妊娠期急性肾损伤的相关进展

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·综述·妊娠期急性肾损伤的相关进展

刘强，潘志坚△

【摘

要】妊娠期间肾脏损伤风险至少增加2倍，P-AKI）妊娠期急性肾损伤（acutekidneyinjuryinpregnancy，是

我国仍有较高的发病率及一种高风险产科疾病，严重威胁母亲和胎儿的健康。尽管P-AKI在过去30年中发病率下降，有起病急、进展快、病情重的临床特点，常伴有呼吸、心血管及消化等系统的症致死率。P-AKI是妊娠期严重的并发症，

HELLP综合征和血栓性微血管病等临床表现相似，状。P-AKI的相关疾病，如子痫前期、妊娠期急性脂肪肝、容易出现P-AKI的相关疾病不同地区发病率及诱因、诊断标准、诊断困难。现总结近年来国内外文献，从P-AKI病理生理变化、及预防治疗措施等进行分析，并对P-AKI的透析指征进一步分析，旨在提高大家对疾病的了解、预防和诊治，降低发病率、病死率及致残率，改善母婴结局。

【关键词】肾功能衰竭，急性；妊娠并发症；诊断；治疗

ResearchProgressofAcuteKidneyInjuryinPregnancyLIUQiang，PANZhi-jian.DepartmentofICU，MaternityandChildHealthCare&RedCrossHospitalofQinzhou，Qinzhou535099，GuangxiProvince，ChinaCorrespondingauthor：PANZhi-jian，E-mail：panzhijian335@163.com

【Abstract】Theriskofkidneydamagedoublesduringpregnancy.Acutekidneyinjuryinpregnancy(P-AKI)isahighriskobstetricaldiseasethatthreatensthelivesofmothersandtheirchildren.DespitethedeclineintheincidenceofP-AKIinthepastthreedecades,Chinastillhasahighincidenceandmortalityrate.P-AKIisaseriouscomplicationofpregnancy.Ithasclinicalfeaturesofrapidonset,rapidprogressandseriousillness,oftenaccompaniedbyrespiratory,cardiovascularanddigestivesymptoms.P-AKIrelateddiseasessuchaspre-eclampsia,acutefattyliverinpregnancy,HELLPsyndromeandthromboticmicroangiopathyhavesimilarclinicalmanifestationsandarepronetodiagnosisdifficulties.Thisarticleanalyzesthepathophysiologicalchanges,theincidenceandcausesofdifferentcountries,thediagnosticcriteria,therelateddiseasesofP-AKIandthepreventiveandtherapeuticmeasures,furtheranalyzesthedialysisforP-AKI.ItaimstoimprovethepreventionandtreatmentofP-AKI,reducetheincidence,mortalityanddisability,andimprovematernalandchildoutcomes.

【Keywords】Kidneyfailure，acute；Pregnancycomplications；Diagnosis；Therapy

（JIntObstetGynecol，2019,46：181-184，200）

近20年来，全球孕产妇死亡率明显下降，但与

发达国家相比，中国孕产妇死亡率相对较高[1]。妊娠由增大约1～1.5cm3，肾血管和肾脏内部空间增大，

于孕激素和雌激素抑制了前列腺素对输尿管的蠕动作用，80%的产妇会出现轻度肾积水，由于子宫右旋压迫右侧输尿管，右侧肾积水更为严重，但这种现象为生理性的，一般会持续到产后1周[4]，如果没有明显的梗阻，通常很少导致肾盂肾炎，但这种生理性改变增加了尿路感染概率；肾脏积水后内部压力增高，组织中肾素和醛固可导致肾素-醛固酮系统被激活，

酮的进一步释放可导致孕妇出现血压升高、钠潴留和全身水肿。妊娠后体内黄体酮明显增多，血管扩张造成全身和肾脏灌注增加，在妊娠第3个月肾脏血流可增加高达85%，造成肾脏滤过率增加，尿酸排除增加导致孕妇低尿酸血症及出现尿酸尿，并且可以导致孕妇血清肌酐降低至0.4～0.5mg/dL[5]。孕期孕酮的增加可以刺激大脑呼吸中枢，以致孕妇每分钟呼吸通气量增加，二氧化碳分压降低和轻度的呼吸性

