力　中图分类号：Ｒ９７８．１　文献标志码：Ａ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｕｂ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ：Ａ　ｒｅｖｉｅｗ　Ｇｕ　Ｙｕ—ｆｅｎｇ　，Ｗａｎｇ　Ｓｈｕ—ｇｅ　，Ｈａｏ　Ｈａｉ—ｈｏｎｇ　，Ｄａｉ　Ｍｅｎｇ—ｈｏｎｇ　，Ｗａｎｇ—Ｘｕ　，Ｃｈｅｎｇ　Ｇｕ—ｙｕｅ　ａｎｄ　Ｙｕａｎ　Ｚｏｎｇ—ｈｕｉ　，　（１　ＭＯＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｉｓｋＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＱｕａｌｉｔｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＬｉｖｅｓｔｏｃｋ　ａｎｄＰｏｕｌｔｒｙＰｒｏｄｕｃｔｓ（ＨＺＡＵ），Ｗｕｈａｎ４３００７０；　２　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆＶｅｔｅｒｉｎａｙ　ｒＤｒｕｇ　Ｒｅｓｉｄｕｅｓ（ＨＺＡＵ）ａｎｄ　ＭＯＡ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｆｏｒ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆＶｅｔｅｒｉｎａｙ　ｒＤｒｕｇ　Ｒｅｓｉｄｕｅｓ，Ｗｕｈａｎ　４３００７０）　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｋｅＹ　ｆａｃｔｏｒ　ｔｏ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｅｆｒｅｃｔ　Ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｉｓ　ｔｈｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ　ｏｆ　ｗｈｅｔｈｅｒ　ｔｈｅ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ｃａｎ　ｉｎｆｅｃｔ　ｔｈｅ　ｈｏｓｔ．Ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ．ｔｈｅ　ｐｒｏｂｌｅｍ　ｏｆ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａ１　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｐａｉｄ　ａｔｔｅｎｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ａｌｓｏ　ｃａｕｓｅｓ　ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ　ｃｏｎｃｅｒｎ．Ｔｈｅ　ｏｒｉｇｉｎｓ　ｏｆ　ｓｕｂ—　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｗｅｒｅ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　Ｐａｐｅｒ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｗｅｒｅ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｕｂ—ｉｈｉｎｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｓ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｂｉｏ．ｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ，ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ，　ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ　ｇｅｎｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｅｒｉｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｕｂ—ｉｈｉｎｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｖｉｕｌｅｎｃｅ　ｗｅｒｒｅ　ａｌｓｏ　ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ，ｓｕｃｈ　ａｓ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ，ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｖｉｕｌｒｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒｓ．Ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ　ａｉｍｓ　ｔｏ　ｄｅｌｉｖｅｒ　ｔｈｅ　ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｒｅｄｕｃｉｎｇ　ａｎｄ　ａｖｏｉｄｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｒｅｇａｒｄｉｎｇ　ｔｈｅ　ｓｕｂ—ｉｈｉｎｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．ｔｏ　ｓｌｏｗ　ｄｏｗｎ　ａｎｄ　ｏｖｅｒｃｏｍｅ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ｔｏ　ｒｅｄｕｃｅ　ｔｈｅ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　ｂａｃｔｅｒｉａ．　Ｋｅｖ　ｗｏｒｄｓ　Ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ；Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　收稿日期：２０１７．１２—１３　基金项目：十三五国家重点研发计划食品安全关键技术研发（Ｎｏ．２０１７ＹＦＣ１６ｏ０１ｏ０），国家自然科学基金（Ｎｏ．３１５０２１１５），湖北省自然科学　基金（Ｎｏ．２０１７ＣＦＢ４４５），高校基本科研业务费（Ｎｏ．２６６２０１７ＪＣ０３４）　作者简介：谷宇锋，男，生于１９８９年，在读硕士研究生，Ｅ—ｍａｉｌ：７８４８９８５８＠ｑｑ．ｔｏｍ　通讯作者：袁宗辉，Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｕａｎ５８０２＠ｍａｉｌ．ｈｚａｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；程古月，Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｇｇｕｙｕｅ＠ｍａｉｌ．ｈｚａｕ．ｅｄｕ．ｃｎ　亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药性和毒力影响的研究进展　谷宇锋等　畜牧生产中经常会产生低于抑菌浓度的抗生素　环境，且能够诱导细菌产生耐药性…。近年来相继报　道许多抗生素在亚抑菌浓度下会影响细菌的生命活　ＭＩＣ）的情况，即亚抑菌浓度。这是因为药物本身动　力学造成其在组织器官中达不到ＭＩＣ浓度。与此同　时，人类疾病治疗给药方案不佳和畜牧生产中助生　长或预防剂量的抗生素的使用也是亚抑菌浓度出现　的重要来源【ｌ２】。细菌、真菌和植物生产的天然抗生　动，改变细菌的形态　和细菌群落的结构【　１以及影响　细菌的耐药性等【４．　。同时亚抑菌浓度的抗生素也会　影响细菌的毒素产生、黏附性、运动力等而影响细　菌的毒力【　｛］。在细菌适应亚抑菌浓度抗生素的过程　中，其生态特性也会发生适应性的改变，呈现出多　素及使用过抗菌药的动物尸体及排泄物也会导致环境　（如水体、土壤）和畜牧产品中亚抑菌浓度抗菌剂的存　在。此外医院等疾病治疗机构和药品生成企业废弃物　态性【９ｊ。某些细菌对亚抑菌浓度抗生素的适应和进　化的代价很低甚至没有代价，如抗丝氨酸链霉菌在　亚抑菌浓度的链霉素作用下进化没有适应代价【ｌ０】。　目前对于感染性疾病的治疗首选药还是抗生素，它　的广泛应用使得细菌耐药性日益严峻。然而传统抗　菌药物的研发己进入瓶颈期，抗菌疫苗、微生态　的排放也是产生亚抑菌浓度抗菌剂的原因（图１）。　２亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药性的影响　细菌耐药性又称细菌抗药性，系指细菌对于抗　菌药物作用的耐受性。耐药性根据其发生原因可分　为天然性耐药和获得性耐药。抗菌药耐药性包括两　个水平的耐药，即群体水平的耐药和细胞水平的耐　制剂、植物提取物等因其局限性尚不能完全替代　抗生素…】，未来相当长一段时间，抗生素仍是动物　和人健康的重要保证。细菌耐药性使抗菌药的疗效　药【Ｉ３Ｊ。群体水平的耐药是指与生物膜以及持留菌形　成等引起的耐药现象，细胞水平的耐药是由基因突　变以及通过水平基因转移等导致的耐药。亚抑菌浓　度抗生素影响细菌耐药的群体水平和细胞水平以及　降低，剂量加大，疗程延长。耐药菌株携带的耐药　性基因可能会在动物与动物之间、动物与人之间转　移，对人类健康造成潜在威胁。致病菌的毒力是左　细菌的耐药进化过程等［Ｉ４】。　２．１　亚抑菌浓度抗生素对细菌群体水平耐药的影响　２．１．１　亚抑菌浓度抗生素的耐药选择性　抗生素对耐药菌具有选择作用，也能够诱导新　的耐药菌的产生。将野生敏感菌和同源的耐药大肠　埃希菌以１：１的数量混合（图２），没有药物作用时由　右其入侵宿主的关键因素，很大程度上决定细菌的致　病性。故本文从细菌耐药性和毒力的角度出发，阐明　亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药性和毒力的影响。　１亚抑菌浓度抗生素产生的来源　抗生素大量普遍的应用于畜禽疾病的预防、治　疗和助生长等方面，临床使用中经常会出现浓度　低于最小抑菌浓度（ｍｉｎｉｍａｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，　药企废弃物　于耐药菌适应性下降，导致耐药菌和敏感菌的数　量比小于ｌ；随着药物浓度升高，耐药菌和敏感菌　的比值也逐步增大；当耐药菌和敏感菌的比例为１　医疗机构废弃物　■　／／　一点．－－■Ｉｊ一■＿一一、、　、　＼．　天　然　抗　生　素　动物尸体及排泄物　图１　亚抑菌浓度抗生素产生的来源　Ｆｉｇ．１　Ｔｈｅ　ｏｒｉｇｉｎ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　中国抗生素杂志２０１８年１１Ｎ第４３卷第１１期　时，此时的药物浓度即为最小选择浓度（ＭＳＣ），该浓　度一般远小于敏感菌的ＭＳＣ，是中和耐药决定因子　适应性代价的最小浓度ｆ１５］。ＭＳＣ根据耐药因子不同，　为敏感菌ＭＩＣ的几十分之一到几百分之一不等ｌｌ６１。　例如链霉素ｒｐｓＬ１０５耐药菌的ＭＳＣ为１／４ｘＭＩＣ；环　丙沙星ｇｙｒＡ（Ａｓｐ８７Ａｓｎ）、ＡｍａｒＲ￣［１ＡａｃｒＲ耐药菌的　ＭＳＣ为１／１ＯｘＭＩＣ，而ｇｙｒＡ（Ｓｅｒ８３Ｌｅｕ）耐药菌的ＭＳＣ　为１／２３０￣ＭＩＣ；四环素ｔｎｌ０耐药菌的ＭＳＣ为１／１ＯＯｘ　ＭＩＣ［１　５１。研究者利用小鼠和斑马鱼胚胎模型证实了　低浓度抗生素可在动物体内选择富集耐药细菌［１７］，　表明亚抑菌浓度的抗菌药会富集预先存在的耐药　菌。持续作用（６００代）的亚抑菌浓度抗生素还可以诱　导新的耐药菌产生。例如以１／４ＡＭＩＣ的链霉素作用　于２０个的鼠伤寒沙门菌世系，传代４００代以后２０　个世系的细菌亚群（数量超过１％）的ＭＩＣ值均达Ｎ８倍　野生型ＭＩＣ，传代６００代以后１４个世系的细菌亚群的　ＭＩＣ值达到１６倍的野生型ＭＩＣ；以１／１０ＡＭＩＣ环丙沙　星作用２０个的大肠埃希菌世系，传代５００代后有　５个世系的细菌亚群ＭＩＣ达到野生型ＭＩＣ的２～６倍【Ｊ５】。　亚抑菌浓度耐药选择是逐步累积的，其所诱导的耐　药突变适应性代价较低，ＭＳＣ实际上是适应性代价　的函数，适应性代价小的耐药菌其ＭＳＣ也较低ｌｌ６】。　２．１．２亚抑菌浓度抗生素对细菌生物被膜的影响　抗生素对细菌生物被膜的影响生物被膜是细　菌黏附于非生物或生物表面后将自身包裹在其分泌　的多聚物中形成的细胞群落，这一过程受到细菌群　体感应系统的【＂］。