小细胞肺癌合并低钠血症的研究进展

灾燥造援25熏晕燥援4Jul.圆园19文章编号员园园远原愿员源苑渊圆园19冤园4-0422-04

综述小细胞肺癌合并低钠血症的研究进展

胡雪综述,张新伟审校

渊天津医科大学肿瘤医院生物治疗科袁国家肿瘤临床医学研究中心袁天津市野肿瘤防治冶重点实验室袁天津市恶性肿瘤临床医学研究中心袁天津300060冤

摘要

低钠血症渊hyponatremia冤是肺癌患者最常见的电解质紊乱,特别是小细胞肺癌渊SCLC冤患者遥抗利尿激素分泌异常综合征

渊SIADH冤占几乎所有低钠血症病因的1/3袁此外脑盐消耗综合征渊CSWS冤尧药物治疗尧胃肠道反应等均可导致低钠血症的发生袁目前机制仍不明确遥虽然托伐普坦(Tolvaptan)目前成为SCLC患者低钠血症最有效的治疗方法袁但其在日常临床中的使用仍然有限遥掌握SCLC患者低钠血症发生的不同机制袁有利于最佳治疗策略的选择及改善患者预后遥关键词

低钠血症袁小细胞肺癌袁预后

R734

文献标志码

粤

中图分类号

低钠血症渊hyponatremia冤是肺癌患者最常见的电解质紊乱,特别是小细胞肺癌渊smallcelllungcancer袁SCLC冤患者[1]遥不同的研究报道袁小细胞肺癌患者低钠血症的发生率为16.5豫耀44豫[1-3]遥有关指南提出袁低钠血症定义为院血清钠浓度低于135mmol/L袁根据不同的严重程度可分为轻度院130耀134mmol/L袁中度120耀129mmol/L和重度<120mmol/L[4]遥相关文献报道[5]伴有低钠血症的肺癌患者的院内死亡率高于没有低钠血症的肺癌患者,并且差异非常显著渊P<0.001冤遥所以及时正确的诊断和治疗肺癌尤其是SCLC患者所伴发的低钠血症,其意义至关重要遥本文就SCLC伴发低钠血症的机制尧临床表现尧预后和治疗进展进行综述遥1.11

SCLC患者低钠血症的发生机制

抗利尿激素分泌异常综合征（syndromeofinap原

钠血症遥Sun等[10]在新诊断为SCLC的194例患者中进行的一项前瞻性研究表明低钠血症组血浆AVP浓度显着高于正常钠组渊P=0.002),并且血清钠和AVP呈负相关渊r=-0.244袁P=0.001)遥CSWS冤

1.2脑盐消耗综合征渊cerebralsalt-wastingsyndrome,转移[11]遥SCLC患者中发生低钠血症的原因多是由于AVP分泌不足引起的SIADH遥然而袁相关研究表明[12]其他内分泌激素袁如心房利钠肽渊ANP冤也被发现在低钠血症的形成中起作用袁ANP主要在心房和心室肌细胞中产生袁通过促进肾脏钠和水分泌并刺激血管舒张来调节盐水平衡曰该研究指出ANP可以通过SCLC细胞异位分泌袁并且与低钠血症的形成有关遥目前袁很少有关于ANP与SCLC患者低钠血症关系的研究袁尤其是脑转移患者遥Sun等[10]在新诊断为SCLC的194例并有51例合并有脑转移患者中进行的一项前瞻性研究表明小细胞肺癌低钠血症发生率高袁特别是脑转移患者袁在SCLC患者中袁血清钠与血浆ANP渊r=-0.171袁P=0.017冤呈负相关曰在脑转移亚组中袁血钠和ANP也呈负相关渊r=-0.399袁P=0.004冤袁并且脑转移患者低钠血症发生率渊21/51袁41.18豫冤明显高于无脑转移患者渊37/143袁25.87豫冤渊P=0.040冤袁对于脑转移亚组袁低钠血症亚组血浆ANP水平与正常钠亚组相比有统计学差异渊P=0.013冤袁但血浆AVP水平无统计学意义渊P=0.099冤袁所以ANP可能在SCLC脑转移患者发生低钠血症时起主导作用遥

