中华脑血管病杂志（电子版）２０１０年ｌ２月第４卷第６期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ Ｄｉｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏ丌） ＩＪ ！ ！ ｏＩ ． ・综述・ 阿尔茨海默病早期诊断生物学指标研究进展 滕玉环周红张志琚 【摘要】 阿尔茨海默病（ＡＤ）是老年人群痴呆的主要病因，本文就目前阿尔茨海默病的主要牛 物学指标进行综述，包括淀粉样蛋白及Ｂ淀粉样蛋白、Ｔａｕ蛋白、ＡＰＯＥｅ４与ａｐｏＥ蛋白、炎症因子以及 神经递质等有助于预测ＡＤ的发病风险并作出早期诊断。 【关键词】 阿尔茨海默病；轻度认知障碍；早期诊断；生物指标 Ｂｉｏｍａｋｅｒｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ＴＥＮＧ Ｙｕ—ｈｕａｎ，ＺＨＯＵ Ｈｏｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｚｈｉｊｕｎ． Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄ＆ｉｎｅ，Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａ ｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ Ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧ Ｚｈｉｊｕｎ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈ ｎｚｈａｎｇ８３８＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（ＡＤ）ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐｅｏｐｌｅ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｍａｉｎ ｂｉｏｍａｋｅｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｍ— ｙｌｏｉｄ Ｂ—ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＰＯＥ ｅｐｓｉｌｏｎ４，ａｐｏＥ ｐｒｏｔｅｉｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ， ｅｔｃ，ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｈｅｌｐ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｎｄ ｍａｋｅ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ；Ｅａｒｌｙ ｄｉｇｎｏｓｉｓ；Ｂｉｏｍａｋｅｒ １９０７年德国Ａｌｏｉｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ首先报道了一种发 的早期治疗提供重要指导。 生在６５岁以上老人以进行性痴呆和记忆功能障碍 根据美国国家老龄研究所提出的标准，ＡＤ理想 为特征的疾病，后称之为阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ 的生物学指标应具有以下五大特征：（１）能够反映 Ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）。ＡＤ是一种与年龄相关的、潜在发生 ＡＤ患者中枢神经系统的基本病理改变；（２）诊断灵 的神经退行性疾病，为老年人群痴呆的主要病因。 敏度＞８５％，特异度＞７５％；（３）可反映治疗的任何 ６５岁以上老人中约有八分之一患有ＡＤ。研究预测 有益变化；（４）可信，可重复，无创伤，易操作，价廉； 到２０４０年，全球将有８１００万ＡＤ患者¨ 。高患病 （５）由至少两个有资格的研究者组成的研究组确 率带来沉重的社会和经济负担，而早期诊断及预防 证，结果已发表。并不是任何一项指标都能完全符 则为治疗ＡＤ的关键。目前认为，轻度认知障碍 合以上标准，但联合多项指标可能在ＡＤ早期做出 （ｍｉｌｄ ｃｏｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ＭＣＩ）尤其是遗忘性轻度 诊断。现将ＭＣＩ和ＡＤ早期主要生物学指标的相关 认知障碍（ａＭＣＩ）是ＡＤ的早期阶段 。ＭＣＩ患者是 研究发现作一总结，旨在为ＡＤ和ＭＣＩ的诊断和预 指日常生活能力完好但有主观和／或客观认知障碍， 测提供依据。 认知损害程度介于正常和痴呆之间的一个危险群 一、淀粉样前体蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ， 体。ＭＣＩ患者在７５岁以下老人中约占１５％，而８５ ＡＰＰ）与ｐ淀粉样蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ １３－ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＡＢ） 岁以上则占３０％。ＭＣＩ患者进展成ＡＤ的年转变率 ＡＰＰ是一种选择性跨膜蛋白，有长短两种等位 为２．７％～１５％不等，４０％～６０％的ＭＣＩ患者可在 体。