生物被膜对细菌的生存非常　重要，它是细菌形成耐药性的重要机制之一。亚抑　菌浓度抗生素可以影响细菌生物被膜形成（表１），亚　ＭＩＣｓｕｓｃ为敏感株的最小抑制浓度；ＭｌＣｒｅｓ为抗药株的最小抑制浓度　图２亚抑菌浓度抗生素对细菌的耐药选择性［１５］　Ｆｉｇ．２　Ｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｔｌＳｌ　１３２３　抑菌浓度抗生素既可以诱导生物被膜的形成也可以　抑制生物被膜的产生，且不同的抗生素作用于同一　细菌，有的抗生素促进生物被膜形成，有的抗生素　则表现为抑制生物被膜的形成；同一抗生素作用于　不同的细菌，有的细菌生物被膜形成增加有的则减　少。目前亚抑菌浓度抗生素对细菌生物被膜的影响　机制并没有完全弄清楚，有待进一步研究。　２．１．３亚抑菌浓度抗生素对持留菌的影响　持留菌是某个细菌群体中一定比例表型异化的　小亚群，表现为临时休眠状态或缓慢生长状态［４７】。　其可耐受致死浓度抗菌药物的作用，但这种抗菌药　物耐受性不能遗传。持留菌与生物膜的形成以及细　菌的耐药性密切相关。研究表明亚抑菌浓度抗生素　增加细菌的持留性，暴露于亚抑菌浓度的环丙沙星　下持留菌的数目会增加【４８］。研究还表某些持留菌的　形成依赖于ＳＯＳ反应的诱导［　。持留菌在临床上的意　义是导致病原菌的清除率降低，并潜在增加可遗传　的耐药突变株【ｓｍ。　２．２亚抑菌浓度抗生素对细菌细胞水平耐药的影响　２．２．１　亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药突变的影响　抑菌浓度抗生素选择出的耐药菌通常是高水平　耐药突变，而亚抑菌浓度抗生素不能使细菌死亡，　但可以影响细菌的突变频率［ｓ　】、水平基因转移［５２１￣Ｄ重　组［ｓ　］，扩增已有的低水平耐药突变或者提供高水平耐　药突变的机会【ｓ　。研究表明亚抑菌浓度的杀菌药（如　氟喹诺酮类、氨基糖苷类和Ｂ一内酰胺类）能上调Ｇ因子　ｒｐｏＳ的翻译，使ｓＲＮＡ；￣ＤｓｄｓＲ水平升高，抑￣１］ｍｕｔＳ的　ｍＲＮＡ转录，使ＭｕｔＳ蛋白合成减少，引起ＤＮＡ修复　系统失活，导致细菌更容易产生突变【ｓ　。在亚致死水　平的０．内酰胺和氨基糖苷类抗生素的诱导下，金黄色　葡萄球菌突变频率都升高。Ｄ一内酰胺抗生素使突变频　率增加了１４倍，氨基糖苷类增加了３倍的突变频率，　表明暴露于亚致死浓度抗生素期间导致突变频率增　加，可以促进病原菌的环境适应性［５６］。铜绿假单胞　菌暴露于１／１０　ＭＩＣ的卡那霉素、四环素或环丙沙星　下，可以产生新的耐药突变【ｓ　。亚抑菌浓度水平的　环丙沙星和链霉素使所有肺炎链球菌分离株的突变　频率提高２～５倍不等，甲氧苄啶增加部分菌株的突变　频率，氨苄西林和红霉素对其突变频率没有显著影　响［５８】。Ｉ／２　ＭＩＣ和Ｉ／４　ＭＩＣ环丙沙星作用下，大肠埃希　菌耐受环丙沙星突变频率会增￣Ｎ［５９１。亚抑菌浓度的　万古霉素会诱导金黄色葡萄球菌ｗａｌＫ基因突变＿６０］。　１３２４．　亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药性和毒力影响的研究进展谷宇锋等　妥布霉素　替加环素、苯唑西林　头孢噻肟　美罗培南、多利培南　亚安培南　恩诺沙星　铜绿假单胞菌、大肠埃希菌　表皮葡萄球菌　流感嗜血菌　诱导生物被膜形成　诱导生物被膜形成　生物被膜形成减少　生物被膜形态抑制　生物被膜形成抑制　肺炎克雷伯菌　脆弱拟杆菌　脆弱拟杆菌　生物被膜形成增加　青霉素Ｇ　头孢洛林　红霉素　胸膜肺炎放线杆菌　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌　诱导生物被膜形成　生物被膜形成增加　生物被膜形成增加　生物被膜形成增加　生物被膜形成抑制　生物被膜形成增加　表皮葡萄球菌　金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌　大肠埃希菌　绿脓假单胞菌　铜绿假单胞菌　诺氟沙星　头孢噻肟　红霉素、罗红霉素　卡那霉素　红霉素　泰乐菌素　环丙沙星、头孢他啶　阿莫西林、头孢噻肟　头孢氨苄　诱导生物被膜形成　抑制生物被膜形成　抑制生物被膜形成　链球菌　猪链球菌　奇异变形菌　单核细胞增生李斯特菌　金黄色葡萄球菌　化脓性链球菌　生物被膜完全破坏　生物被膜形成增加　诱导生物被膜形成　抑制生物被膜形成　生物被膜形成增加　生物被膜形成抑制　生物被膜形成抑制　生物被膜形成增加　生物被膜形成抑制　生物被膜形成增加　生物被膜形成减少　生物被膜形成减少　环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星　头孢噻肟、阿莫西林、阿奇霉素　环丙沙星　铜绿假单胞菌　铜绿假单胞菌　杆状核梭菌　氨苄西林、氨苄西林／舒巴坦、哌拉西林／巴坦　克林霉素、氯霉素、左氧氟沙星　头孢布烯　卡那霉素　环丙沙星、阿米卡星、多黏菌素　杆状核梭菌　奇异变形菌、大肠埃希菌　紫色杆菌　大肠埃希菌　金黄色葡萄球菌　表皮葡萄球菌　铜绿假单胞菌　流感嗜血菌　氧氟沙星、左氧氟沙星　万古霉素、替加环素、新生霉素　头孢他啶　阿奇霉素　环丙沙星、头孢他啶　左氧氟沙星　诱导生物被膜形成　生物被膜形成抑制　生物被膜形成抑制　生物被膜形成减少　生物被膜形成增加　铜绿假单胞菌　铜绿假单胞菌　长时间暴露在１／４　ＭＩＣ的环丙沙星下，铜绿假单胞菌　的ｇｙｒＡ和ｇｙｒＢ基因会产生突变，细菌群体中出现具　有高水平环丙沙星抗性的突变体【６ｌ】，并且对Ｄ一内酰胺　１／３ＭＩＣ和１／４ＭＩＣ）的利福平和链霉素的结核分枝杆菌　浓度的利福平下，外排泵基因的表达水平也较高，　Ｈ３７Ｒｖ，外排泵基因的表达表现出差异性。在较低　抗生素有交叉耐药性［　ｚ】。亚抑菌浓度的青霉素作用　下，肺炎链球菌的抗性基因ａｔｐＡＣ￣ｒｐｏＢ突变频率显　著增加Ｉ６３】。　但在链霉素的存在下，随着药物浓度的增加，外排基　用下水体样本中，喹诺酮抗性基因ｑｎｒＳ丰度增加【６６］。　性，方式也不同，影响的结果也具有差异性。　因的表达水平降低［　。在亚抑菌浓度的环丙沙星的作　２．２．２亚抑菌浓度对细菌耐药基因表达的影响　亚抑菌浓度抗生素能影响细菌耐药基因的表达　（表２），亚抑菌抗生素使群体感应启动子激活ｌｕｘ基　亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药基因表达的影响呈多样　２．２．３　亚抑菌浓度对细菌水平基因转移的影响　一因，对细菌基因的转录进行调节［６４］，从而细菌　基因的表达。暴露于不同亚抑菌药物浓度（１／２ＭＩＣ，　些抗菌药物如氟喹诺酮类可以引起细菌的　ＳＯＳ反应、引起可移动元件的转移（通常携带耐药和　中国抗生素杂志２０１８年ｌ１月第４３卷第ｌ１期　１３２５　毒力因子１、激活重组酶，为水平基因转移和重组提　供了条件ｆ６９】。亚抑制浓度的环丙沙星为大肠埃希菌　的基因重组以及水平基因转移创造环境，从而促进　基因重组和水平转移，进而丰富耐药菌群［７０】。研究　孢氨苄、环丙沙星和罗红霉素影响金黄色葡萄球菌　凝固酶和毒性休克综合征毒素１等毒力影响因素，导　致致病菌毒力的改变［７６】。亚抑菌浓度抗生素通过对　细菌各种毒力因素的影响，改变细菌的毒力水平，　进而调节其致病性。　发现亚抑菌浓度的四环素压力下，有利于大肠埃希　菌的多重耐药决定子水平基因的转移［　”。　亚抑菌浓度抗生素对细菌群体水平耐药的影响　主要是增大耐药菌的抗生素浓度范围，对耐药菌进　行富集；改变生物膜的形成量以及增加持留菌的数　目。对细菌细胞水平耐药的影响表现为提高耐药基　因的突变频率、增强耐药基因的表达和水平基因的　转移等。现有研究表明，亚抑菌浓度抗生素可以诱　导细菌产生耐药性并对耐药菌进行富集。　３．１　亚抑菌浓度抗生素对细菌黏附性的影响　亚抑菌浓度抗生素对细菌黏附性的影响具有差异　性，不同的抗生素和细菌表现不同（表３）。亚抑菌浓　度的环丙沙星通过上调。因子ＳｉｇＢ和诱导ＳＯＳ反应增　加纤连蛋白结合蛋白的表达，从而增强金黄色葡萄球　菌对宿主的黏附性『７７］。在亚抑菌浓度的奈替米星的作　用下假单胞菌对细胞的黏附显著降低，葡萄球菌黏附　力略有减少【，ｓ】。１／４ＭＩＣ氨苄西林降低肠球菌的黏附　３亚抑菌浓度抗生素对细菌毒力的影响　毒力在医学微生物学中的定义是指病原体对宿　主的伤害或使宿主患病的能力，包括细菌毒素、胞　力，１／８ＭＩＣ万古霉素增强肠球菌的黏附作用［　。　３．２　亚抑菌浓度抗生素对细菌运动性的影响　亚抑菌浓度的抗生素对细菌表面的鞭毛等产生　影响，而改变细菌的运动力ｆ表４１。如亚抑菌浓度的　万古霉素、四环素、氨苄西林和阿奇霉素能明显增　外酶、黏附、运动性、分泌系统等毒力因素［７２］。亚　抑菌浓度的哌拉西林／巴坦影响氧化应激结合反　应等毒力因素，降低了大肠埃希菌的毒力【　，］。一种　新型的半合成硫肽ＬＦＦ５７１，在亚抑菌浓度下能减少　艰难梭状芽胞杆菌的毒素产生［　钔。在亚抑菌浓度的　氧氟沙星和红霉素的作用下，能增强空肠弯曲菌产　细胞致死毒素的能力［７５】。研究发现亚抑菌浓度的头　强铜绿假单胞菌的运动力［８７］。在加替沙星浓度低至　１／８ＭＩＣ时，金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的运动性　降￣［８４１。亚抑菌浓度对细菌运动力的影响有多种方　式和途径，产生的作用也具有差异性。　３－３　亚抑菌浓度抗生素对细菌其它毒力因子的影响　表２部分亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药基因表达的影响　Ｔａｂ．２　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｏｍｅ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｇｅｎｅｓ　表３亚抑菌浓度抗生素对细菌黏附性的影响　Ｔａｂ．３　Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　１３２６　亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药性和毒力影响的研究进展谷宇锋等　亚抑菌浓度的抗生素可以影响细菌毒力基因的　附性，某些抗生素却能减弱部分细菌的黏附性；大　部分抗生素对细菌的运动性的影响表现为抑制作　用。在亚抑菌浓度抗生素的作用下，细菌的相关毒　表达（表５），实现对细菌毒力的。如四环素、克　林霉素等在亚抑制浓度下显著增加关键的毒力调节　因子ａｇｒ的表达，增加耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中　的酚可溶性调节蛋白细胞溶素的生产【　］。Ｂ一内酰胺类　抗生素上调金黄色葡萄球菌　一毒素基因ｈｌａ的表达，　氨基糖苷类抗生素下调ｈｌａ：ｌａｃＺ基因的表达［９６］。赖氨　酸类肽杂合体ＬＰ５在生理条件下抑制　和ＲＮＡＩＩＩ的　转录以及诱导ｓｐａ的转录，从而调节金黄色葡萄球菌　毒力基因的表达［卯］。　力基因的表达也会受到影响，不同的抗生素对不同　的细菌作用效应不同，有的抗生素升高了毒力基因　的表达水平，有的抗生素则抑制了毒力基因的表　达。故亚抑菌浓度抗生素对细菌毒力的影响是既可　以增强细菌毒力也能减弱细菌的毒力，这两方面都　是有可能的。　４展望　亚抑菌浓度抗生素对细菌毒力影响的研究主要　有黏附性、运动性、毒索以及其他毒力因子等几个　亚抑菌浓度的抗生素能诱导细菌形成耐药性已　是不争的事实，同时亚抑菌浓度抗生素也会影响细　方面。现有研究表明亚抑菌浓度抗生素既能促进毒　素产生也能抑制毒素的产生；对于细菌的黏附性也　表现为两个方面，有的抗生素能增强部分细菌的黏　菌的毒力。但对于亚抑菌抗生素的研究尚未系统　化，也存在不少问题。许多文献报道了亚抑菌浓度　抗生素对细菌生物被膜的影响，但并没有阐述其机　表４亚抑菌浓度抗生素对细菌运动力影响　Ｔａｂ．４　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｕｂ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　Ｏｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　表５亚抑菌浓度抗生素对细菌毒力基因表达的影响　Ｔａｂ．５　Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　中国抗生素杂志２０１８年１１月第４３卷第１ｌ期　制，且研究的细菌种属并不广泛。对于亚抑菌浓度抗　生素对细菌群体感应系统的影响的文献相对较少。今　后开展亚抑菌浓度抗生素对细菌生物被膜机制的研究　将会是重点。有研究表明低浓度的抗生素还可以作为　细菌种内或种间的信号分子［１０６］，而群体感应对于细　菌群体水平的生物膜形成、毒力和代谢等有非常重要　的影响［Ｊ０　１０９］，故展开亚抑菌浓度抗生素、细菌群体　感应、细菌耐药和细菌毒力的关系也是耐药研究一个　重要的方向。