1型血小板反应蛋白7A域在膜性肾病中的研究进展

J AM Po^m, Vol.30, No.7, July, 2017

• 775 •综

述

1型血小板反应蛋白7A域在膜性肾病中的研究进展

杨

雪

，王凉综述，黄飚，胡志刚审校

PLA2R1及其抗体研究的基础上，1型血小板7A域及其抗体的发现使人们对膜性肾病又有了新的认识。

THSD7A是在PLA2R1阴性的膜性肾病患者中发现的，故有部分研究报道提出PLA2R1与THSD7A的自身抗体在膜性肾病中 相互排斥，但最新研究表明,THSD7A可与PLA2R1在膜性肾病患者中共存，呈现双阳性。与PLA2R1类似，THSD7A对膜性肾 病具有指导诊断、治疗、监测等意义。与PLA2R1不同的是，THSD7A在人类和啮齿类动物的肾小球中均高度表达，故未来可 利用小鼠模型研究THSD7A相关性膜性肾病的发病机制。文章就THSD7A及其抗体的结构、作用、与膜性肾病之间的关系及

[摘要]在

应用前景的研究进展进行综述。

[关键词]膜性肾病;特发性膜性肾病;继发性膜性肾病;1型血小板反应蛋白7A域;磷脂酶A2受体1 [中图分类号]R58

[DOI]

[文献标志码]A [文章编号]1008-8199(2017)07-0775-05

10.16571/j.cnki.l008-8199.2017.07.020

Research progress of Thrombospondin type-1 domain-containing7A in membranous nephropathy

YANG Xue1, WANG Liang1 reviewing, HUANG Biao2, HU Zhi-gang1 checking

(1, Department of Clinical Laboratory, Affiliated Wuxi Peopled Hospital of Nanjing Medical University, Wuxi 214023 ,

Jiangsu, China；2. Jiangsu Institute of Nuclear Medicine, Wuxi 214127 , Jiangsu, China)

[Abstract ] After the research of PLA2R1 and its antibodies, Thrombospondin type-1 domain-containing 7A and its antibodies to membranous nephropathy ( MN) has made a new understanding. Some researches have reported that the antibodies of PLA2R1 and THSD7A were mutually exclusive in MN, because THSD7A was found in PLA2R1-negative MN patients. But the latest researcher showed that these antibodies can be both positive in MN patients. Similar to the function of PLA2R1, THSD7A can assist clinical diag­nosis, treatment, and monitor of MN. In contrast to PLA2R1, THSD7A was also highly expressed on both human and murine podo- cytes. We can use the mice model to study the pathogenesis of THSD7A-associated MN in the future. In this review, we describe the structure and function of Thrombospondin type-1 domain-containing 7A and its autoantibodies, highlight its role in MN and suggest pos­sible aspects of its future clinical application.

[Key words ] Membranous nephropathy； Idiopathic membranous nephropathy； Secondary membranous nephropathy； Throm­

bospondin type-1 domain-containing 7A； Phospholipase A2 receptor 1

约30%~50%的患者将发展为终末期肾病[M]。膜

言

〇引

性肾病是一种自身免疫性疾病，其组织学特征表现 为肾小球基底膜的增厚、IgG的颗粒染色、补体系统 组分的阳性呈现以及沿肾小球基底膜形成的免疫沉 积复合物[4_5]。大多数患者在临床上表现为高水平 蛋白尿且伴有肾病综合征。膜性肾病可根据病因明 确与否将其分为特发性膜性肾病（述€^11;(；1116111-

branous nephropathy, IMN )和继发性膜性肾病（sec­ondary membranous nephropathy, SMN ) 。 对于未检测

膜性肾病是导致成人肾病综合征的常见病因，

基金项目：江苏省科技厅项目（BL2014022)

:214023无锡，南京医科大学附属无锡人民医院检验科[杨

雪（医学硕士研究生）、王凉、胡志刚];214127无锡，江 苏省原子医学研究所(黄飚）

通信作者:胡志刚，E-mail :jswxhzg@ 163.com

作者单位

到确切病因的膜性肾病,则被诊断为特发性或原发性

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J Po^m, Vol.30, No.7, July, 2017