长等位体包含７７０个氨基酸，可在人体大多数 ４～６年内发展成ＡＤ ，ＭＣＩ患者进展成ＡＤ的可能 组织中表达；短等位体包含６９５个氨基酸，主要在中 性是认知正常人的６．７倍 。研究ＭＣＩ或ＡＤ临床 枢神经系统高水平表达。ＡＰＰ在免疫炎症、再生与 前期生物学指标，鉴别高风险ＭＣＩ患者，可为ＡＤ 伤口愈合、神经元发育中均起着一定作用。正常状 作者单位：２１００９江苏南京，东南大学临床医学院（滕玉环），东 态下ＡＰＰ裂解生成Ｐ３片段。在基因突变等病理状 南大学附属附属中大医院神经内科（周红、张志琚） 态时，裂解点异位，ＡＰＰ在ｐ分泌酶和＾ｙ分泌酶作用 通讯作者：张志瑁，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｉｊｕｎｚｈａｎｇ８３８＠ｙａｈｏｏ．ＣＯＢ．ｃｎ 下代谢产生ｐ淀粉样蛋白（ＡＢ）。Ａ１３主要包括两种 血管病杂志（电子版）２０１０年１２月第４卷第６期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ Ｄｉｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｍｃ Ｅｄｉｉｆ０ｎ）．Ｄｅｃｅｒｏｂｅｒ ２０１０．Ｖｏｌ ４．Ｎ０．６ 形式，Ａ１３４０和Ａ１３４２。Ａｐ疏水性强，易聚集形成不 诊断ＡＤ并可预测ＭＣＩ向ＡＤ以及正常向ＭＣＩ的转 溶性纤维丝沉积，即ＡＤ的典型病理改变老年斑（ｓｅ． 变，Ｐ—ｔａｕ２３１及Ｐ—ｔａｕｌ８１均可区分ＡＤ患者 。对 ｎｉｌｅ ｐｌａｇｕｅｓ，ＳＰ）。聚集的Ａ１３可诱导脑神经细胞产 生氧自由基和活性氧，触发氧化应激反应，并作用于 钙通道促进钙内流，诱导细胞凋亡。这些变化可影 ８６例ＭＣＩ患者进行２年随访研究发现，ＣＳＦ中Ｐ． ｔａｕ２３１最能预测ＭＣＩ向ＡＤ的进展 。进展型ＭＣＩ 组ＣＳＦ中Ｔ—ｔａｕ及Ｐ—ｔａｕ明显高于稳定型ＭＣＩ患 响胆碱能神经系统，诱导ｔａｕ蛋白过度磷酸化，激活 者 。荟萃分析显示，Ｐ．ｔａｕ和Ｔ—ｔａｕ诊断ＡＤ的灵 ２８ ３。 炎症和胶质以及通过抑制长时程增强效应（ Ｐ）导 敏度分别为９４％和８２％，特异度为７０％和８３％［致突触传递障碍机制引发ＡＤ。 有学者提出，ＡＤ的早期认知损害和神经病理学 改变与ＡＰＰ过度表达相关，与海马ＡＢ４２水平升高 无关 。尸检发现散发性ＡＤ患者额、颞、顶叶和枕 叶不溶性Ａｐ４０水平无明显差别，但Ａｐ４２分布不均 一，额、枕叶最高，顶叶最低 。ＡＤ转基因大鼠脑内 过度表达突变的人ＡＰＰ ，海马和大脑皮质均有 Ａｐ４０和Ａｐ４２聚集 。很多研究显示，与健康正常 人相比，早期ＡＤ和进展型ＭＣＩ患者脑脊液（ＣＳＦ） 中Ａ８４２亦明显降低 。 。对１００例ＭＣＩ患者ＣＳＦ 中Ａｐ４２研究发现大多数Ａｐ４２异常的患者经过 １３～２４个月的随访均进展为ＡＤ 。目前对血液中 ＡＢ的研究结果仍不一致。多数研究显示ＡＤ和对 照组血浆Ａｐ４０、Ａｐ４２水平均无差异 ，但也有研 究显示４年内进展成ＡＤ的老人血浆ＡＢ４２高于未 进展的老人 １７］，ＭＣＩ女性患者血浆ＡＢ４２高于男性 患者和认知正常人¨引，ＡＤ患者血浆ＡＢ４０明显高于 正常对照 ｌ 。最近一项于ｌ８７０例患者进行的多中 心研究发现ＡＤ患者和随访转变为ＡＤ的ＭＣＩ患者 血浆Ａｐ４２和Ａ ２／Ａｐ４０比值明显低于其他类型 痴呆以及不转变成ＡＤ的ＭＣＩ患者 。 二、Ｔａｕ蛋白 Ｔａｕ蛋白是一种微管结合蛋白。它可通过与微 管的结合促进微管组装，稳定微管结构，维持细胞形 态。异常磷酸化的ｔａｕ蛋白（Ｐ．Ｔａｕ）失去与微管结 合的能力，在细胞内聚集成双螺旋纤维（ＰＨＦ），进而 形成神经元纤维缠结（ＮＦＹｒ），参与ＡＤ的发病。Ｔａｕ 蛋白可以调节细胞内小囊泡运输，阻止ＡＰＰ向神经 元外运输，导致细胞体内ＡＰＰ聚集，在ＡＢ诱导的神 经退行性病变过程中起着重要作用 。近年来研 究显示，神经元纤维缠结与ＡＤ严重程度的相关性 比老年斑更为密切 。ＡＤ组ＣＳＦ总Ｔａｕ蛋白 （Ｔ—ｔａｕ）随年龄增加而升高 ，但在ＭＣＩ组中两者 并无相关 。研究证明，ＣＳＦ ｔａｕ蛋白不仅可有效 研究表明，联合三大核心指标（ｔ－ｔａｕ、ｐ－ｔａｕ及Ａ８４２） 可提高进展型ＭＣＩ诊断的准确度 ” 。目前对 ＭＣＩ及ＡＤ患者外周体液中ｔａｕ蛋白研究较少，有人 认为血浆中可检测的ｔａｕ蛋白免疫反应与痴呆诊断 并无明显关系Ｅ ３１ Ｊ。 三、ＡＰＯＥｓ４与ａｐｏＥ蛋白 ａｐｏＥ蛋白是１９７３年Ｓｈｏｒｅ等首先发现的一种 血浆载脂蛋白。ａｐｏＥ通过低密度脂蛋白受体和低 密度脂蛋白受体相关蛋白参与机体脂质代谢和胆固 醇平衡调节，同时亦参与神经系统的正常生长及损 伤后修复过程，在血浆和脑脊液中均有表达。 ＡＰＯＥｅ４是目前已证实的ＡＤ显著危险因子。携带 ＡＰＯＥｅ４基因者较早进展成ＡＤ，其表达可预测ａＭＣＩ 向ＡＤ的转变 。一些学者报道老年人ＡＰＯＥｅ４与 记忆损伤程度相关，记忆损伤时间较长或转变为痴 呆的老人其ＡＰＯＥｅ４基因更常见 ］。ＡＰＯＥｅ４基 因可促进老年斑沉积，提高ＡＤ患者脑内１１３４ｏ水 平，ＡＰＯＥｓ４基因携带者ＣＳＦ ＡＢ４２低于非携带 者¨ 。有研究发现，ＭＣＩ患者中携带ＡＰＯＥｅ４基因 者多转变成了ＡＤ，即使脑脊液中ＡＢ４２水平正常亦 如是¨ ；进展型ＭＣＩ患者ＡＰＯＥｅ４基因表达与ＣＳＦ 中ＡＢ４２水平呈负相关，而与Ｔ—ｔａｕ和Ｐ－ｔａｕ无相 关 。ＡＰＯＥ基因型影响ａｐｏＥ蛋白的表达，￡４基 因携带者血浆ａｐｏＥ蛋白水平较低＿３ 。对ＡＤ患者 血液中ａｐｏＥ蛋白水平的研究结果并不一致。与对 照组相比，ＡＤ患者ａｐｏＥ蛋白水平可有升高 、无 变化 删或相对降低 。 。 四、炎症因子 炎症反应是ＡＤ的病理改变之一，抗炎药物可 延缓ＡＤ进程 。