对于细菌耐药性和毒力之间的关系，目　前并没有文献报道细菌在亚抑菌浓度抗生素的作用下　增强了耐药性，其毒力增强或者减弱。故对于耐药性　和毒力之间的关系有待进一步研究。　参考文献　【１］　Ｓｔｏｌｋｅｒ　Ａ　Ａ，Ｍａｎｔｉ　Ｖ＇Ｚｕｉｄｅｍａ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｒｒｙ—ｏｖｅｒ　ｏｆ　ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　ｄｒｕｇｓ　ｆｒｏｍ　ｍｅｄｉｃａｔｅｄ　ｔｏ　ｎｏｎ．ｍｅｄｉｃａｔｅｄ　ｆｅｅｄｓ　ｉｎ　ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ　ｆｅｅｄ　ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　ｐｌａｎｔｓ［Ｊ］．Ｆｏｏｄ　Ａｄｄｉｔｉ　Ｃｏｎｔａｍ，２０１３，３０（６）：１ｌ００一ｌ１Ｏ７．　［２］　Ａｔｋｉｎｓｏｎ　Ｂ　Ａ，Ａｍａｒａｌ　Ｌ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　Ｊ　Ａ．Ｓｕｂｌｅｔｈａｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．ｅｆｆｅｃｔＳ　０ｎ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ａｎｄ也ｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｃｒｃ　Ｃｒｉｔ　Ｒｅｖ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，１９８２，９（２）：１０１—１３８．　【３］　Ｌｉｌｌｉｃｒａｐ　Ａ，Ｍａｃｋｅｎ　Ａ，Ｗｅｎｎｂｅｒｇ　Ａ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ　ｆａｔｅ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｑｕｏｒｕｍ　ｓｅｎｓｉｎｇ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｔｈａｔ　ｃａｒｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｏｓｐｈ，２０１６，１６４：５２—５８．　［４】　Ｈｅ　Ｓ，Ｇａｌｌｅｒｔ　Ｃ．Ｇｒｏｗｔｈ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｏｆ　Ｅ．ｃｏｌｉ，Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ａｎｄ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ａｎｄ　ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ：Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｆｏｒ　ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ　ｏｆｃｕｌｔｕｒｅ—ｂａｓｅｄ　ｄａｔａ［Ｊ］．ＭｉｃｒｏｂｉａｌＥｃｏｌ，２０１６，　７２（４）：１－１１．　【５］　Ｒｏｃｈ　Ｍ，Ｃｌａｉｒ　Ｐ，Ｒｅｎｚｏｎｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｏｆ　Ｓｔａｐｈ）　ｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｂｌｒｅｕｓ　ｔｏ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｂｅｔａ—－ｌａｃｔａｍ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ　ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ·－　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１４，５８（９）：５３０６—５３１４．　【６］　Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ　Ｋ　Ｍ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ　Ｌ　Ｊｅｎｓｅｎ　Ｐ　０，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂｌｅｔｈａｌ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｌｅａｄｓ　ｔｏ　ｒａｐｉｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｉｇｈ—　ｌｅｖｅｌ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｄｕｒｉｎｇ　ｌｏｎｇ·ｔｅｒｍ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１３，５７（９）：４２１５－４２２１　［７］　Ｄａｌ　Ｓａｓｓｏ　Ｍ，Ｃｕｌｉｃｉ　Ｍ，Ｂｏｖｉｏ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ：　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｎ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ［Ｊ］．／ｎｔ　Ｊ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ，　２００３，２　ｌ（４）：３２５—３３３．　［８］　Ｄａｌ　Ｓａｓｓｏ　Ｍ，Ｂｏｖｉｏ　Ｃ，Ｃｕｌｉｃｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｇａｔｉｌｆｏｘａｃｉｎ　ｏｎ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｖｉｕｒｌｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００２，　１４（５）：４７３—４８２．　１３２７　［９］　Ｆｒｉｍａｎ　Ｖ　Ｇｕｚｍａｎ　Ｌ　Ｍ。Ｒｅｕｍａｎ　Ｄ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｄａｐｔａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｓｕｂｌｅｔｈａｌ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｇｒａｄｉｅｎｔｓ　ｃａｎ　ｃｈａｎｇｅ　ｔｈｅ　ｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｔｒｏｐｈｉｃ　ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｂｉｏｌｏｇ　Ｓｃｉ，２０１５，２８２（１８０６）：　２０　１４２９２０．　［１０］　Ｗｅｓｔｈｏｆｆ　Ｓ，Ｌｅｅｕｗｅ　Ｔ　Ｍ　Ｑａｃｈａｃｈ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｏ．ｃｏｓｔ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｔ　ｓｕｂ—ＭＩＣ　ｃＯｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ　ｉｎ　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｃｏｅｌｉｅｏｌｏｒ［Ｊ］．Ｉｓｍｅ　２０１６，　１１（５）：１１６８—１１７８．　Ｃｈｅｎｇ　Ｇ　Ｈａｏ　Ｈ　Ｈ，Ｘｉｅ　Ｓ　ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ：　Ｔｈｅ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎ　ａｎｉｍａｌ　ｈｕｓｂａｎｄｒｙ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｍｉｅｒｏｂｉｏｌ，２０１４，５（２）：２１７—２３１．　［１２］　Ｈａｏ　Ｈ　Ｈ，Ｃｈｅｎｇ　Ｇ　Ｙ＇Ｉｑｂａｌ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｎｅｆｉｔｓ　ａｎｄ　ｒｉｓｋｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｕｓｅ　ｉｎ　ｆｏｏｄ—ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　ａｎｉｍａｌｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１４，５（７）：２８８·２９８．　［１３］　Ｃｈｅｎｇ　Ｇ，Ｄａｉ　Ｍ，Ａｈｍｅｄ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｉｆｇｈｔｉｎｇ　ａｇａｉｎｓｔ　ｎａｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，　２０１６．７：８３２—８４２．　【１４】　Ｃａｉｒｎｓ　Ｊ，Ｂｅｃｋｓ　Ｌ，Ｊａｌａｓｖｕｏｒｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂｌｅｔｈａｌ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｌｙｔｉｃ　ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ　ｔｏｇｅｔｈｅｒ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｈｉｌｏｓ　Ｔｒａｎｓ　Ｒ　Ｓｏｃ　Ｌｏｎｄ　Ｂ　ＢｉｏｌＳｃｉ，２０１７，３７２（１７１２）：２０１６００４０．　［１５】　Ｅｒｉｋ　Ｇ，Ｓｈａ　Ｃ，Ｏｔｔｏ　Ｇ　Ｂ，ｅｌ　ａ１．Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ａｔ　ｖｅｒｙ　ｌｏｗ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，　２０１１，７（７）：ｅ１００２１５８．　［１６］　Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ　Ｄ　Ｉ．Ｈｕｇｈｅｓ　Ｄ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｔ　ｎｏｎ－ｌｅｔｈａｌ　ｄｒｕｇ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔ　Ｕｐｄａｔｅｓ，　２０１２，１５（３１：１６２—１７２．　［１７】　程古月，郝海红，戴梦红，等．病原菌的群体感应及其抑制　剂的研究进展［Ｊ］．科学通报，２０１２，５７（２１）：１９６４—１９７７．　［１８】　Ｈｏｆｆｍａｎ　Ｌ　Ｒ，Ｄ’ａｒｇｅｎｉｏ　Ｄ　Ａ，Ｍａｃｃｏｓｓ　Ｍ　Ｊ，Ｐｆ日，．　Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３６（７０５４）：ｌ１７１—１１７５．　［１９】　Ｗｅｉｓｅｒ　Ｊ，Ｈｅｎｋｅ　Ｈ　Ａ，Ｈｅｃｔｏｒ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅ　ｃＯｎｃｅｎｔｒａｔｉＯｎｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｍｂｐ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｅ　ｅｖａｓｉｏｎ［Ｊ］．／ｎｔ　Ｊ　ＭｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１６，３０６（６）：４７１—４７８．　