生物衰老及抗衰老技术研究进展

生物技术导论 阅读报告

探寻青春之泉

生物衰老及抗衰老技术研究进展

材料科学与技术学院

林化13-1班 刘旺衢 1330534106

2014年5月 北京林业大学 May.2014

探寻青春之泉

生物衰老及抗衰老技术研究进展

刘旺衢

（北京林业大学材料科学与技术学院 林化13-1班 130534106，10083）

前 言：衰老是随着时间的推移，生物体的结构和机能逐渐老化、衰退的复杂生物学过程，伴随着分子、细胞和组织器官的损伤，是生物生命的必经之路。当前人口老龄化日益严重，衰老受到越来越多的关注，人们急切的渴望找寻到青春之泉，停住时光的脚步，让自己青春永驻。使得衰老与抗衰老成为当今生物技术、医疗等领域的热点。本文汇编了2014年以来的关于衰老与抗衰老研究的若干文献，其中有的从分子水平上深入的认识衰老原因，有的发现和衰老相关的基因、蛋白质从而控制衰老，有的实验了减缓衰老的新型药物。

一、 衰老原因研究进展

1.1 衰老相关microRNAs的研究

microRNAs(miRNAs)是一类长度约22 个核苷酸的非编码RNA．这是一种广泛存在于真核生物中的内源性单链小分子RNA，miRNAs 通过部分碱基对互补方式与靶基因结合，在转录和转录后水平调节靶基因表达。miRNAs 广泛参与了真核细胞生物的增殖、分化、发育、代谢、凋亡及肿瘤发生等多种复杂的生理和病理过程。miRNAs 对衰老过程的最先在秀丽线虫中被发现，通过线虫胰岛素信号通路和DNA 损伤修复信号通路中的关键基因，lin-4 对秀丽线虫的寿命发挥了重要的作用。接下来，研究者又发现了许多在衰老过程中发生特异性差异表达的miRNAs，这些miRNAs在细胞、组织和器官水平对衰老发挥着重

【1】

要的作用。

线虫衰老过程中发挥显著作用的miRNAs有：lin-4 和let-7，miR-71、miR- 238、miR-246。lin-4、miR-71、miR- 238、miR-246表达会延长线虫的寿命，其突变后，线虫的寿命显著缩短。lin-4 对线虫寿命的是通过靶向转录因子lin-14 实现的，对衰老的依赖于胰岛素信号通路。miR-71 可以直接靶

2014年5月 北京林业大学 May.2014

向pdk-1 和cdc-25.1，从而通过影响胰岛素信号通路和DNA 损伤修复信号通路，发挥对衰老过程的作用。相反，miR-239突变体能延长线虫寿命，而过表达miR-239 则缩短线虫寿命．在这些miRNAs 中，对衰老影响最为显著的是miR-71。

miRNAs在哺乳动物组织和细胞特异性的衰老过程中，同样发挥着重要的作用．最近研究发现，在小鼠、灵长类和人的不同组织衰老过程中，miRNAs 呈组织特异性的差异表达，这与衰老相关信号通路具备组织特异性发挥作用的特点恰恰相符。例如miR-93、miR-214 和miR-669c在小鼠肝脏衰老过程中有显著影响；miR-22、miR-101a、miR-720 和miR-721在脑组织中特异性表达并影响其衰老；在小鼠骨骼肌衰老过程中更是有57 个差异表达的miRNAs。

miRNAs通过靶基因可以同时影响多个衰老相关信号通路，研究这些miRNAs的表达与方式，可以了解衰老的生物学网络，解衰老过程中各种信号通路之间是如何协同作用的。同时， 作为一种生物标志物，miRNAs 在衰老相关性疾病的诊断、预防和治疗方面也将拥有十分广阔的应用前景。

1.2 内环境稳态对组织器官衰老的研究

最近有研究发现，摄食、肥胖导致的衰老与肠道产生的能引起基因突变的脱氧胆酸(DCA)密切相关。过多的DCA引起肝脏星状细胞衰老，通过衰老相关分泌现象(SASP)分泌炎症因子，导致肝衰老损伤和癌症。

最近发现下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)对整个机体有抗衰老作用．GnRH 注射治疗小鼠引起衰老减缓和神经细胞再生，研究显示，脑衰老可能是全身衰老控制中心，而小神经胶质细胞与神经元相互作用可能导致下丘炎症、并与IκB激酶β (IKK-β)以及NF-κB 有关，引起IKK-β 和NF-κB 抑制下丘脑激素促性腺激素释放激素表达和GnRH 含量降低，导致衰老。而增加小丘脑亮氨酸水平，则增加下丘脑mTOR 激酶信号传导，增强瘦素的作用，达到饮食减少和降低体重的目的．抑制mTOR 通过抑制三羧酸循环和脂类合成基因表达引起脂肪肝。通过降低mTOR 基因表达至正常的1/4，小鼠的平均寿命延长了20%，相当于将人类寿命延长了16 年——从79岁延长至95岁．这些沉默mTOR 基因表达小鼠与普通小鼠相比，外表并无更多差异，但对比发现mTOR 低表达小鼠在迷宫和平衡能力测试中普遍优于普通小鼠，表明它们与普通小鼠相比可能有更好