炎症因子的急性释放在ＡＤ的病 理和神经元失功能中起着一定作用。但目前尚不能 肯定炎症反应是１１３沉积所致的结果还是ＡＤ的主 要病因。与正常组相比，ＡＤ患者脑组织中ＩＬ一１Ｂ、 ＩＬ一６水平上调，脑脊液中炎症因子水平升高 。由 ２６・ 中华脑血管病杂志（电子版）２０１０年ｌ２月第４卷第６期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｅｒｏｂｍｖａｓｃ Ｄｉｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｄｅｃｅｎｒｂｅｒ ２０１ ． 于许多炎性蛋白并不能轻易通过血脑屏障，炎症因 子和急性炎症反应能否在血液中反映并不确切。多 数研究发现ＡＤ患者血清或血浆中ＣＲＰ、ＩＬ一１Ｂ、 ＴＮＦ— 、ＩＬ一６、ＩＬ一６受体复合体、ｄ１一乳糜蛋白以及转 ｍｅｎｔ：ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｒａｔｅ ｏｆ ｅｏｇｎｉｔｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ．Ｎｅｕｒｏｌ－ ｏｇｙ，２００６．６７：４４１—４４５． ５ Ａｎａ—Ｍａｒｉａ Ｓｉｍ６ｎ，Ｌｕｃｉｏ Ｓｃｈｉａｐｐａｒｅｌｌｉ，Ｐａｂｌｏ Ｓａｌａｚａｒ—Ｃｏｌｏｃｈｏ，ｅｔ ａ１． Ｏｖｅｒｅｘｐｒｏｓｓｉｏｎ ｏｆ ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ ｈｕｍａｎ ＡＰＰ ｉｎ ｍｉｃｅ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆ－ ｉｃｉｔｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＡＩ３ ｌｅｖｅｌｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ．２ｏｏ９．３３：３６９－３７８． ６ Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ—Ｌｉｎｄａｈｌ Ｅ，Ｖｉｉｔａｎｅｎ Ｍ，Ｍａ九ｌｔｌｅ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ａｂ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｏｆ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｎｄ ｓｐｏｒａｄｉｃ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ 化生长因子Ｂ不同程度升高，但程度并不一致 。 五、神经递质 ＡＤ病因涉及胆碱能学说、谷氨酸能学说等多种 神经递质传递假说。神经元和神经突触丢失可导致 Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ，２００９，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｉｎｔ．２００９．０３．００７． 神经递质含量异常或突触传递障碍。 中枢胆碱能系统参与调节哺乳动物的神经元兴 奋性、皮质可塑性以及学习记忆过程，与脑认知功能 密切相关。早在１９７６年就有学者发现ＡＤ患者包 括海马、新皮质在内的多个脑区胆碱乙酰转移酶 （ｃｈＡＴ）活性显著下降，乙酰胆碱酯酶（ＡｃｈＥ）活性 升高。大量研究证实，ＡＤ患者脑内乙酰胆碱（Ａｃｈ） 合成及释放均减少。尸检发现，ＡＤ患者额叶和颞叶 胆碱乙酰转移酶与５一羟色胺比例降低一 ，但其ＣＳＦ 中胆碱递质水平的变化对ＡＤ的诊断并无价值。 研究显示，ＡＤ患者脑内谷氨酸能神经递质传递 存在明显障碍，其大脑皮质和海马的谷氨酸水平明 显降低 ，ＣＳＦ中游离谷氨酸浓度高于正常对照 组 。对２３例ＡＤ、１２例ＭＣＩ患者和１５例正常对 照者右侧海马扫描显示ＡＤ患者谷氨酸（Ｇｌｕ）、Ｇｌｕ／ Ｃｒ、Ｇｌｕ／ｍＩ及Ｇｌｕ／ＮＡＡ均低于正常对照者，其中 Ｇｌｕ／ｍＩ低于ＭＣＩ患者 。ＡＤ患者蓝斑中去甲肾 上腺素减少ｌ４ ，去甲肾上腺素及其代谢产物浓度在 ＣＳＦ及血浆中均升高，而且血浆去甲肾上腺素代谢 产物水平与ＡＤ的严重程度呈正相关 。 由于缺乏灵敏特异的生物学指标，目前对ＡＤ 以及ＭＣＩ的诊断主要依赖于临床特征，所以诊断往 往滞后于病理改变。研究相关生物学指标，特别是 多项指标联合应用，有助于ＡＤ的早期诊断，从而进 行及时合理的干预治疗。 参考文献 １ Ｆｅｒｒｉ ＣＰ，Ｐｒｉｎｃｅ Ｍ，Ｂｒａｙｎｅ Ｃ，ｅｔ ａｌ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｌｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ． ａｌ Ｇｌｏｂａｌ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ａ Ｄｅｌｐｈｉ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ， ２００５，３６６（９５０３）：２１１２－２１１７． ２ Ｊｏｈｎ Ｃ，Ｍｏｒｒｉｓ，Ｍａｒｔｈａ Ｓｔｏｒａｎｄｔ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｈｎｐａｉｒｍｅｎｔ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ Ｅａｒｌｙ—Ｓｔａｇｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ，２００１，５８： ３９７—４０５． ３ Ｓｅｒｇｅ Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｂａｒｒｙ Ｒｅｉｓｂｅｒｇ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｚａｕｄｉｇ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．