［２０］　Ｓｕｄａｒａｔ　Ｂ，Ｓｕｔｔｈｉｒａｔ　Ｓ，Ｄｕａｎｇｋａｍｏｌ　Ｋ．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ　ａｔ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｎ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｎｏｎｔｙｐｅａｂｌｅ　Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｌｆｕｅｎｚａｅ［Ｊ］．Ａｓｉａｎ　ＰａｃｉｉｆｃＪＴｒｏｐＢｉｏｍｅｄ，２０１６，６（９）：７４５－７５０．　【２１】　Ｖａｎ　ＬａａｒＴＡ　Ｃｈｅｎ　Ｙｏｕ　ｅｔａ１．Ｓｕｂｌｅｔｈａｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ　ａｌｔｅｒ　ｃｅｌｌ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｇｅｎｏｍｉｃ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆＫｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　ｂｉｏｆｉｌｍｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５，５９（３）：１７０７—１７１７．　［２２］　Ｓｉｌｖａ　Ｊ　Ｏ，Ｍａｒｔｉｎｓ　Ｒｅｉｓ　Ａ　Ｃ，Ｑｕｅｓａｄａ—Ｇ６ｍｅｚ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌｉｓ　ｇｒｏｕｐ　ｓｔｒａｉｎｓ　ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｆｒｏｍ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　１３２８　亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药性和毒力影响的研究进展谷宇锋等　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ｏｆ　ｄｏｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．　Ａｎａｅｒｏｂｅ，２０１４，２８Ｃ：２４—２８．　［２３］Ｈａｔｈｒｏｕｂｉ　Ｓ，Ｆｏｎｔａｉｎｅ—Ｇｏｓｓｅｌｉｎ　Ｓ　Ｅ，Ｔｒｅｍｂｌａｙ　Ｙ　Ｄ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂ—　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ　Ｇ　ｉｎｄｕｃｅ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｉｆｅｌｄ　ｉｓｏｌａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ［Ｊ］．Ｖｅｔｅｒｉｎ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１５．１７９（３—４）：２７７－２８６．　［２４］Ｍｏｌｉｎａ—Ｑｕｉｒｏｚ　Ｒ　Ｃ，Ｓｉｌｖａ　Ｃ　Ａ，Ｍｏｌｉｎａ　Ｃ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｔｏ　ｓｕｂ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｔｈｅ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ｉｎ　ＢＡＬＢ／ｃ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｏｐｅｎ　Ｂｉｏｌ，２０１５，５（１０）：ｐｉｉ：１５００７０．　［２５】Ｈｅ　Ｈ　Ｊ，Ｓｕｎ　Ｆ　Ｊ，Ｗａｎｇ　Ｑ，ｅｔ　ａ１．Ｏｒｉｇｉｎａｌ　ａｒｔｉｃｌｅ：　Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｆｆｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｓｏｌａｔｅｓ　ｏｆ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｉｎｆｅｃｔ，　２０１４，４９（１）：３３－４０．　［２６】Ｋｕｍａｒ　Ａ，Ｔｉｎｇ　Ｙ　Ｐ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｓｔｒｅｓｓ　ｏｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｏｌｌ　ＳｕｒｆＢ　Ｂｉｏｉｎｔ，２０１３，１　１　１（６）：７４７－７５４．　［２７］Ｂａｌａｇｕ６　Ｃ，Ｐ６ｒｅｚ　Ｊ，Ｒｉｎａｕｄｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｔｏ　ｃａｔｈｅｔｅｒｓ　ｏｆ　ｕｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ｂｙ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｏｂｓｔｅｔ　ＧｙｎｅｃｏｌＲｅｐｒｏｄＢｉｏｌ，２０１１，１５５（２）：１５０—１５６．　ｆ２８］Ｂｒｕｃｈｍａｎｎ　Ｊ，Ｋｉｒｃｈｅｎ　Ｓ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ　Ｔ．Ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ　ｉｓｏｌａｔｅｓ［Ｊ］．Ｅｎｖｉｒｏｎ　Ｓｃｉ　ＰｏｌｌＲｅｓ，２０１３，２０（６）：３５３９－３５４９．　［２９］Ｊｏｎｅｓ　Ｃ，Ａｌｌｓｏｐｐ　Ｌ，Ｈｏｒｌｉｃｋ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｋａｎａｍｙｃｉｎ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｔｈｅ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ｔｙｐｅ　ＶＩ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＰｌｏＳ　ｏｎｅ，２０１３，　８（１１、：ｅ８１１３２．　『３０］Ｍａｒｔｉｎｅｚ　Ｊ　Ｌ．Ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｇｅｎｅｒａｌ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ　Ｔｏｄａｙ：　Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１４，１　１：３３－３９．　【３１］Ｗａｎｇ　Ｓ，Ｙａｎｇ　Ｚｈａｏ　ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂ—ＭＩＣ　Ｔｙｌｏｓｉｎ　Ｉｎｈｉｂｉｔｓ　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｓｕｉｓ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｉｎ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１６，７：　３８４—３９２．　【３２］Ｋｗｉｅｃｆｉｓｋａｐｉｒ６ｇ　Ｊ，Ｓｋｏｗｒｏｎ　Ｋ，Ｚｎｉｓｚｃｚｏｌ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆＰｒｏｔｅｕｓ　ｍｉｒａｂｉｌｉｓ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ　ａｎｄ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｔ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔ０ｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｎ　Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｉｒａｂｉｌｉｓ　ｂｉｏｆｉｌｍｓ［Ｊ］．Ｂｉｏ　ＭｅｄＲｅｓ　ｌｎｔ，２０１３，２０１３（６）：９３０８７６．　【３３］Ｎｇｕｙｅｎ　Ｕ　Ｔ，Ｈａｒｖｅｙ　Ｈ，Ｈｏｇａｎ　Ａ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＰＢＰＤ　１　ｉｎ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｉｓｔｅｒｉａ　ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｓｕｂｍｉｎｉｍａｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　３－ｌａｃｔａｍ　ｃ０ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ】．　ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎ￣Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１４，５８（１１）：６５０８－６５１７．　『３４１　Ｈａｄｄａｄｉｎ　Ｒ　Ｎ，Ｓａｌｅｈ　Ｓ，Ａｄｈａｍ　Ｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｕｂｍｉｎｉｍａｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｂｙ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ｂｉｏｆｉｌｍｓ［Ｊ］．ＪＡｐｐｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１０，１０８（４）：１２８１－１２９１．　［３５］Ｂａｌａｊｉ　Ｋ，Ｔｈｅｎｍｏｚｈｉ　Ｒ，Ｐａｎｄｉａｎ　Ｓ　Ｋ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｎｕｏｒＯｑｕｉｎｏｌ０ｎｅｓ　ｏｎ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｓｏｌａｔｅｓ　ｏｆ　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｄ　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｒｅｓ，２０１３，１３７（５）：９６３－９７１　［３６］Ａｋａ　Ｓ　Ｔ＿Ｈａｊｉ　Ｓ　Ｈ．Ｓｕｂ—Ｍ１Ｃ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ［Ｊ］．Ｂｒａｚｉｌ　Ｊ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｈ　Ｐｕｂｌ　Ｂｒａｚｉｌ　Ｓｏｃｉ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１５，４６（１）：１４９－１５４．　『３７１　Ｄｅ　Ｓｏｕｚａ　Ｆｉｌｈｏ　Ｊ　Ａ，Ｄｉｎｉｚ　Ｃ　Ｇ，Ｂａｒｂｏｓａ　Ｎ　Ｂ，ｅｌ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｏｆ　Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｎｕｃｌｅａｔｕｍ　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｎａｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ［Ｊ］．Ａｎａｅｒｏｂｅ，２０１２，ｌ８（６）：５６６－５７５．　［３８］Ｍａｉｏｌｉ　Ｅ，Ｍａｒｃｈｅｓｅ　Ａ，Ｒｏｖｅｔａ　Ｓ，ｅｌ　ａ１．