1.3癌症治疗药物相关低钠血症有关病例报告已

SCLC在初步诊断时袁约20豫耀30豫发生脑

propriateantidiuretichormonesecretion，SIADH冤一不适当的抗利尿激素分泌综合征渊SIADH冤占几乎所有低钠血症病因的三分之一遥不同的实体瘤均可发

项在106位恶性肿瘤患者进行的前瞻性研究表明[6]院

生SIADH袁但在SCLC中的发病率较高[7]遥在肺癌患者中袁其他肺部疾病如哮喘尧慢性阻塞性肺部疾病尧急性呼吸衰竭或正压通气也是造成SIADH的原素渊AVP)袁AVP主要作用于肾脏远曲小管和集合小管化袁增加肾小管上皮细胞内环磷酸腺苷渊cAMP冤水平袁使细胞膜上水孔蛋白-2磷酸化袁水通道开放从而促进水的重吸收袁产生抗利尿作用导致稀释性低

作者简介胡雪（1994-），女，硕士在读，研究方向：肿瘤生物治疗；通信作者：张新伟,E-maill：zhangxinwei@tjmuch.com。因[8]遥有研究显示[9]SCLC细胞系可产生精氨酸加压

上皮细胞管周膜上的V2受体袁使腺苷酸环化酶活

经表明袁用长春瑞滨尧环磷酰胺或甲氨蝶呤化疗方案治疗的患者更可能发生低钠血症[13-15]遥最近一项关

第4期胡雪袁等.小细胞肺癌合并低钠血症的研究进展

423

于伊立替康治疗先前接受小细胞肺癌治疗的II期30研究

[16]例小细胞表肺明癌伊渊立替康SCLC冤患者联合的有顺铂效化性疗袁显示了但其频繁初治

3的项级关非于血液卡铂学在毒非性中小细胞就包肺括癌中的低钠血症应渊用研究中6.6豫冤遥另袁Ma一

及其同事发现[17]卡铂的使用与低钠血症的发生显著

相关袁作用机制可解释为摄入过量水分降低血清钠浓度遥一项纳入实体瘤患者以评估低钠血症与靶向治疗相关性的前瞻性随机III期临床试验[18]研究结果显示联合使用布立尼布尧西妥昔单抗渊63.4冤和布立

尼布尧帕唑帕尼渊31.7冤治疗实体瘤患者所观察到的低钠血症发生率最高袁而阿法替尼的发生率最低1.7冤曰与抗表皮生长因子受体药物渊RR1.12冤相比袁血管Hulse生成等抑制剂与重度低钠血症的RR为2.69遥[19]描述了第一例nivolumab治疗患有恶性黑色素瘤的43岁男性时诱导的肾上腺炎袁并导致原ACTH发性缺肾乏上患者腺衰可竭出袁且现伴低有低钠血钠症血袁但症也的应发生遥尽管醛固酮和ACTH的检测来评估原发性肾进行上腺肾衰素竭袁

的可能性遥最初形成该假设的是在一项研究[20]中患者出现继发于免疫检查点抑制剂诱导的垂体炎引发的隐匿性ACTH缺陷袁这是公认的ipilimumab治疗并发症遥虽然还没有大量研究显示生物治疗与小细胞肺癌的相关性袁但生物治疗在癌症患者治疗中与低钠血症的风险显著增加有关袁因此袁在临床治疗和前瞻性研究中袁应用新靶向药物(特别是抗血管生成药物)及免疫抑制剂治疗的患者袁应对血清钠进行准确和频繁的监测袁以便快速诊断和纠正这种电解质1.4