Ｌａｎｃｅｔ，２００６，３６７：１２６２—１２７０． ４ Ｂｏｙｌｅ ＰＡ，Ｗｉｌｓｏｎ ＲＳ，Ａｇｇａｔｗａｌ—Ｔ．ｅｔ ａ１．Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒ－ ７ Ｋａｗａｒａｂａｙａｓｈｉ Ｔ，Ｙｏｕｎｋｉｎ Ｉ．Ｈ，Ｓａｉｄｏ ＴＣ，ｅｔ ａ１．Ａｇｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈａｎ— ｇｅｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ，ＣＳＦ，ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ａｍｙｌｏｉｄ（ｂｅｔａ）ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｇｉ１５７６ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００１， ２１：３７２－３８１． ８ Ｚｈａｎｇ Ｘ，Ｌｕｈｒｓ ＫＪ，Ｒｙｆｆ ＫＡ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐ— ｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ Ｂ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｕＭｅｎ ｉｎ ＡＰＰｓｗｅ／ＰＳｌｄＥ９ ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｓｅｉｅｎｅｅ，２００９，ｄｏｉ：ｌＯ．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏ— ｓｃｉｅｎｃｅ．２００９．０３．０１０． ９ Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ Ｔ，Ｌｉｎｋｅｒ Ｇ，Ｍｉｒｚａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｂｅｔａａｍｙｌｏｉｄ１－４２ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｔｎａ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉ— ｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．ＪＡＭＡ，２００３，２８９：２０９４—２１０３． １０ Ｓｃｈｏｏｎｅｎｂｏｏｍ ＮＳ，Ｐｉｊｎｅｎｂｕｒｇ ＹＡ，Ｍｕｌｄｅｒ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ（１－ ４２）ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｔｎａ ｉｎ ＣＳＦ ａｓ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ—ｏｎｓｅｔ Ａｌｚｈｅｉ— ｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，６２：１５８０－１５８４． １ １ Ｓａｎｎａ—Ｋａｉｓａ Ｈｅｒｕｋｋａ，Ｍｅｒｊａ Ｈａｌｌｉｋａｉｎｅｎ，Ｈｉｌｋｋａ Ｓｏｉｎｉｎｅｎ，ｅｔ ａ１． ＣＳＦ ＡＭ２ ａｎｄ ｔｎａ ｏｒ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｔａｕ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓ— ｓｉｒｅ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００５，６４：１２９４—１２９７． １２ Ｐｉｊｎｅｎｂｕｒｇ ＹＡ，Ｍｕｌｄｅｒ Ｊ１．，ｖａｎ Ｓｗｉｅｔｅｎ ＪＣ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ ａ ｍｅｍｏ— ｒｙ ｃｌｉｎｉｃ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｅｍｅｎｔ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｃｏｇｎ Ｄｉｓｏｒｄ，２００８，２５：１５７—１６４． １３ ＭａａＲｅ Ｉ Ｋｅｓｔｅｒ，Ｎｉｃｏｌａａｓ Ａ，Ｖｅｒｗｅｙ，Ｅｖｅｒｔ Ｊ ｖａｎ Ｅｌｋ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ＭＣＩ ｔｏ ＡＤ：Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ＣＳＦ Ａ８４２ ｉｓ ｍｏｄｉｉｆｅｄ ｂｙ ＡＰＯＥ ｇｅｎｏｔｙｐｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ１．