P-期急性肾损伤（acutekidneyinjuryinpregnancy，AKI）是公共卫生的重要问题，占AKI的9.39%[2]，其发病率在近30年逐步下降，但有研究表明中国P-AKI的发病率远高于发达国家，并伴有较高的孕妇和胎儿病死率，特别在基层技术相对落后的医院[3]。评估及研究进展进行归本文对目前P-AKI的病因、

纳、总结。

1妊娠期肾脏相关生理性改变

妇女妊娠后肾脏发生了一系列改变，肾脏体积

基金项目：广西壮族自治区卫生和计划生育委员会项目（Z20180127）作者单位：535099广西钦州市妇幼保健院红十字医院ICU科E-mail：panzhijian335@163.com通信作者：潘志坚，

△

审校者

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国际妇产科学杂志2019年4月第46卷第2期JIntObstetGynecol，April2019，Vol.46，No.2

碱中毒，代偿了肾脏碳酸氢盐排泄过多造成的氢离子增加[6]。2P-AKI的发病率及诱因

P-AKI在发达国家和发展中国家的发病率有

明显差异，目前发达国家发病率约为1/18000～1/10000，而在发展中国家印度，发病率仍占10%～20%左右[7]。

国内29篇关于P-AKI报道中，

P-AKI发生率为0.02%～1.84%，病死率为4%～13%[3，8]

。发达国家中，P-AKI的病因多见于子痫前期、血栓性微血管病

TMA）和心力衰竭；而在发展中国家印度，流产感染和产后出血为主要的病因[9]。在中国，子痫前期、产后出血、急性脂肪肝和HELLP综合征等为主要原

因[3，8]

，由于发病率及诊疗条件关系，国内只有少量妊

娠期TMA（P-TMA）的个案报道。目前认为P-AKI有两个发病高峰，早期通常由妊娠巨吐和脓毒症感染引起，妊娠巨吐是发达国家引起早期P-AKI的常见原因，而脓毒症感染引起的P-AKI常见于发展中国家[10]。P-AKI约60%～75%在妊娠晚期及产后发生[11-12]，多见于妊娠的各种并发症，如：子痫前期、

HELLP综合征、

妊娠期急性脂肪肝（AFLP）、产前和产后出血、P-TMA等[5，13]

。目前认为，发展中国家和发

达国家P-AKI发病率不同的原因为：

①疾病的诱因不同；②发达国家优质医疗条件提前干预降低了妊娠相关性肾病的发病率[14]。

3P-AKI诊断

目前对于P-AKI的诊断存在较大争议，尚无统一的认识[15]。目前评估肾损伤的主流方法有急性透析国际共识会议质量倡议小组（Risk，Injury，Failure，LossandEndstage，RIFLE）、急性肾脏损伤网络专

家组（AcuteKidneyInjuryNetwork，AKIN）和全球肾

病预后组织（theKidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes，KDIGO）3种AKI诊断标准。有研究表明，

KDIGO-AKI分级标准融合了前两者的优点，

并能进一步提高AKI诊断的敏感度[16]，但KDIGO和RIFLE都是通过尿量、肌酐及肾小球滤过率（glomerular

filtrationrate，GFR）指标对肾脏功能进行评估，在P-AKI评估预后及敏感度上少有报道。妊娠后GFR生

理性增加约40%～50%，伴随着血浆量增加，导致血清肌酐在妊娠时生理性下降，这可以导致轻度AKI肌酐上升不高，从而导致一部分P-AKI孕产妇漏诊[17]。目前认为新的肾脏标志物指标中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinase-associated

lipocalin，

NGAL）在轻度AKI时更敏感，并能区别肾前性和肾性AKI，有望作为GFR新的敏感指标[18]。目前认为，诊断妊娠相关AKI应综合三方面考虑：①血清肌酐突然增加＞1mg/dL，②少尿/无尿，③需要透析[19]。

4

P-AKI对妊娠结局的影响

P-AKI对母婴妊娠结局有重要影响。一项来自

加拿大的研究表明，

P-AKI女性产后90d病死率为4.3%，而非P-AKI女性产后90d病死率仅为0.01%（P＜0.05）；P-AKI产妇胎儿较普通胎儿体质量较轻（RR=4.7，95%CI：3.6～6.0），胎龄小（RR=3.2，95%CI：1.9～5.3），有更高的早产率（RR=2.5，