膜性肾病。临床上诊断膜性肾病的金标准为肾组织 病理活检，通过电子显微镜，可在肾小球基底膜上观 察到与免疫荧光结合形成的颗粒沉积。但组织活检 是一种创伤性检查，可能会引起一系列并发症，而部 分膜性肾病患者因其身体状况较差或穿刺部位感染 等将产生穿刺禁忌，从而使临床诊断受限。

抗THSD7A抗体最初是由T〇mas等使用质谱分 析法首先测得,后续研究多采用免疫组织化学染色 法对其进行测定。Hoxha等[w]用Western blot与免 疫荧光技术（IFT)法对比测定THSD7A后得出结 论，与Western blot相比，IFT显示出100%的特异性 和92%的灵敏度。

本课题组通过建立超灵敏时间分辨荧光分析法 (time resolved fluoroismmmoassay, 抗

Kuroki等[6]首次发现了存在于正常足

细胞表面的膜性肾病的靶抗原：M型磷脂酶A2受体 1 (phospholipase A2 receptor 1,PLA2R1),在膜性

2009年,

TRPIA )检测血清

PLA2R1抗体,通过设定不同的阈值可将正常人、

IMN肾病发病机制的研究中取得了突破性进展,70%的

患者血清中有与PLA2R1特异性结合的抗体, 但未在狼疮性膜性肾病或IgA肾病患者的血清中发 现，表明PLA2R1是IMN的一个主要抗原。Qin 等[7]通过Western blot检测方法测得60例IMN患 者中的49例（82%)血清样本为抗PLA2R1抗体阳

性,但在系统性红斑狼疮性肾炎、乙型肝炎性肾病、

PLA肿瘤相关性膜性肾病患者血清中也可测得血清抗

2R1抗体阳性。但还有10%以上的IMN未检测

到抗PLA2R1抗体，为了确定其他针对肾小球抗原 的循环抗体,T〇mas等[8]进行研究，最终发现15例 抗PLA2R1抗体阴性的IMN患者血清中存在的针 对1型血小板反应蛋白7A域（出1'0!111308口011出1115^36- 1 domain-containing 7A ,THSD7A)的循环抗体，并证 实THSD7A是参与成人IMN发病机制的第二个自

身抗原。1

THSD7A的确定及鉴定方法

Tomas等[8]通过对抗PLA2R1抗体阴性的6例

(14%) IMN欧洲患者和9例（8%) IMN波士顿患者 的血清样本进行检测，测出一种分子量约250KD的 肾小球蛋白。Allison等[9]研究显示,7例（5%)膜性 肾病患者血清样本中的250KD的肾小球蛋白具有 反应性，且这7例血清样本均来自抗PLA2R1抗体

阴性的膜性肾病患者，而在健康对照组、其他肾小球 疾病患者组或对抗

PLA2R1抗体阳性患者的血清样

本中均未出现这种反应性。来自波士顿大学研究的

标本中10例（37%)抗

PLA2R1抗体也呈阴性的膜 性肾病患者的血清样本，其对推定的250 KD蛋白同 样具有反应性。研究表明所有来自抗PLA2R1抗体 阴性且对250KD蛋白有反应性的膜性肾病患者的

THSD血清样本，均能够从其肾小球裂解物中免疫沉淀出

7A[9]。

IgA肾病、红斑狼疮肾病、IMN及其他肾病进行区

分,0~0.91网/〇^为正常参考值，35.8%的每入肾 病、50%的红斑狼疮肾病、14.3%其他肾病、88.3%的

IMN抗PLA2R1抗体的值>0.91 pg/mL,IMN的检测 特异性为90.9%;若以>1.99^g/mL为IMN的界定 值，非IMN肾病均阴性,77例IMN中57例为阳性， 检测灵敏度为74%,特异性为100%[11]。TRFIA法 对抗THSD7A抗体的测定是否也像测抗PL2AR1抗