紊乱些药物其他

遥如利尿某剂些尧症血管状包紧括张腹泻素转和换呕吐酶渊袁ACE以及使冤抑用制某

剂等进行相关治疗袁胃肠道或肾脏损伤时的耗竭状态或急剧减少的钠摄入量均可导致低钠血症的发生袁此外高蛋白血症尧高磷血症症状也会出现假性低钠血症[6]袁这些都有可能是SCLC的伴随症状遥目前对于SCLC发生低钠血症机制仍不明确袁需要进一步的研究及探讨以减轻癌症所伴随的不良反应带给患者的痛苦遥2

48SCLCh内血低清钠过钠血48离症子患者临床特点

为急性袁如果超h袁浓则度为降慢至性正袁这常水是允平许以大下脑启袁则动适应性机制的时间截点[33]能会出现不同的症状袁这些症,急状性低与头钠痛血尧恶症心患者尧呕吐可

和肌肉痉挛等非特异性症状以及如心动过缓尧高血压尧体温调节受损尧脑疝尧痉挛尧昏迷等危及生命的疾病等有所不同遥慢性低钠血症通常是无症状的袁严重的可能会导致虚弱尧恶心尧呕吐和食欲不振遥有关研究[7]表明长期患者低钠血症甚至轻度至中度低钠血症可出现步态和注意力不足尧跌倒尧骨质流失和骨折等症状遥所以及时鉴别癌症尤其是SCLC患者合并的低钠血症至关重要遥3

SCLC患者发生低钠血症的预后研究

低钠血症可能是潜在肿瘤的标志物袁并有助于早期发现癌症遥但是低钠血症是否是SCLC患者最先出现的临床症状袁目前尚不清楚[21]遥丹麦首都哥本哈根的一项对全科医生进行血清钠测量的较大型研究2.17~12.63显示[22]袁冤低和钠头血颈症部患者癌渊IRRs肺癌渊4.99IRRs袁95%5.24袁CI:3.49~

95%CI:7.15IRRs冤1.81的发病袁95%率在CI:1.76~1.851年内与冤非有低所钠增血加症遥Louise患者相等比[23]对16220名首次诊断为低钠血症且未诊断为癌症患者进行了一项大型队列研究袁并通过标准化发病比率渊SIR冤量化随后癌症诊断的相对风险袁结果显示院低钠血症诊断后的前六个月被诊断为癌症的风险19.32显著了10冤倍袁增脑袁渊加而SIR袁尤且13.52其是在较袁肺年95癌轻豫渊的CI:8.90~19.66SIR17.14袁95年龄组最显著冤豫的CI:15.15~院SIR0耀29增加岁CI:2.26~4.31SIR8.71袁95冤袁豫CI:2.82~20.2850耀6995岁渊豫SIR冤袁30CI:1.27~1.442.29耀49袁95岁豫渊SIR冤CI:2.10~2.483.16袁95豫和70+岁渊SIR1.35袁袁除黑色素瘤冤和基底细胞癌外袁几乎所有类型的癌症的发生率均增加袁而且这些癌症的特点是没有明显的早期症状遥尽管低钠血症作为癌症标志物的相关性仅被稀少地研究袁但是低钠血症是一种潜在特定癌症的早期预测因子已在上述相关研究中被提及遥不仅如此袁低钠血症与癌症患者较差的预后也密切相关遥一320项例旨在老年调查SCLC低钠患者血症进行的与SCLC回顾预性研究后的关系分并析对示[24]院SCLC低钠血症发生率为46.56豫

渊149/320冤显袁正常血钠患者的平均生存时间为渊1.10依0.42冤年袁经治低钠血症患者的平均生存时间为渊0.91依0.42冤年袁而0.26未校正低的患者相冤年渊t比=2.75钠血袁老袁症年P患者<0.05患者正冤的袁平均生存时间为渊0.68依常组与另和一低组钠年血龄症小组于的60平均岁生存时间有下降的趋势袁1年和3年随访时低钠血症与较差的生存率有关渊P<0.05冤遥另一项调查二线使用拓扑替康化疗治疗631例小细胞肺癌患者后低钠血症预后作用的回顾型研究显示[25]院低钠血症患者OS为的中28.7位周OS袁血为清21.1Na<125周袁正mmol/L常钠血患者症患者的中的中位OS位渊渊渊424天津医科大学学报