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｃｔｉｖｉｙｔ　ｏｆ　ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ　ａｔ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ｏｔｈｅｒ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　ｕｒｉｎａｒｙ　ｔｒａｃｔ　ｐａｔｈｏｇｅｎｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１４，１９（２）：１５２—１６０．　［３９］Ｌｉｕ　Ｚ，Ｗａｎｇ　ｗ，Ｚｈｕ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｔ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｑｕｏｒｕｍ　ｓｅｎｓｉｎｇ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖｉｏｌａｃｅｕｍ［Ｊ］．Ｆｅｍｓ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　Ｌｅｆｔ，２０１３，　３４１（１）：３７—４４．　『４０］Ｄｏｒｏｔａ　Ｗ，Ｄｏｒｏｔａ　Ｔ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｍｉｎｉｍｕｍ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ，ａｍｉｋａｃｉｎ　ａｎｄ　ｃｏｌｉｓｔｉｎ　ｏｎ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ｐｌａｎｋｔｏｎｉｃ　ａｎｄ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍｓ　ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｕｒｉｎｅ［Ｊ］．　Ｌａｓｅｒｓ　Ｅｌｅｃｔｒｏ—ｏｐｔｉｃｓ，２０１３，２３（６）：７４７１－７４８０．　【４１］Ａｒａ　Ｊ，Ｊｎｈｅｅ　Ａ．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ　ａｎｄ　ｇｅｎｏｔｙｐｉｃ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙ’ｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｏｘａｃｉｌｌｉｎ　ａｎｄ　ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ［Ｊ］．Ｂｍｃ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１６，１６（１）：１７０—１７９．　［４２］Ｋａｐｌａｎ　Ｊ　Ｂ，Ｊａｂｂｏｕｒｉ　Ｓ，Ｓａｄｏｖｓｋａｙａ　１．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ＤＮＡ—　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｓｔ印ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ　ＲＰ６２Ａ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｓｕｂｍｉｎｉｍａｌ　ｉｈｎｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｒｅｓ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１　１，１６２（５）：５３５—５４１．　［４３］Ｈｕｓａｉｎ　Ｆ　Ｍ，Ａｈｍａｄ　Ｉ，Ｂａｉｇ　Ｍ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｂｒｏａｄ—ｓｐｅｃｔｕｒｍ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＨＬ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｆｉｌｍｓ　ｂｙ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ［Ｊ】．ＲＳＣ　Ａｄｖａｎ，２０　１　６，６（３３）：２７９５２—２７９６２．　『４４］Ｓｔａｒｕｅｒ　Ｔ　Ｄ，Ｓｈｒｏｕｔ　Ｊ　Ｄ，Ｐａｒｓｅｋ　Ｍ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｎｏｎｔｙｐｅａｂｌｅ　Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｌｆｕｅｎｚａｅ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｄｉｍｉｎｉｓｈ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ｂｉｏｆｉｌｍｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００８，　５２（１）：１３７－１４５．　［４５］Ｒｏｕｄａｓｈｔｉ　Ｓ，Ｚｅｉｇｈａｍｉ　Ｈ，Ｍｉｒｓｈａｈａｂｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ｗｉｔｈ　ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ　ａｎｄ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ａｇａｉｎｓｔ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ｑｕｏｒｕｍ　ｓｅｎｓｉｎｇ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　中国抗生素杂志２０１８年ｌ１月第４３卷第ｌ１期　ｔｒａｉｔｓ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪｏ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　ｇｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１　７，３３（３）：５０—５７．　［４６】ＬｉＸ　Ｘｕｅ　Ｆ’ＹａｎｇＷ　ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆｔｈｅ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒ　１３２９　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉＯｎｓ　ｏｆ　ｃｉ口ｒｏｆ１ｏｘａｃｉｎ　ｉｎｄｕｃｅ　ＳＯＳ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｎｄ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ１．Ａｎｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１０，６０（３）：５ｌ１－５ｌ７．　【６０］Ｒｏｃｈ　Ｍ，Ｃｌａｉｒ　Ｐ，Ｒｅｎｚｏｎｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｏｆ　ｃ　ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ｔｏ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　Ｏｆ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１３，５（１６３）：３５５－３５７．　ｆ４７］Ｓｏｐｈｉｅ　Ｈ，Ｅｌｉｓａｂｅｔｈ　Ｋ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ：Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，　１３－ｌａｃｔａｍ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ　ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ—　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　Ｓｔａｐｈ）ｒｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１４，５８ｆ９）：５３０６－５３ｌ４．　ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，　２０１４，２２（７）：４１　７４２４．　［４８】Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｐ　Ｊ　Ｔ，Ｌｅｖｉｎ　Ｂ　Ｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　［６１】Ｂａｌａｊｉ　Ｋ，Ｔｈｅｎｍｏｚｈｉ　Ｒ，Ｐａｎｄｉｎ　ａＳ　Ｋ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｄｙｎａｍｉｃｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ　ｉｎ　ｓｔ叩ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．Ｐｌｏｓ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１３，９（１）：ｅｌ００３１２３．　［４９】Ｄｏｒｒ　Ｔ，Ｌｅｗｉｓ　Ｋ，Ｖｕｌｉｃ　Ｍ．ＳＯＳ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ　ｔｏ　ｌｆｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ［Ｊ］．Ｐｌｏｓ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００９，５（１２）：ｅ１０００７６０．　ｆ５０］Ｈｅｌａｉｎｅ　Ｓ，Ｃｈｅｖｅｒｔｏｎ　Ａ　Ｍ，Ｗａｔｓｏｎ　Ｋ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．　Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｂｙ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｏｎｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０　１　４，　３４３（６１６７）：２０４—２０８．　［５　１］Ｂａｈａｒｏｇｌｕ　Ｚ，Ｍａｚｅｌ　Ｄ．Ｖｉｂｒｉｏ　ｃｈｏｌｅｒａｅ　ｔｒｉｇｇｅｒｓ　ＳＯＳ　ａｎｄ　ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ａ　ｗｉｄｅ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：　Ａ　ｒｏｕｔｅ　ｔｏｗａｒｄｓ　ｍｕｌｔｉｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｅｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｄｒ，２０１ｌ，５５（５）：２４３８—２４４１．　【５２］Ｂｅａｂｅｒ　Ｊ　Ｗ，Ｈｏｃｈｈｕｔ　Ｂ，Ｗａｌｄｏｒ　Ｍ　Ｋ．ＳＯＳ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ　ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｇｅｎｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４２７（６９６９）：７２—７４．　