体一样具有高特异性及高敏感性，仍在进一步研 究中。2

THSD7A的结构及特性

THSD7A最初在胎盘血管内皮细胞中表达，与

肌动蛋白细胞骨架相关，且在内皮细胞的迁移和血 管形成中发挥一定作用。研究人员通过对肾活检样 本进行免疫荧光染色来评估THSD7A的表达，得出 THSD7 A与肾小球足细胞足突或其附近的nephrin 共定位，而不与肾小球基底膜

IV型肢原和纤连蛋白

共定位，也不与内皮细胞的标志物CD34共定位，提 示THSD7A表达于足细胞足突而不是肾小球基底 膜，与PLA2R1主要定位在足细胞膜表面类似[12]。 针对这两种抗原的自身抗体的主要类型均为

IgG4

亚类[13]。THSD7A和PLA2R1均具高分子量、较大 的胞外区、多个重复的二硫键及N

-糖基化结构域， 且仅在非还原条件下与血清反应，能特异性识别它 们的靶抗原，每种蛋白都存在一种或多种构象 表位[14]。

与抗PLA2R1抗体类似，抗THSD7A抗体通过结合肾小球足细胞足突表面的THSD7A抗原，形成 抗原抗体复合物以激活补体系统，进而形成C5b-9 膜攻击复合物，损伤肾小球足细胞，破坏肾小球的滤 过屏障，从而导致机体产生蛋白尿。抗THSD7A抗 体阳性的膜性肾病患者其肾活检标本中的免疫沉积

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111

•

染色加重，这一现象类似于PLA2R1相关性膜性肾 病。THSD7A相关性膜性肾病患者肾活检标本上洗 脱下来的IgG能特异性识别THSD7A,但不能识别

呈阳性特异性，但严格的说,PLA2R1并不能完全鉴 别诊断IMN和SMN,因为在某些肝炎相关性SMN 或肿瘤相关性SMN中也可检测出PLA2R1[18]。在 SMN中出现PLA2R1阳性的可能解释是：这些患者 同时具有原发性PLA2R1相关性膜性肾病，或这些 系统性疾病在发病过程中可能激活机体的免疫系 统，刺激生成针对自身抗原的循环抗体[19]。但 Iwakura等[]餐过研究表明，尚未在SMN患者样本 中出现THSD7A的增强的颗粒表达，而1例（1/5) PLA2R10

与PLA2R1 —样，THSD7A也适用于指导机体

IM N患者，或患有孤立肾、肾 周血肿，或合并肾静脉血栓或肺栓塞的IMN患者的

情况较差、年龄较大的

早期预判，且同样对于拒绝接受肾组织病理穿刺检 查的肾病综合征患者意义重大。但研究调查表明，1 M

例THSD7A相关性IMN患者，肾活检显示THSD7A 染色增强，但没有在血液中检测到抗THSD7A抗 体，表明THSD7A的肾活检染色对THSD7A相关性

IMN的识别比抗体检测更敏感，故活检可增加患者 诊断的准确性，与PLA2R1相关性IMN类似[w]。但 研究人员发现约17.64%的PLA2R1相关性膜性肾 病患者血液中没有抗PLA2R1抗体,但在肾小球的 免疫沉积复合物中检测到PLA2R1; 5例循环抗 PLA2R1抗体阳性的膜性肾病患者，却未在肾小球 沉积物中检测到PLA2R1。故在肾活检时未检测到 PLA2R1不能排除PLA2R1相关性膜性肾病的诊 断,THSD7A与之同理。故联合患者的血清学检测

(抗体）和组织活检分析（抗原）可提高膜性肾病诊 断的准确性。3

小鼠体外模型

与PLA2R1不同，THSD7A在人类和小鼠足细胞上均表达[15]。对小鼠使用含抗THSD7A抗体的 血清和THSD7A特异性的IgG,人类抗THSD7A抗体可与小鼠THSD7A特异性结合，诱导小鼠产生蛋 白尿，建立了足细胞自身抗体与膜性肾病病理学模 式之间的发展关系。这些小鼠试验体外结果表明抗