第25卷

OS为16.3周袁而血清Na=130耀135mmol/L患者的中位

在相为关21.7趋势周渊遥P低=0.085钠血袁症HR=1.23与PFS之袁95间豫的关CI:0.97~1.55系虽然存冤

并未达到统计学意义袁而血清Na和OS之间的相关性是非常明显的袁表明低钠血症是复发SCLC患者进行拓扑替康补救化疗的独立预后因素袁低钠血症与1.82预期治疗冤后袁但较差对小改细胞相关渊善预肺P=0.0024袁HR=1.44袁95豫CI:1.13~后癌低的作用钠血尚症待的进最一步佳治疗研究策遥略所及以早早期诊断低钠血症的原因并提供精确的医疗治疗至关重要遥4

SCLC患者发生低钠血症的治疗进展

最常见的治疗是液体限制渊FR冤尧等渗盐水渊NS冤尧高渗盐水渊HS冤尧托伐普坦和盐片等遥许多针对低钠血症药物治疗包括去甲丙咪嗪尧锂盐尧袢利尿剂和钠补充剂以及尿素片已经在相关研究中[26]进行了试验袁但缺乏有效性及安全性遥尽管在SIADH相关低Humayun钠血症中等使进行用托了一伐普项坦研究的适显示应症仍然存在争议袁

[27]院托伐普坦治疗117.8后血清依3.73钠水袁平108有耀统121计学是唯一获得袁英125国耀许135.2mmol/L显著升可的mmol/L加压素袁和高受P体<0.01治渊治疗疗拮抗冤遥后前剂Tolvaptan平平均均钠钠128.7依3.67袁它对V2

受体比内源性AVP有更大的亲和力和选择性[28]袁其拮抗作用导致肾集合管中水通道蛋白-2通道数目减少袁导致水重吸收减少袁游离水分泌净增加和血清钠浓度增加遥一项对40名伴有低钠血症患者进

行的前瞻性研究结果显示[29]院口服托伐普坦和3豫HS在48h内纠正低钠血症同样有效袁但72h后口服托伐普坦血清钠上升水平较高遥有关研究表明[30]袁治疗决策应考虑低钠血症的持续时间和程度袁症状的严重程度袁肾脏消除游离水的能力袁尿渗透压等重要因素袁综合多个案例分析袁托伐普坦在不同时间被认为是最好的选择遥Jorge等[31]综合分析了13项研究结果显示院通过连续输注或静脉推注HS袁可以纠正SIADH或其他类似心力衰竭或高血压的严重症状性低钠血症袁一旦症状消失袁达到安全血清钠浓度袁应停止使用HS治疗曰盐消耗型低钠血症治疗方法不同院通常给予NS袁直到容量得到纠正并且患者恢复至正常容量状态曰无症状的低血容量性低钠血症患者通常首先进行FR治疗袁目标是实现负向水平衡曰如果血清钠水平以过快的速率升高渊24h内逸12mmol/L冤袁应停用托伐普坦袁并考虑用低渗液治疗遥一项对358例诊断为低钠血症的癌症患者进行观察性多中心国际研究显示[32]院托伐普坦比其

mmol/L]他任何渊治疗P<0.05方法冤的袁更时间明显使快用地增托伐加短普血于坦钠浓有治疗达度效治疗到[3.0渊[Na+]>渊4.7冤

<0.01130mmol/L所需4d冤渊P

在约冤2/3尽管的病例FR和中NS显示是两无效种曰最除常了用的托伐治疗普坦方法以外袁袁但所

有使用的治疗方法在癌症组中似乎不如非癌症组有效遥托伐普坦的使用是一种安全有效的住院短期治疗24h选内择保袁持但在由臆于12钠mmol过快纠/L正袁渊在血清48钠h矫内正保率持应臆在mmol/L[8]冤和其成本的潜在风险袁其在日常临床实