2014年5月 北京林业大学 May.2014

的记忆力和平衡能力。此外，在肌肉力量上基因工程小鼠也更胜一筹，但更为详细的研究发现，对该基因的干预所产生的延寿现象并没有影响到所有的组织和器官，如随着年龄的增长，mTOR小鼠会获得更好的记忆力和平衡能力，但是它们的骨骼却会变差得更快、其骨量会发生严重损失，并且更容易被感染，这

【2】

提示它们的骨骼和免疫系统功能可能受损。

内环境是细胞直接生活的地方，对于细胞乃至整个体的生存及各项功能的维持都有着非常重要的意义。内环境的组分及其稳定程度对生物的衰老产生着巨大的影响，研究内环境的状态及成分可以使我们了解认识到对抗衰老有益的状态，影响衰老的成分，进而更好的掌握衰老的规律，抵抗衰老。

二、 抗衰老研究进展

2.1 GDF11蛋白对衰老小鼠恢复的研究

之前的动物实验研究发现，将年轻动物和年老动物的循环系统连接起来，年老动物骨骼肌和肝脏前体细胞得到明显改善，大脑中海马体的新细胞从少于400 个增加近1000个。进一步研究表明，衰老动物心肌肥厚也可以通过这种异时同生的技术注入年轻动物的血液循环4 周后受到控制，表现为心肌细胞的减小和分子水平的重塑，而这种作用与转化生长因子TGF-β家族中GDF11 有关。

【3】

5月4日来自哈佛大学干细胞研究所 (HSCI)的研究人员证实，以往他们发现

能够使得老年小鼠的衰竭心脏变得更像年轻健康小鼠心脏的一种蛋白质，以相似的方式改善了衰老小鼠的大脑和骨骼肌功能。报告称注入一种称作为GDF11的蛋白质（GDF11存在小鼠和人类之中），可以改善年龄相当于70岁老人的老年小鼠的运动能力，并提高老龄小鼠大脑嗅觉区的功能——它们能够像年轻小鼠一样识别气味。

两项研究以两种方式检测了GDF11的影响。在第一项研究中，研究人员利用了所谓的联体生活系统，将两只小鼠通过手术连接在一起，年轻小鼠的血液循环通过老年的小鼠。第二项研究是给年老小鼠注入了GDF11。在早些时候的一项

【4】研究中， Richard Lee证实，GDF11足以逆转心脏衰老的一些特征。

仅通过注入GDF11这一种蛋白质就对小鼠的大脑，骨骼等组织器官的衰老恢

2014年5月 北京林业大学 May.2014

复产生了如此显著的效果令人匪夷所思，这项成果若能尽快发展使其进入人类临床医疗应用必将会对现在许多无法攻克的老年病产生极佳的治疗效果。

2.2 新型FKBPs 配体HD5-6对小鼠的抗老化研究

噻嗪酰胺衍生物( HD5-6) 是根据FKBPs 以及其特异性配体FK506 复合晶体结构研发的一种新结构小分子FKBPs配体。动物实验证明其具有明显的抗脑缺血的作用，在帕金森动物实验中也具有较好的神经保护作用。中国人民军事医学科学院毒物药物研究所近期进行了这样的实验：通过检测HD5-6 干预后快速老化小鼠P 系( senescence accelerated-pronemouse，SAMP) 中的SAMP8 亚系的行为学和病理学改变以及对其海马神经元基因表达谱的影响，探讨HD5-6 对SAMP8 小鼠的抗老化作用，为药物的进一步研究提供理论依据。

观察FKBPs( FK506 blinding proteins) 配体噻嗪酰胺衍生物( HD5-6) 对SAMP8 快速老化小鼠学习记忆能力和海马神经元的影响，以及对SAMP8 小鼠海马神经元基因表达谱的影响。方法选用10 月龄快速老化的SAMP8 小鼠20 只，随机分为痴呆组、HD5-6 组; 另选10 月龄正常老化的SAMＲ1 小鼠10 只作为正常对照组。各组分别腹腔注射药物35 d，并于29 d 采用Morris 水迷宫实验评价各组小鼠学习记忆能力的变化。HE 染色观察海马区神经元形态; TUNEL 观察海马神经元凋亡情况，用基因芯片技术检测HD5-6 组和痴呆组小鼠海马神经元基因表达谱的变化差异。结果与正常对照组相比，痴呆组在定位航行实验中表现出明显的学习记忆障碍，逃避潜伏期显著延长( P ＜ 0． 05) ，HD5-6 组自3 d 开始逃避潜伏期比痴呆组明显缩短( P ＜ 0． 05) ; 空间探索实验中HD5-6 组跨平台次数、原平台象限停留时间明显多于痴呆组( P ＜ 0． 05) 。与正常对照组相比，痴呆组海马区神经元数量明显减少，细胞排列紊乱，大量的神经元细胞核固缩，深染、坏死，其神经元凋亡指数( 51． 73 ± 4． 48) % 明显高于正常对照组( 28． 02 ± 11． 25) %( P ＜ 0． 05) ，HD5-6 干预的SAMP8 小鼠海马区神经元病理改变明显改善，海马神经元凋亡指数( 20． 47 ± 2． 25) %明显降低( P ＜ 0． 01) 。HD5-6 组与痴呆组海马神经元基因表达谱相比，表达差异在2 倍以上的基因有118 条，表达上调的为9 条，表达下调的为109 条。其中有功能的mＲNA 中，表达上调的有4 条，表达下调的有21