Ａｇｉｎｇ，２００９，ｄｏｉ：１０．１Ｏ１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏ— ｌａｇｉｎｇ．２００９．０８．００６． １４ Ｆｕｋｕｍｏｔｏ Ｈ，Ｔｅｎｎｉｓ Ｍ，Ｌｏｅａｓｃｉｏ ＪＪ，ｅｔ ａ１．Ａｇｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ—ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕ－ ｒｏｌ，２００３，６０：９５８－９６４． １５ Ｈａｓｓｏｎ ０，Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇ Ｈ，Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆｐｌｓａｍａ Ａ ｂｅｔａ（４０）ａｎｄ Ａｂｅｔａ（４２）ａｓ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉ— ｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｂｉｏ１． Ａｇｉｎｇ，２００８，ｄ０ｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２００８．０３．０２７． 】６ Ｎａｔｈａｌｉｅ Ｌｅ Ｂａｓｔａｒｄ，Ｌａｅｔｉｔｉａ Ａｅｒｌｓ，Ｊｕｄｉｔｈ Ｌｅｕｒｓ，ｅｔ ａ１．Ｎｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｉｍｅ—ｌｉｎｋｅｄ ｐｌａｓｍａ ＣＳＦ Ａｌ３１ｅｖｅｌｓ．Ｎｅｕｒｏｅｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａ－ ｔｉｏｎａｌ，２００９，５５：８２０－８２５． １７ Ｍａｙｅｕｘ Ｒ，Ｔａｎｇ ＭＸ，Ｊａｅｏｂｓ ＤＭ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ａｍｙｌｏｉｄ［３－ｐｅｐｔｉｄｅ １＿４２ ａｎｄ ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ，１９９９，４６：４ｌ２＿４ｌ６． １８ Ａｓｓｉｎｉ Ａ，Ｃａｍｍａｒａｔａ Ｓ，Ｖｉｔａｌｉ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ［３－ ｐｅｐｔｉｄｅ ４２ ａｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，６３：８２８—８３１． １９ Ｍｅｈｔａ ＰＤ，Ｐｉｒｔｔｉｌａ Ｔ，Ｍｅｈｔａ ＳＰ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ 中华脑血管 杂志（电子版）２ＯｌＯ年１２月第４卷第６期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ Ｄｉｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉ０ｎ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１０。Ｖｏｌ ４，Ｎｏ．６ ．２７． １ｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄＢｐｒｏｔｅｉｏｓ １－４０ ａｎｄ １－４２ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｒｃｈ ２０００，５４（７）：１４９２—１４９７． Ｎｅｕｒｏｌ，２０００，５７：１００－１０５． ３３ Ｒｏｓｉｃｈ—Ｅｓｔｒａｇｏ Ｍ，Ｆｉｇｕｅｒａ—Ｔｅｒｒｅ Ｌ，Ｍｕｌｅｔ—Ｐｅｒｅｚ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｍｅｎｔｉａ ２０ Ｌｅｗｃｚｕｋ Ｐ，Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ Ｊ，Ｖａｎｍｅｅｈｅｌｅｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ａｍｙｌｏｉｄ １３ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｐａ￣ｅｒｎ：ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅｐｓｉｌｏｎ４ ａｌｌｅｌｅ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｏｆ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｇｅｎｅ．Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ，２００４，３８（９）：８０１－８Ｏ７． ｓｔｕｄ）＇ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｉｎｇ，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｌａ，２００９，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｘｐｎｅｕ一 ３４ Ｓｃｈｉｅｌｅ Ｆ，Ｄｅ Ｂａｃｑｕｅｒ Ｄ，Ｖｉｎｃｅｎｔ—Ｖｉｒｙ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｒｏ１．２００９．Ｏ７．０２４． ｓｅｒｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｓｉｘ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｏｕｎｔｉｒｅｓ： ２１ Ｒａｐｏｐｏｒｔ Ｍ，Ｄａｗｓｏｎ ＨＮ，Ｂｉｎｄｅｒ Ｌ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｔａｕ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｏ１３一ａｍｙ— ｔｈｅ ＡｐｏＥｕｒｏｐｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０００．１５２：４７５４８８． ｌｏｉｄ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００２，９９（９）： ３５ Ｔａｄｄｅｉ Ｋ，Ｃｌａｒｎｅｔｔｅ Ｒ，Ｇａｎｄｙ ＳＥ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｌｓａｍａ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏ－ ６３６４－６３６９． ｔｅｉｎ Ｅ（ａｐｏＥ）ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ，１９９７， ２２ Ｊｏｓｅｐｈｓ ＫＡ，Ｗｈｉｔｗｅｌｌ儿，Ａｈｍｅｄ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｂｕｒｄｅｎ ｉｓ ２２３－２９—３２． ｎｏｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｂｒａｉｎ ａｔｒｏｐｈｙ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ，２００８，６３： ３６ Ｓｃａｃｃｈｉ Ｒ，Ｇａｍｂｉｎａ Ｇ，Ｒｕｇｇｅｒｌ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｌｓａｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏ— ２０４．２ｌ２． ｔｅｉｎ Ｅ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＂ｄｉｓ－ ２３ Ｓａｎｊａｙ Ｗ，Ｐｉｍｐｌｉｋａｒ．Ｒｅａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｃａｓｃａｄｅ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ，１９９９，２５９：３３－３６． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ１ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆ ３７ Ｐａｎｚａ Ｆ，Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉ Ｖ，Ｃｏｌａｃｉｃｃｏ ＡＭ，ｅｔ ａ１．Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ（ＡＰＯＥ） Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００９，４１：ｔ２６１—１２６８． ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｓｅｒｕｍ ＡＰＯＥ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２３ Ｌｉｄｉａ Ｇｌｏｄｚｉｋ—Ｓｏｂａｎｓｋａ，Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｐｉｒｒａｇｌｉａ，Ｍｉｒｏｓｌａｗ Ｂｒｙｓ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｅｎｔｅｎａｒｉａｎｓ．ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，２００３，１４：６０５－６０８． ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ＡｐｏＥ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｏｎ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＣＳＦ ｂｉｏ一 ３８ Ｓｉｅｓｔ Ｇ，Ｂｅ￣ｒａｎｄ Ｐ，Ｑｉｎ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２００９，３０： ｓｅｎｕｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓａｅａｓｅ ｉｎ ｎｉｎｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｅｎ－ ６７２－６８１． ｔｒｅｓ：ｔｈｅ ＡｐｏＥｕｒｏｐｅ ｓｔｕｄｙ．