18

践中的使用仍然有限遥

低钠血症与SCLC患者的较差预后有关袁目前发病机制尚未明确袁所以了解SCLC低钠血症的发生机制袁并根据不同的病因选择不同的治疗方案至关重要袁这也有利于改善SCLC患者的生活质量及预后生存期遥

参考文献:

[1]HansenaO,S覬rensenP,HansenKH.Theoccurrenceofhyponatremi原

453inSCLCpatientsandtreatedtheinfluenceinasingleoninstitutionprognosis:ainretrospectivea10-yearperiodstudy[J].of[2]HuteLunglungJCancer,P,Aylor2010,E,Illiams68(1):111

J,etal.Ametabolicstudyofpatientswith

[3]

2006,cancerSchwartz12(3):888

andhyponatremiaofmalignancy[J].ClinCancerRes,SodiumWB,BennettW,CurelopS,etal.Asyndromeofrenal

[4]

secretionlossMisraUK,ofantidiureticandhyponatremiaKalitaJ,Bhoihormone[J].probablySK,etAmresultingal.AJMed,study1957,fromofhyponatremia23(4):529inappropriatetuberculousmeningitis[J].JNeurolSci,2016,367:152

in

[5]MajapatientsZ,PiotrhospitalizedK,JerzyK.inHyponatraemia-evaluationthePulmonaryDepartmentofandprevalenceprognostic

in

significance82(1):18

inlungcancerpatients[R].PracaOryginalna,2014,[6]

hyponatraemiaBerghmansT,inPaesmansmedicalcancerM,Bodypatients:JJ.epidemiology,Aprospectivestudyaetiologyon

[7]

FiordolivaanddifferentialI,Meletanidiagnosis[J].SupportT,BaleaniMG,Careinlungcancer:latestevidenceandclinicaletal.ManagingCancer,2000,implications[J].hyponatremia8(3):192

[8]

MedOncol,2017,9(11):711

TherAdvVerbalistreatmentJguidelinesG,Goldsmith2007:SexpertR,Greenbergpanelrecommendations[J].A,etal.Hyponatremia

Am[9]Med,Chrier2007,RW.Vasopressin120(11Suppland1):S1

Jaquaporin2inclinicaldisordersof[10]waterSunureticNhomeostasi[J].H,WangSH,SeminLiuJNephrol,N,etal.2008,28(3):289

withEurRevbrainpeptideandargininevasopressinTheproductionsinsmallcellofatriallungcancernatri原

MedmetastasesPharmacolandSci,their2017,21(18):4104

associationswithhyponatremia[J].[11]AemkerianJNCCNJNatlGP,ComprKerleyCancW,OgnerNetw,2013,P,etal.11:Small78celllungcancer[J].

第4期胡雪袁等.小细胞肺癌合并低钠血症的研究进展

425

[12]AdulescuponatremiaD,carcinoma:syndromeandBuneahypoosmolalityD,PriponS,inetaal.Severeparaneoplastichy原

versusatrialnatriureticofinappropriatepeptideorboth[J].Clinantidiureticpatientwithsmall-celllungLunghormoneCancer,secretion[13]Hoang8(6):392

2007,iureticM,hormoneVarugheseafterJ,vinorelbineRatnerE.Syndrometreatment[J].ofinappropriateOncolPharmantidPract,原

[14]Shereen2013,19(4):380

tomaticE,hyponatremia,aAsmaaEM,AmaalG.Cyclophosphamide-inducedsymp原

[15]Oncorarebutseveresideeffect:acasereport[J].DiskinTargetsafterintrathecalC,DansbyTher,methotrexateL2014,30(7):1641

M,RadcliffnotL,relatedetal.toRecurrentantidiuretichyponatremia

anatriureticpeptideactivated[J].AmJMedSci,2006,331(1):37

hormone:is

[16]KondoforpatientsR,WatanabewithpreviouslyS,ShojiS,treatedetal.ASmallphase-CellIIstudylungofcanceririnotecan

Oncology,2018,94(4):223

[J].