【5】条。

2014年5月 北京林业大学 May.2014

该实验证明HD5-6 能够改善快速老化小鼠SAMP8 的学习记忆能力和海马神经元病理改变，并可能通过对基因表达谱产生影响而发挥明显的抗衰老作用。

2.3 饮食对减缓衰老的研究进展

之前的研究表明饮食与衰老之间存在一定的关系----在一系列生物中，热量或者进食可以延长寿命，并推迟与衰老相关疾病的发生；同样的，通过基因或药物干扰营养或者能量代谢也可以获得延长寿命的好处。目前，尽管有好几个衰老过程的代谢产物已经被发现了，但还不清楚它们具体的方法。

5月15日英国《自然》杂志在线发表了一篇关于衰老的研究报告，美国加州大学洛杉矶分校的黄晶（音译）和她的研究团队此次针对秀丽隐杆线虫的饮食进行了实验，从而发现代谢产物α-酮戊二酸能够延缓秀丽隐杆线虫的衰老。

【6】

他们同时还确认了这种物质产生如此影响的机制。

此次的实验对象为秀丽隐杆线虫，其是一种无毒无害、可以生存的线虫，也是第一种完整遗传密码被科学家绘制成图的动物。由于具有固定的细胞渊源的优点，科学家很早就开始利用这种线虫来研究细胞凋亡遗传的机制，使它成为分子生物学和发育生物学研究领域的一种模式生物。2013年，美国研究人员就曾通过稍微调整秀丽隐杆线虫的两个基因通路，使这种动物的寿命显著增加。

研究表明，这种代谢产物作用于三磷酸腺苷合酶（涉及能量生产的一种酶）来产生类似饮食的状态。因此他们推断，给秀丽隐杆线虫提供的α-酮戊二酸，可以通过调节能量代谢来达成延长寿命的作用。研究人员同时提出，这一机制可能为治疗干预提供了目标，但要将相关成果应用于延长人类生命，还需要多年研究才行。

总 结：抗老延寿是自古以来人们迫切向往的事情, 它对美好的未来将产生强大的吸引力。几千年来, 无数的医药学家、养生家、长寿者, 从宏观到微观, 从生物学、化学、医学、心理学、社会学、未来学等领域对其进行了多方面的探索, 特别是近现代分子生物学的兴起与发展, 使人们能从分子水平上或生物

2014年5月 北京林业大学 May.2014

大分子的层次上, 对衰老机理进行卓有成效的探索与深入研究, 并积累了丰富知识和经验, 取得了丰硕的成果。

现代生物技术的进步和发展为衰老的研究和抗衰老技术的发展提供了一个更广阔的平台。使得我们可以从如上文中提到的基因表达转录、内环境稳态等各个层面全面认识了解衰老。使得我们可以通过如GDF11蛋白、HD5-6新型配体甚至是饮食延缓衰老。相信在不久的将来，我们可以运用遗传工程技术改造衰老基因;运用生化手段, 延缓生物分子的自然交联,随着生物技术的进步与发展, 特别是分子生物学的新成果, 人类追求健康长寿的目标一定会实现。

参考文献：

【1】 吴刚、、黄毅、韩敬东，衰老相关microRNAs 研究进展，生物化学与生物物

理进展2014, 41(3): 273~287，2014年4月1日

【2】 刘俊平，衰老及相关疾病细胞分子机制研究进展，生物化学与生物物理进展

2014, 41(3): 215~230，2014年4月1日

【3】 孙毅，现代生物技术应用于抗衰老研究的新进展，科技情报开发与经济1005-

6033，2014年2月29日

【4】 亦云，发现助推“返老还童”的蛋白，中国生物技术信息网，2014年5月7日 【5】 张延明、 肖军海、赵云、韩丹、王大江、杨静、方伯言，新型FKBPs 配体HD5-6 对SAMP8 小鼠的抗老化研究，Apoplexy and Nervous Diseases，2014年1月31日

【6】 沈兰霞，新发现为衰老和相关疾病的防治带来新策略，中国生物技术信息网，

2014年5月19日