ＡｐｏＥｕｒｏｐｅ ｇｒｏｕｐ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｎ Ｌａｂ Ｍｅｄ， ２４ Ｈｅｒｕｋｋａ ＳＫ，Ｈｅｌｉｓａｌｍｉ Ｓ，Ｈａｌｌｉｋａｉｎｅｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＣＳＦ Ａｂｅｔａ４２，Ｔａｕ ２Ｏｏｏ．３８：７２１－７３０． ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｔａｕ，ＡｐｏＥ ｅｐｓｉｌｏｎ４ ａｌｌｅｌｅ ａｎｄ ＭＣ１ ｔｙｐｅ ｉｎ ｐｒｏ－ ３９ Ｍｏｏｒｅ ＡＨ，Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ ＭＫ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｒｅｓｓｉｖｅ ＭＣＩ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２００７，２８：５０７—５１４． ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ，２００２，５４： ２５ Ｂｉａｎ Ｈ，Ｖａｎ Ｓｗｉｅｔｅｎ ＪＣ，Ｌｅｉｇｈｔ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＣＳＦ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｆｒｏｎｔｏ— １６２７．１６５６． ｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｋｎｏｗｔｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００８，４０ Ｊｕｌｉｕｓ Ｐｏｐｐ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂａｃｈｅｒ，Ｈｅｉｋｅ Ｋｏｌｓｃｈ，ｅｔ ａ１．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｉｇｒａ— ７０：１８２７—１８３５． ｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｍｒｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ２６ Ｍｉｒｏｓｌａｗ Ｂｒｙｓ，Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｐｉｒｒａｇｌｉａ，Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｒｉｃｈ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｉｒｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９，４３：７４９－７５３． ａｎｄ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＣＳＦ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒ－４１ Ｔｅｕｎｉｓｓｅｎ ＣＥ，ｄｅ Ｖｅｎｔｅ Ｊ，Ｓｔｅｉｎｂｕｓｈ ＨＷ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｍｅｎｔ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２００９，３０：６８２－６９０． ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ． ２７ Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ，Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．ＣＳＦ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２００２，２３：４８５－５０８． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｅｕ一４２ Ｇａｒｉｃａ—Ａｌｌｏｚａ Ｍ，Ｇｉｌ—Ｂｅａ ＦＪ，Ｄｉｅｚ—Ａｒｉｚａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｏｌｉｎｅｒｉｇｃ—ｓｅＦｏ— ｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ，２００３，６１：２３５－２４２． ｔｏｎｅｒｇｉｃ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｅｓ ｔｏ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒｌａ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ２８ Ｈａｎｓｓｏｎ Ｏ，Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇ Ｈ，Ｂｕｃｈｈａｖｅ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉａ，２００５，４３（３）：４４２４４９． ＣＳＦ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ４３ Ｗｅｎｋ ＧＬ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ａ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒａｌ，２００６， Ｐｓｙｃｈｉａｔｙｒ，２００３，６４（９）：７－１０． ５ １２２８－２３４． ４４ Ｐｏｍａｒａ Ｎ，Ｓｉｎｇｈ Ｒ，Ｄｅｐｔｕｌａ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＣＳＦ ａｍｉｎｏ ２９ Ｍａｔｔｓｓｏｎ Ｎ，Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇ Ｈ，Ｈａｎｓｓｏｎ ０，ｅｔ ａ１．ＣＳＦ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｉｎ— ａｃｉｄｓ ｉｎ Ｍｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９２，１４９（２）：２５１－２５４． ｅｉｐｉｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．４５ Ｒｕｐｓｉｎｇｈ Ｒ，Ｂｏｒｒｉｅ Ｍ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｄｕｃｅｄ ｈｉｐｐｏｅａｍｐａｌ ｇｌｕｔａ— ＪＡＭＡ。２００９，３０２：３８５－３９３． ｍａｔｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２００９，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ． ３０ ｌｎｇｅｌｓｏｎ Ｍ，Ｂｌｏｍｂｅｒｇ Ｍ，Ｂｅｎｅｄｉｋｚ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｔａｕ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｅ— ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２００９．０５．００２． ｔｅｃｔｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ，ｂｕｔ ｎｏ ｏｂｖｉｏｕｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｄｅｍｅｎｔ ４６ Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒ Ｄ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｍｌｅｕｓ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｃｏｇｎ Ｄｉｓｏｒｄ，１９９９．１０：４４２４４５． ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｕｒｔ Ｍｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ，２ＯＯ８，５（３）：３４２．３４５． ３１ Ｂａｒａｂａｓｈ Ａ，Ｍａｒｃｏｓ Ａ，Ａｎｃｉｎ Ｉ，ｅｔ ａ１．ＡＰＯＥ，ＡＣＴ ａｎｄ ＣＨＲＮＡ７ ４７ Ｅｌｏｒｄ Ｒ，Ｐｅｓｋｉｎｄ ＥＤ，ＤｉＧｉａｃｏｍｏ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ａｍｎｅｓｔｉｃ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｎ ｃｅｒｅｂｍｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ． Ｍｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２００９，３０（８）：１２５４－１２６４． Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｙｒ，１９９７，１５４：２５—３０． （收稿日期：２０１０￣８—１６） ３２ Ｄｉｋ ＭＧ，Ｊｏｎｋｅｒ Ｃ，Ｂａｎｔｅｒ ＬＭ，ｅｔ ａ１．ＡｐｏＥ—ｅｐｓｉｌｏｎ４ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ （本文编辑：齐彤） ｗｉｔｈ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， 滕玉环，周红，张志琚．阿尔茨海默病早期诊断生物学指标研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华脑血管病杂志：电子 版，２０１０，４（６）：４５７４６２．