[17]MacarboplatinY,HouL,Yu-inducedF,etal.Incidenceandphysiologicalmechanismpatientswith

of

[18]non-smallBcelllungcancer[J].Oncotarget,electrolyteabnormality2016,among8(11):18417

cancererardiviewandpatientsR,SantoniMeta-AnalysistreatedM,RinaldiwithS,etal.Riskofhyponatraemiain

ofclinicaltargetedtrials[J].PLoStherapies:aOne,systemmatic2016,re原[19]e0152079

11(5):Harrisnivolumab-inducedT,PaulH,ClaireprimaryEH,etal.HyponatraemiasecondaryDiabetes

to

[20]TorinoMetabCaseRep,2016,2016.pil:16

adrenalfailure[J].EndocrinolimmuneF,checkpointCorselloSM,inhibitors[J].CurrSalvatoriR.EndocrinologicalOpinOncol,2016,28(4):278

side-effectsof[21]AssociatedSejlingAS,ThorsteinssonA,[22]2014,Selmer99(10):3527

osteoporosis:acasereport[J].EikenP.JRecoveryClinEndocrinolfromSIADHMetab,-causemortality,C,MadsenJC,Torp-PedersenC,etal.Hyponatremia,all-setting:Alargepopulationandriskofstudy[J].cancerEurdiagnosesJInterninMed,the2016,primary36:36

care

[23]LouiseandincreasedHB,ChristianriskofFaC,subsequentFredeD,etal.Diagnosisofhyponatremia

cohortcancerstudy[J].diagnosis:ActaOncolresults(Madr),from[24]2018,anationwideYang57(4):522

population-basedYP,ofelderlySunNsmallH,SuncellP,lungetcanceral.Clinicalpatientscharacteristicscomplicatedwith

and

hyponatremia:prognosis[25]Tiseo37(8):4681

aretrospectiveanalysis[J].AnticancerRes,2017,M,ButlungS,BonicancerL,etpatientsal.Prognostictreatedrolewithofhyponatremiatopotecan[J].Lung

in564

[26]Cancer,smallcellJacotW,2014,Colinet86(1):91

B,BertranddeterminantsD,etal.Qualityinnonof-smallLife-cell

and

[27]lungcomorbidityGrallacancerpatients[J].scoreasprognosticAnnOncol,2008,19(8):1458

patientsRJ,AhmadF,BlaisJD,etal.Tolvaptanuseincancer

antidiureticwithhyponatremiadueanalysistothesyndromeoftheSALT-1ofinappropriate2trials[J].Cancerhormone:Med,a2017,posthoc6(4):723

andSALT-[28]VasudevnalNS,BrownJE,BrownSR,etal.Prognostic[29]tioncellToshwithcarcinoma:survival[J].CliniAssociationCancerofRes,preoperativefactorsinre原

2008,14(6):1775

Sodiumconcentra原versusP,3%hypertonicRajanS,KadapamannilsalineforcorrectionD,etal.ofEfficacyhyponatraemiaoforaltolvaptan

operativepatients[J].IndianJetAnaesth,al.SIADH:2017,61(12):996inpost-

[30]PericlinicalA,Grohemanagement[J].C,BerardiEndocrine,R,2017,55(1):19

differentialdiagnosisand[31]CastillohyponatremiaJJ,VincentincancerM,patients[J].JusticeE.Oncologist,Diagnosis2012,17(6):756

andmanagementof[32]BurstincancerV,Grundmannmulticenterpatients.ReportF,KubackiinternationaloftheTHyponatremiaA,etal.Euvolemicstudy[J].SupportiveRegistry:hyponatremia

CareaninobserCan原cer,vational2017,25(7):2275

原[33]Adroguetremia[J].HAmJ.JConsequencesNephrol,2005,of25(3):240

inadequatemanagementofhypona原

(2018-08-30收稿)