［５３】Ｌｏｐｅｚ　Ｅ，Ｅｌｅｚ　Ｍ，Ｍａｔｉｃ　Ｉ，８ｆ　ａ１．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ：Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ　ＳＯＳ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ　ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ［Ｊ］．　Ｍｏｌｅｃｕｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００７，６４（１）：８３—９３．　［５４】Ｓａｎｄｅｇｒｅｎ　Ｌ，Ｄａｎ　Ｉ　Ａ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｇｅｎｅ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ：　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．　Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００９，７（８）：５７８—５８８．　『５５１　Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ　Ａ，Ｌａｕｒｅｔｉ　Ｌ，Ｃｒｕｓｓａｒｄ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｔａ－ｌａｃｔａｍ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ　ｖｉａ　ａｎ　ＲｐｏＳ－　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｆｉｄｅｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ，２０１３，４：１６１０－１６１８．　［５６】Ｎａｉｒ　Ｃ　Ｇ，Ｃｈａｏ　Ｃ，Ｒｙａｌｌ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂ－ｌｅｔｈａｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｙｓｔｉｃ　ｉｆｂｒｏｓｉｓ　ｐａｔｈｏｇｅｎ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ［Ｊ］．Ｌｅｔｔ　Ｉｎ　Ａｐｐｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１３，５６（２）：１４９—１５４．　［５７】Ｌｏｕｉｓｅ　Ｅ，Ｌｉｅｔｔｅ　Ｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｅ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｉｍｐａｃｔｓ　ｏｆ　ａｑｕａｔｉｃ　ｐｏｌｌｕｔａｎｔｓ：Ｓｕｂ—ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ｇｅｎｏｍｅ　ｃｈａｎｇｅｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１５，６（８０３）：８０３—８１２．　［５８】Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ—Ｂｅｇｇ　Ｓ　Ｋ，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ　Ｄ　Ｍ，Ｈａｌｌ　Ｌ　Ｍ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｒｆｅｑｕｅｎｃｙ　ｉｎ　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ［Ｊ］．Ｊ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００６，５７（５）：８４９—８５４．　［５９］Ｗａｎｇ　Ｐ，Ｚｈａｎｇ　Ｘ　Ｎ，Ｗａｎｇ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｌｆｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ　ｏｎ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｓｏｌａｔｅｓ　ｏｆ　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｄ　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｒｅｓ，２０１３，１３７（５）：９６３—９７１．　【６２】Ｓｈｅｎ　Ｓ，Ｚｈａｎｇ　Ｙｕａｎ　ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ　ｏｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ａｎｄ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　［Ｊ］．Ｆｏｏｄ　Ｃｏｎｔｒｏｌ，２０１５，４７（４７）：１９６—２０２．　ｆ６３］Ｃｏｒｔｅｓ　Ｐ，Ｐｉｎａｓ　Ｇ　Ｏ　Ａ，Ｅｃｈｅｎｉｑｕｅ　Ｊ，　ａ１．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｔｈｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｔｏ　ｏｐｔｏｃｈｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ［Ｊ］．Ｊ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００８，６２（５）：９７３－９７７．　［６４】Ｇｏｈ　Ｅ　Ｂ，Ｙｉｍ　Ｇ，Ｔｓｕｉ　Ｗ　ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄＮａｔＡｃａｄＳｃｉｅ　ＵＳＡ，２００２，９９（２６）：１７０２５．　【６５］Ｇａｒｉｍａ　Ｋ，Ｐａｔｈａｋ　Ｒ，Ｔａｎｄｏｎ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｅｆｆｌｕｘ　ｐｕｍｐ　ｇｅｎｅｓ　ｏｆ　Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｖａｒｉｅｄ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｔｕｂｅｒｃｕｌ，２０１５，９５（２）：１５５—１６１．　［６６】Ｍａｒｔｉ　Ｅ，Ｈｕｅｒｔａ　Ｂ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚｍｏｚａｚ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ａｂｕｎｄａｎｃｅ　ｏｆ　ｑｎｒＳ　ａｎｄ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ　ｆｒｏｍ　ｗａｔｅｒ　ｓｕｐｐｌｙ　ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ，２０１６，１６１：４７０－４７４．　［６７】Ｔａｔｔｅｖｉｎ　Ｐ，Ｂａｓｕｉｎｏ　Ｌ，Ｃｈａｍｂｅｒｓ　Ｈ　Ｆ．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｎｕｏｒｏａｕｉｎＯｌｏｎｅ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｓｅｌｅｃｔｓ　ｆｏｒ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｂｅｔａ．１ａｃｔａｍ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｓｔｎｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ａｎｄ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＳＯＳ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｒｅｓ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００９，１　６０（３）：１　８７－９２．　【６８］Ｈｕａ　Ｘ　Ｔ，Ｃｈｅｒｔ　Ｑ，Ｌｉ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｇｌｏｂａｌ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａ１　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｏｆ　Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｂａｕｍａｎｎｉｉ　ｔｏ　ａ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅ［Ｊ］．／ｎｔ　Ｊ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ，　２０１４，４４（４）：３３７－３４４．　【６９】Ｃｈｅｎｇ　Ｇ　Ｈａｏ　Ｈ　Ｈ，Ｄａｉ　Ｍ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：Ｆｒｏｍｔａｒｇｅｔｔｏ　ｎｅｔｗｏｒｋ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐＪＭｅｄＣｈｅｍ，　２０１３．４４（４２）：５５５—５６２．　［７０】Ｌ６ｐｅｚ　Ｅ，Ｅｌｅｚ　Ｍ，Ｍａｔｉｃ　Ｉ，Ｐｆ　ａ１．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ：ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ　Ｓ０Ｓ．ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆｄｉｖｅｒｇｅｎｔ　ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ［Ｊ］．　Ｍｏｌｅｃｕｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００７，６４（１）：８３．９３．　［７１】Ｊｕｔｋｉｎａ　Ｊ，Ｒｕｔｇｅｒｓｓｏｎ　Ｃ，Ｆｌａｃｈ　Ｃ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ａｎ　ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ　ｍｉｎｉｍａｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｔｈａｔ　ｄｒｉｖｅ　ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ　ｒｔａｎｓｆｅｒ　ｏｆ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｓｃｉ　Ｔｏｔａｌ　Ｅｎｖｉｒｏｎ，２０１６，　１３３０　亚抑菌浓度抗生素对细菌耐药性和毒力影响的研究进展谷宇锋等　５４８－５４９：１３　１．１３８．　ｆ７２］Ｂｒｏｗｎ　Ｓ　Ｃｏｍｆｏｒｔｈ　Ｄ　Ｍ，Ｍｉｄｅｏ　Ｎ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｉｎ　ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ　ｐａｔｈｏｇｅｎｓ：ｇｅｎｅｒａｌｉｓｍ，ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１２，２Ｏ（７）：３３６—３４２．　