THSD7A抗体可能直接干扰足细胞在体内的完整

性，导致细胞损伤和蛋白尿的发生，也进一步支持抗

THSD7A抗体在膜性肾病发展中的致病作用[16]。

4

THSD7A在临床中的应用价值

4.1

THSD7A对膜性肾病诊断的指导作用因

PLA2R1和THSD7A在膜性肾病的发病机制中起重

要作用。在IMN患者中抗PLA2R1抗体和抗 THSD7A抗体的阳性率显著，故PLA2R1和THSD7A

的自身抗体可作为非侵入性监测

IMN疾病活性的

标志物[17]。虽然抗PLA2R1在大部分IMN患者中

来自HBV的SMN患者和1例（1/8)来自恶性肿瘤 的SMN患者的样本均显示出PLA2R1的增强的颗 粒表达。故THSD7A与PLA2R1的联合检测可辅助 增强患者

IMN诊断的准确性，尤其适用不耐受组织

活检的IMN患者。同时研究人员发现PLA2R1和 THSD7 A的检测可区分膜性肾病与其他肾病，如 PLA2R1在狼疮相关性膜性肾病患者体内总是呈阴 性。4.2 抗

PLA2R1抗体与抗THSD7A抗体在IMN

患者中呈现双阳性虽有研究提出抗PLA2R1抗体 与抗THSD7A抗体相互排斥[21]，但也有研究提出抗 体双阳性概念。

Larsen等[12]使用免疫组织化学方

法对258例膜性肾病患者肾活检进行染色得出结 论,膜性肾小球病变仅有7例（3%)为THSD7A阳 性，141例（55%)为PLA2R1阳性，2例（1%)显示 THSD7A和PLA2R1的双阳性，108例（42%)均为阴 性。具有THSD7A和PLA2R1双阳性的病例表明这 2种自身抗体并非相互排斥的。目前未知2个自身 抗体是否均会驱动疾病的发生，可能的是，在疾病发 生后，其中1个循环抗体在足细胞抗原暴露后机会 性形成；或相关遗传研究表明的

IMN的遗传易感性

涉及HLA-DQA1[22];或是某个体自身的免疫系统被 遗传因素激活，产生2种针对足细胞抗原的自身抗 体。

4.3抗

THSD7A抗体与膜性肾病患者肾移植间的

关联 THSD7A相关性膜性肾病患者在其抗 THSD7A抗体存在的情况下，患者肾移植后膜性肾

THSD病快速复发，在肾的同种异体移植物中可观察到

7A的增强染色，且在移植前后的血清中均存

在可检测的抗THSD7A抗体,表明持续存在的循环 抗THSD7 A抗体在肾移植后可诱导膜性肾病的复 发[23]。Francis等[24]研究表明抗PLA2R1抗体的测 试也可用于在肾移植后区分复发性IMN与初发性

.

11%.

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IMN,初发性IMN患者在肾活检标本上PLA2R1抗原染色的测定总是为阴性,THSD7 A是否具有相类 似的区分特性仍需要进一步的研究。4.4

原代THSD7A结合形成肾小球上皮下免疫沉积物 并引起膜性肾病。4.6

THSD7A表达差异与地域间的关联在目前

THSD7A与育龄期女性患者间的关联在女

的研究中，研究人员通过免疫组化方法检测了 IMN 患者肾小球中THSD7A和PLA2R1增强的颗粒表 达，结果表明，THSD7A相关性IMN在曰本患者中 的比例高于欧洲和美国，而PLA2R1相关性膜性肾 病类似于之前的报告值[28]。4.7

性患者中，THSD7A相关性膜性肾病多发生在怀孕 期间[25]。研究人员分析了女性患者的启动年龄，发 现最早是在妊娠期间检测出肾小球中THSD7A增 强的颗粒表达,这表明THSD7A相关性膜性肾病往 往发生在育龄期女性，这可能与THSD7A自身抗体 THSD7A对膜性肾病治疗的指导意义在抗