95%CI：2.0～3.1）[20]。而印度的研究中，

P-AKI的产妇病死率约20%，24.49%需要一次透析，75.51%需要多次（[6±5）

次，1～30次]透析，9.18%的产妇早产，早产新生儿的

病死率为44.44%[21]。

印度P-AKI产妇高病死率的原因考虑为没有经过正规培训的助产士操作流产或非法堕胎引起的脓毒症造成[11]。来自中国的一项Meta

分析报道，P-AKI妇女死亡率为13.3%，而非P-AKI妇女死亡率为4.2%。

P-AKI患者较非P-AKI患者剖宫产率增加约0.5倍（OR=1.49，95%CI：1.37～1.61）

，死亡率增加3.5倍（OR=4.50，95%CI：2.73～7.43），重

症监护病房（ICU）停留时间增加1.13d（加权平均差，2.13d[95%CI：1.43～2.83d]）；胎儿结局：死产/围

生期死亡率增加2.39倍（OR=3.39，95%CI：2.76～4.18），分娩时平均孕龄减少0.7周（加权平均差=-0.70周，

95%CI：-1.21～-0.19周），出生体质量平均减少740g

（加权平均差=-740g，95%CI：-1180～-310g]）。在患有P-AKI的女性中，发展成慢性肾病（定义为需要透析的终末期肾脏病）的发生率为2.4%（95%CI：

1.3%～4.2%）[22]。

5P-AKI的相关性疾病

5.1子闲前期子闲前期的发病机制目前尚不清楚，但在胎盘和全身内皮细胞活化方面是存在缺陷的。子闲前期肾脏的特征性病变是肾小球内皮细胞的肿胀和脱离，免疫荧光提示有纤维蛋白原沉积，通常原因是内皮细胞下沉淀物导致毛细血管管腔堵塞[13]。子闲前期对肾脏的影响非常明显，其导致肾血流量和GFR降低了30%～40%，并伴有肾脏血管收缩，因此，子闲前期妇女的肾脏极易受到缺血性损伤。Drakeley等[23]对进入ICU的588例各种原因合并P-AKI妇女研究发现，入院24～48h内，肌酐升高

（国际妇产科学杂志2019年4月第46卷第2期JIntObstetGynecol，April2019，Vol.46，No.2

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超过基线1倍P-AKI妇女中，合并有子闲前期者的

透析率最高。子闲前期孕妇肾小管功能也受损，早期肾小管分泌尿酸的功能发生障碍，有研究认为肾小管分泌尿酸障碍后导致尿酸升高的水平与肾脏组织学病变严重程度和胎儿存活率有关[24]。目前，大多数P-TMA可以基于潜在致病机制分为3种：①血管性

②补体血友病因子裂解酶（ADAMTS-13）缺乏相关；旁路途径（CAP）失调相关；③未知机制[33-34]。P-TMA

根据临床表现可分为血栓性血小板减少性紫癜

TTP以（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUS）两大类。国家子闲前期及其并发症仍是引起P-AKI的主要原因。绝大部分P-AKI妇女产后肾脏功能和高血压恢复正常，但也有部分患者转变成慢性高血压和慢性肾功能不全，需要进行服药或长期的透析治疗。在子闲前期合并P-AKI患者最常见的组织学病变是急性肾小管坏死（ATN），也有肾皮质坏死的报道[25]。

5.2HELLP综合征传统上，HELLP综合征被认为是子闲前期的变种或并发症，但实际上其属于一

种独立的疾病，因为有约20%的HELLP综合征孕妇

既没有高血压，也没有蛋白尿[26]。

HELLP综合征在产科发病率约为千分之一到千分之二，目前疾病的发病机制尚未完全清楚，有研究认为与HELLP综合征中抗血管生成因子可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1）和可溶性内皮因子（sEng）水平升高和促血管生成介质胎盘生长因子（PlGF）浓度降低有关[27]。另有学者认为HELLP综合征类似TMA样疾病，因为两者有着相似的临床症状：机械性溶血、血小板减少和

AKI[5，28]

；也有学者提出HELLP综合征与补体失调间

存在联系[29]。肾活检研究显示，

有15%的HELLP综合征合并AKI患者的肾脏病理结果呈TMA的典型

特征[30]。

HELLP综合征引起的AKI占P-AKI的40%左右，并发HELLP综合征的P-AKI往往更加严重，HELLP综合征引起的AKI中约46%需要持续性肾替代治疗（CRRT），经过透析治疗后的93%～100%患者肾功能接近完全恢复[5]；但如果患者既往还存在肾病或高血压，约10%的患者会发展成慢性肾功能不全。HELLP综合征的围生期死亡率为7%～34%，主要取决于孕周及疾病的严重程度。