［７３】Ａｎｄｒａｄｅ　Ｊ　Ｐ，Ｆａｒｉａｓ　Ｌ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ　Ｊ　Ｆ＇ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ—ｔａｚｏｂａｃｔａｍ　ｍａｙ　ｂｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｅｏｌｉ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１６，７２（１）：１９—２８．　［７４】Ｓａｃｈｄｅｖａ　Ｍ，Ｌｅｅｄｓ　Ｊ　Ａ．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ＬＦＦ５７１　ｒｅｄｕｃｅ　ｔｏｘｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｄｉｉｆｃｉｌｅ［Ｊ］．　ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５，５９（２）：１２５２—１２５７．　［７５］Ｉｓｍａｅｅｌ　Ａ　Ｓｅｎｏｋ　Ａ　Ｃ，Ｂｉｎｄａｙｎａ　Ｋ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｓｕｂ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｃｙｔｏｌｅｔｈａｌ　ｄｉｓｔｅｎｄｉｎｇ　ｔｏｘｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｊｅｊｕｎｉ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ，２００５，５１（２）：１４４—１４９．　『７６１　Ｈａｄｄａｄｉｎ　Ｒ　Ｎ，Ｓａｌｅｈ　Ｓ，Ａｌａｄｈａｍ　Ｉ　Ｓ，　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｕｂｍｉｎｉｍａｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｂｙ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｌＡＦｅｂＩｓ　ｂｉｏｆｉｌｍｓ［Ｊ］．ＪＡｐｐｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１０，１０８（４）：１２８１—１２９１．　［７７】Ｌｉ　Ｄ　Ｍ，Ｒｅｎｚｏｎｉ　Ａ，Ｅｓｔｏｐｐｅｙ　Ｌ　ｅｔ　ａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｆｂｒｏｎｅｃｔｉｎ　ａｄｈｅｓｉｎｓ　ｉｎ　ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｏ￣Ｆｅｕｓ　ｂｙ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｏｒ　ｂｙ　ｓｉｇｍａ　Ｂ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ｔｗｏ　ｓｅｐａｒａｔｅ　ｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００５，４９（３）：９１６—９２４．　『７８１　Ｆｕｒｎｅｒｉ　Ｐ　Ｍ，Ｇａｒｏｚｚｏ　Ａ，Ｍｕｓｕｍａｒｒａ　Ｍ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ　ａｎｄ　ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ［Ｊ］．／ｎｔ　Ｊ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ．　２００３，２２（２）：１６４—１６７．　［７９１　Ｇａｌｌａｒｄｏ—Ｍｏｒｅｎｏ　Ａ　Ｍ，Ｖａｎ　Ｄｅｒ　Ｍｅｉ　Ｈ　Ｃ，Ｂｕｓｓｃｈｅｒ　Ｈ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ　１１　３　１　ｇｒｏｗｎ　ｕｎｄｅｒ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ　ａｎｄ　ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　ｔｏ　ａ　ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ　ａｎｄ　ａ　ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　ｓｕｂｓｔｒａｔｕｍ［Ｊ］．Ｆｅｒｎｓ　ＭｉｅｒｏｂｉｏｌＬｅｔｔ，２００１，２０３（１）：７５－７９．　［８０】Ｓｉｎｅｌ　Ｃ，Ｃａｃａｃｉ　Ｍ，Ｍｅｉｇｎｅｎ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｅｎｈａｎｃｅ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙ　ｏｆ　Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｅｉｕｍ［Ｊ］．　ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１７，６１（５）：ＡＡＣ．０２７６３－１６．　［８　１】Ｒａｓｉｇａｄｅ　Ｊ　Ｐ’Ｍｏｕｌａｙ　Ａ，Ｌｈｏｓｔｅ　Ｙ’ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｓｕｂ—　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｈｏｓｔ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｂｙ　ＳｔａｐｈｙｌＯＣＯＣＣＵＳ　ａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１ｌ，Ｉ１（１）：２６３—２７１．　【８２］Ｖｉｄｙａ　Ｋ　Ｃ，Ｍａｌｌｙａ　Ｐ　Ｓ，Ｒａｏ　Ｐ　Ｓ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｂｙ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．　ＩｎｄＪＭｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００５，２３（２）：１０２—１０５．　［８３］Ｏｇａａｒｄ　Ａ　Ｒ，Ｂｊｏｒｏ　Ｋ，Ｂｕｋｈｏｌｍ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒｓ：ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ　ｂｙ　ｓｕｂ—　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃａｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ　ｏｒ　ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ［Ｊ］．　１９８６，９４（２）：６３—６８．　『８４］Ｄａｌ　Ｓ　Ｍ，Ｂｏｖｉｏ　Ｃ，Ｃｕｌｉｃｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｕｂ—　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ　ｏｎ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００２，　１４（５）：４７３—４８２，　［８５］Ｐｏｍｐｉｌｉｏ　Ａ，Ｃａｔａｖｉｔｅｌｌｏ　Ｃ，Ｐｉｃｃｉａｎｉ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔ】　ａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｍｏｘｉｎｏｘａｃｉｎ　ｄｅｃｒｅａｓｅ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ　ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ　ｆｒｏｍ　ｃｙｓｔｉｃ　ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＭｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１０，５９（１）：７６—８１．　［８６］Ｗｏｊｎｉｃｚ　Ｄ，Ｋｌａｋ　Ｍ，Ａｄａｍｓｋｉ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｍｉｋａｃｉｎ　ａｎｄ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｏｎ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ａｄｈｅｒｅｎｃｅ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｕｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　ｓｔｒａｉｎｓ［Ｊ］．Ｆｏｌｉａ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００７，５２（４）：４２９—４３６．　［８７］Ｓｈｅｎ　Ｌ，ＳｈＩ　Ｙ，Ｚｈａｎｇ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｅｃｒｅｔｅｄ　ｖｉｕｒｌｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｇｅｎｅｓ　ｂｙ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，　２００８，４６（４）：４４１—４４７．　［８８］Ｂｒａｇａ　Ｐ，Ｓａｌａ　Ｓ　Ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ　ｏｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｖｉｕｒｌｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１　９９９，　４３（５）：１０１３—１０１９．　［８９］Ｍｉｙａｍｏｔｏ　Ｋ　Ｎ，Ｍｏｎｔｅｉｒｏ　Ｋ　Ｍ，Ｃａｕｍｏ　Ｋ　Ｄ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．　Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ　ｄａｔａ　ｆｏｒ　ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｌｉｓｔｅｒｉａ　ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ　ＡＴＣＣ　７６４４　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ａ　ｓｕｂｌｅｔｈａｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆｎｉｓｉｎ［Ｊ］．２０１５，１　１９：２３０—２３７．　『９０］Ｔｓａｉ　Ｓ　Ｈ，Ｌａｉ　Ｈ　Ｃ，Ｈｕ　Ｓ　Ｔ．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｄｏｓｅｓ　ｏｆ　Ａａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ　ｏｆ　Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｂｓｃｅｓｓｕｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５，５９（１０）：６１６１－６１６９．　【９１］Ｐａｒｕｌ　Ｇ，Ｓａｎｊａｙ　Ｃ，Ｋｕｓｕｍ　Ｈ．