的产生有关[23]。

Iwakura等[26]回顾了 THSD7A相关性膜性肾病 的特征,发现约60% THSD7A相关性女性患者在40 岁之前被诊断为膜性肾病，而在男性患者中未出现 这样的现象，因此在生育年龄期间的膜性肾病女性 患者应考虑THSD7A相关性膜性肾病。4.5

THSD7A与肿瘤间的关联在中国，原发性肾

小球肾病患者的淋巴瘤发生率进一步增加[27];在曰 本，IMN患者THSD7A相关性肿瘤的发病率为 9.1 %

[M];

在欧洲，THSD7A相关性淋巴瘤发病率为

13.63%[8]。

约20%THSD7A相关性膜性肾病患者在诊断为 膜性肾病的3个月内会被诊断出恶性肿瘤，表明 THSD7A相关性膜性肾病患者可能更倾向于患有恶 性病变[1°]。在前瞻性汉堡研究中，与PLA2R1相关 性膜性肾病患者相比，THSD7A相关性膜性肾病的 患者患有恶性疾病的比例明显增多。相关研究报道 1例THSD7A相关性膜性肾病患者出现子宫内膜癌 转移，重要的是在诊断时，该患者无恶性肿瘤的临床 迹象。另1例患有THSD7A相关性淋巴细胞和子宫 内膜癌转移的患者中，免疫组织化学显示THSD7A 表达转移性肿瘤细胞。这些重要发现不仅表明在抗 THSD7A抗体阳性的膜性肾病患者中患有恶性肿瘤 的患者占据一定的比例，还表明恶性肿瘤可能与膜 性肾病的发展具有一定因果关系，且来自人类蛋白 质图集的数据表明，THSD7A在正常人子宫内膜上 不表达，只在少量子宫内膜癌患者上表达。通过免 疫组化检测，肿瘤评估显示染色体7上多聚体的 THSD7A的mRNA水平与THSD7A的蛋白质表达均 有增加，表明肿瘤积极合成THSD7A[1°]。这些发现 加强了恶性肿瘤和膜性肾病之间的潜在机制假说， 机体免疫系统可通过该机制识别THSD7A作为肿 瘤细胞的外源抗原，导致机体产生高亲和力抗体，与

PLA2R1抗体和抗THSD7A抗体阳性的IMN患者 中，其抗体的动态水平可反映疾病的活动状态、蛋白 尿的缓解程度及疾病预后的预判，其效价变化对治 疗的效果也具有一定指导意义[21]。

IMN

的治疗采用免疫抑制疗法（inmunosup-

preSSive,IS),而SMN

的治疗依赖下级疾病，正确的

鉴别

IMN与SMN可避免不必要的药物毒性，因为

治疗策略的不同，故IMN和SMN的鉴别区分变得

非常重要。越来越多的证据表明，抗PLA2R

1抗体

滴度可作为

IMN疾病活动性的生物学标志物，并允

许做出指导IS治疗决定[21]。THSD7A作为第二靶 抗原，同样可作为

IMN的生物学标志物，其血清学

检测可提高约5%~10% PLA2R1阴性的IMN

患者

的检出率，增加了可能从IS治疗中受益患者的百

分比。5

结

语

在PLA2R1及THSD7A的研究基础上，我们还应致力于研究是否存在其他针对肾小球的自身循环 抗原；上述研究表明的地域差异，是否因为标本量 少、检测方法不够敏感等因素导致，仍需进一步研究 证实。此外，与PLA2R1不同的是，THSD7A还在啮 齿类动物的肾小球中表达，我们可利用动物模型深 入研究膜性肾病的发病机制及对应治疗方案。后续 的研究也应阐明PLA2R1和THSD7A在足细胞中的 正常功能，以帮助我们更好地理解膜性肾病的发病 机制。【参考文献】

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(收稿日期=2016-12-22;修回日期：2017-06-12)

(责任编辑：刘玉巧；英文编辑：张龙江）