5.3AFLPAFLP目前在妊娠中的发病率为1/20000～1/7000，目前认为常见原因是常染色体隐性遗传错误引起的长链3-羟基酰基辅酶A的缺陷所致，导致线粒体脂肪酸β氧化受影响，大量的胎儿脂肪酸被释放入血，长链脂肪酸沉积在肝脏，导致肝脏受损[31]。

60%AFLP患者引起AKI的通常症状为非少尿性

的，症状较轻，不需要透析支持。AFLP也存在各种可以引起AKI的并发症或诱因，如妊娠期高血压疾病、

凝血功能障碍等[32]。既往AFLP的母亲和围生儿死亡率非常高，目前已经下降至10%～20%[27]。5.4P-TMAP-TMA是罕见的疾病，发生率1/25000[5]。

发热，严重血小板减少和神经系统症状为主要特征；

HUS与之临床症状相似，

但神经系统损害较少，肾脏损害更加明显（血清肌酐＞2.3mg/dL）

，大多数患者肾衰竭严重，需要透析治疗，病理显示肾微血栓病变，多发腔内血栓形成[35]。妊娠期TMA和P-AKI仅从临床症状上鉴别较困难，胎儿娩出后可以缓解AFLP和

HELLP综合征等临床症状，但对于P-TMA无明显改善。目前血浆置换推荐为P-TMA的一线治疗[36]。

6

P-AKI的治疗

目前P-AKI的治疗主要考虑三方面：①肾功

能支持措施；②肾脏替代治疗（renalreplacementtreatment，RRT）；

③治疗原发疾病。6.1肾功能支持措施主要是尽量减少肾脏损伤的措施和预防并发症，例如尽量减少肾毒性药物的使用，对病因快速识别，静脉补液，补充容量维持肾脏灌注，并且要保证子宫胎盘灌注及胎儿健康[37]。妊娠期高血压疾病治疗要使用对胎儿和肾脏安全的药物，高血压孕妇的一线治疗推荐甲基多巴和拉贝洛尔，静脉使用硫酸镁是预防子痫前期的基础。P-AKI引起的高钾血症，药物方面推荐使用高浓度葡糖糖+胰岛素和离子交换树脂来治疗，目前没有离子交换树脂在孕妇相关治疗的数据资料，但该药物主要是在胃肠道起局部作用，被认为对胎儿影响不大。P-AKI相关的贫血，目前建议输血，集落细胞因子用在治疗妊娠期间的肾性贫血是安全的，但由于妊娠体质量增加及水负荷加重，其用量也相应需要加大[13,38]。

6.2透析目前对于RRT缺乏指导性的意见及多

中心的随机对照试验（RCT）数据。透析的指征主要

有：尿毒症症状（脑病、心包炎或神经病）、容量超载、高钾血症和代谢性酸中毒反应迟钝。Krane等[4]认为

当GRF低于20mL/

（min·1.73m2）就有透析指征。Haase等[39]研究认为，在P-AKI患者中，尿素氮控制在30～50mg/dL有利于减少并发症，改善母婴结局，超过50mg/dL有RRT指征。目前P-AKI患者建议增加透析剂量，（每周大于20h），这样有利于增加胎儿存活和减少早产儿发生。孕妇透析还应注意：①血透时应减少血压波动，血液动力学波动可导致子宫胎盘灌注减少和胎盘氧化状态增加；②建议将孕妇

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的某些透析参数保持在狭窄范围内，如碳酸氢盐25mEq/L，钠135mEq/L；③孕妇每周体质量都会增加，后期更明显，透析前应重新计算体质量[13]；④因为不跨越胎盘屏障，肝素和低分子肝素在妊娠时使用是安全的。两种药物均可用于血液透析治疗[4]。

7结语

虽然P-AKI的发病率在中国不断下降，但仍有较高的母婴死亡率。内皮素1（ET-1）、尿肾损伤分子1（KIM-1）等新的指标在临床上的推广应用有望进一步提高P-AKI的早期预判能力。目前认为早期干预可以降低P-AKI发病率及病死率，这要求对出现

P-AKI高危因素的患者做到早期预防、全程跟踪、产后随访一条完整的医疗体系，也需要一群专业的快速反应医疗团队，多学科联合救治对降低P-AKI产妇死亡率起着重要作用。

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2018-12-16）（收稿日期：

[本文编辑秦娟]