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｉｐｒｏｎ０ｘａｃｉｎ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｑｕｏｒｕｍ　ｓｅｎｓｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ　ｏｆ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ｃａｕｓｉｎｇ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｉｏｆｉｌｍ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ＆ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆｖｉｕｒｌｅｎｃｅ［Ｊ］．ＩｎｄＪＭｅｄＲｅｓ，２０１６，　１４３（５）：６４３·６５１．　［９２】Ｚｈｕａｎｇ　Ｃｈｅｎ　Ｙａｏ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍ　ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｈｅ　ｓｗａｒｍｉｎｇ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ｂｙ　ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｓｕｃｃｉｎａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｕｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１６，３９（４）：１３０７—１３１６．　［９３】Ｌａｇｒｏｕ　Ｋ，Ｐｅｅｔｅｒｍａｎｓ　Ｗ　Ｅ，Ｊｏｒｉｓｓｅｎ　Ｍ，ｅｔ　ａＬ　Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｒｅｄｕｃｅ　ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ　ａｄｈｅｒｅｎｃｅ　ｔｏ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｊ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０００，４６（５）：７　１　７－７２３．　『９４］Ｍｏｌｉｎａｒｉ　Ｇ，Ｇｕｚｍ￣ｍ　Ｃ　Ａ，Ｐｅｓｃｅ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｂｙ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｍａｃｒｏｌｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９３，３１（５）：６８１—６８８．　『９５］Ｊｏｏ　Ｈ　Ｓ，Ｃｈａｎ　Ｊ　Ｌ，Ｃｈｅｕｎｇ　Ｇ　Ｙ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ—ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｇｒ　ｖｉｕｒｌｅｎｃｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ａｎｄ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｈｅｎｏｌ·ｓｏｌｕｂｌｅ　ｍｏｄｕｌｉｎ　ｃｙｔｏｌｙｓｉｎｓ　ｉｎ　中国抗生素杂志２０１８年１１月第４３卷第１１期　ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ．．ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　１３３１　『１０２１　Ｄｅ　Ｍｏｕｒａ　Ｔ　Ｍ，Ｃａｍｐｏｓ　Ｆ　Ｓ，Ｃａｉｅｒａｏ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１０，５４（１　１）：　４９４２—４９４４．　『９６１　Ｏｈｌｓｅｎ　Ｋ，Ｚｉｅｂｕｈｒ　Ｗ，Ｋｏｌｌｅｒ　Ｋ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ａｌｐｈａ—　ｔｏｘｉｎ（ｈｌａ）ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ｉｓｏｌａｔｅｓ［Ｊ］．　ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９８，４２（１１）：２８１７—２８２３．　［９７］Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ　Ｓ，Ｉｎｇｍｅｒ　Ｈ，Ｔｈｏｍｓｅｎ　Ｌ　Ｅ．Ｔｈｅ　ｌｙｓｉｎｅ—ｐｅｐｔｏｉｄ　ｈｙｂｒｉｄ　ＬＰ５　ｍａｉｎｔａｉｎ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｕｎｄｅｒ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ａｆｆｅｃｔｓ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｓｔａｐ　ｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０１６，７８：２４－２９．　【９８１　Ａｒａ　Ｊ，Ｊｕｈｅｅ　Ａ．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ　ａｎｄ　ｇｅｎｏｔｙｐｉｃ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｌｄｒｅｌｄｓ　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｏｘａｃｉｌｌｉｎ　ａｎｄ　ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１６，１６（１）：１７０—１７９．　［９９】Ｌａｚａｒｏ—Ｄｉｅｚ　Ｍ，Ｒｅｍｕｚｇｏ—Ｍａｒｔｉｎｅｚ　Ｓ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ—　Ｍｉｒｏｎｅｓ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｅｆｔａｒｏｌｉｎｅ　ｏｎ　ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　（ＭＲＳＡ）ｂｉｏｆｉｌｍｓ［Ｊ］．ＰｌｏＳ　ｏｎｅ，２０１６，１１（１）：ｅ０１４７５６９．　［１００］Ｌｆｉｃｋ　Ｐ　Ｃ，Ｓｃｈｍｉｔｔ　Ｊ　Ｈｅｎｇｅｒｅｒ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ｒｅｄｕｃｅ　ｔｈｅ　ｕｐｔａｋｅ　ｏｆ　Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ　ｉｎｔｏ　Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ　ｃａｓｔｅｌｌａｎｉｉ　ａｎｄ　Ｕ９３　７　Ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ａｌｔｅｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ—　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｎｔｉｇｅｎｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９８，　４２（１　１）：２８７０—２８７６．　『１０１１　Ｄｅｂｂｉａ　Ｅ　Ａ，Ｍａｉｏｌｉ　Ｅ，Ｒｏｖｅｔａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆｒｉｆａｘｉｍｉｎ　ｏｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｔ　ｓｕｐｒａ－－ａｎｄ　ｓｕｂ··ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００８，２Ｏ（２）：１８６－１９４．　ａ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｖｉｕｒｌｅｎｃｅ－－ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ－－　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ＥＨｔｅｒｏｃｏｃｃＨｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ［Ｊ］．Ｒｅｖｉｓｔａ　Ｄａ　Ｓｏｃｉｅｄ　Ｂｒａｓｉｌｅｉｒａ　Ｄｅ　Ｍｅｄ　Ｔｒｏｐ，２０１５，４８（５）：６１７—６２１．　『１０３１　Ｈａａｓ　Ｂ，Ｇｒｅｎｉｅｒ　Ｄ．Ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｓｕｂ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ　ｏｎ　ｓ￣ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｓｕｉｓ　ｃａｐｓｕｌｅ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｇ，２０１６，５（２）：３７—４９．　【１０４］Ｏｔｔｏ　Ｍ　Ｐ’Ｍａｒｔｉｎ　Ｅ，Ｂａｄｉｏｕ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－－ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１３，６８（７）：１５２４—１５３２．　［１０５１　Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ　Ｔ，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ　Ｋ　Ｍ，Ｉｖａｎｙｓｈｙｎ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．　Ｔｈｅ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１６，１６２（５）：　８６５．８７５．　［１０６】Ｙｉｍ　Ｇ，Ｗａｎｇ　Ｈ　Ｈ，Ｄａｖｉｅｓ　Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｓ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈ　Ｔｒａｎｓａｃｔ　Ｒｏｙａｌ　Ｓｏｃｉ　Ｌｏｎｄｏｎ，２００７，　３６２（１４８３）：１１９５—１２００．　［１０７］Ｐｏｐａｔ　Ｒ，Ｃｒｕｓｚ　Ｓ　Ａ，Ｍｅｓｓｉｎａ　Ｍ，ｅｔ　ａＬ　Ｑｕｏｒｕｍ—ｓｅｎｓｉｎｇ　ａｎｄ　ｃｈｅａｔｉｎｇ　ｉｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｂｉｏｆｉｌｍｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃｅｅｄ　Ｂｉｏｌｏｇ　Ｓｃｉ，２０１２，　２７９（１７４８）：４７６５－４７７１．　［１０８】Ｇｏｏ　Ｅ，Ａｎ　Ｊ　Ｈ，Ｋａｎｇ　Ｙｊ　ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｂｙ　ｑｕｏｒｕｍ　ｓｅｎｓｉｎｇ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１５，　２３（９）：５６７—５７６．　［１　０９】Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ　Ｓ　Ｌ　Ｂａｓｓｌｅｒ　Ｂ　Ｌ．Ｂａｃｔｅｉｒａｌ　ｑｕｏｒｕｍ　ｓｅｎｓｉｎｇ：Ｉｔｓ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ　ｆｏｒ　ｉｔｓ　ｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］．ＣｏＭ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　Ｍｅｄ，２０１２，２（１　１）：７０５—７０９．