由一例肝功能异常患者服用华法林致INR异常波动探讨华法林个体化抗

中国处方药 第15卷 第3期

·医院药学·

由一例肝功能异常患者服用华法林致INR异常波动

探讨华法林个体化抗凝方案的建立

许士娜

（山东医学高等专科学校附属医院药剂科，山东临沂 276004）

【摘要】目的 探讨临床药师在房颤合并多种疾病的患者中开展华法林个体化抗凝治疗和药学监护的内容及模式。方法 评价1例因急性心肌梗死入院，风湿性瓣膜病合并房颤继发左房附壁血栓的肝功能异常患者服用华法林后INR异常升高的病例，分析原因，提出治疗方案调整建议。结果 建立肝功能异常患者的华法林个体化抗凝方案。结论 对合并多种疾病的肝功能异常患者实施个体化抗凝方案及用药监护，有利于提高患者用药依从性，避免药物不良反应发生，更好地保障用药的有效性和安全性。【关键词】华法林；肝功能异常；国际标准化比值；个体化用药

华法林已被证实用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏

动脉粥样硬化性心脏病急性心肌梗死；（2）风湿性心脏病联合瓣膜置换术及心房颤动导致的血栓形成，降低心肌梗死复发及瓣膜病、心房颤动、心功能Ⅲ级和左房附壁血栓。心肌梗死后血栓栓塞死亡的危险有肯定效果[1]

，其抗凝机制是2 治疗过程

竞争性拮抗维生素K的作用，采用国际标准化比值（international 入院时已知患者2月21日因发作性胸痛3 d于当地医疗normalized ratio，INR）评价，最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0，机构治疗时，诊断为风湿性房颤，为预防血栓形成，予华法林钠此时出血和血栓栓塞的危险均最低[2]

。本文主要通过1例因急片2.5 mg。2月22日上午第二次予华法林钠片2.5 mg，下午患性心肌梗死入院，风湿性瓣膜病合并房颤继发左房附壁血栓的者自感胸痛加重，持续不能缓解，心脏彩超示：风心病联合瓣膜肝功能异常患者服用华法林后INR异常升高的病例，分析导致病变，左心功能减退（EF 45%），左心房附壁血栓。为求进一步INR异常升高的原因，提出治疗方案调整建议，探讨肝功能异常诊疗转至我院。患者此次发病入院至3月11日转至心外科手

患者的华法林个体化抗凝方案，为临床药师实施药学监护提供术治疗期间，抗凝药和维生素K1的应用、调整过程及其对INR参考。的影响如下：

1 病例资料

2月21～22日上午予华法林2.5 mg/d，22日15:25查INR 患者，男，52岁，身高172 cm，体重60 kg，因“发作性胸痛3

1.46；22日20:30～24日加用皮下注射低分子肝素钙5 000

天余，加重8 h”于2016年2月22日入院。有胃炎、憋喘病史；IU/12 h（23日5:59查INR为1.92）；

25日查INR 3.09，停用低2011年左下肢外伤手术史，2012年腰椎外伤手术史，并有输血分子肝素钙，25～27日华法林减量为2.25 mg/d。28日查INR 史；30余年吸烟史；否认药物、食物过敏史。

6.02，停用华法林；3月1日7:04查INR 6.25，临时予静脉滴注入院检查：白蛋白31.1 g/L，谷丙转氨酶131.7 IU/L，谷草转维生素K110 mg，1日16:56查INR降为2.11；2～6日予华法氨酶340.4 IU/L，γ-谷氨酰转肽酶84.1 IU/L。诊断：（1）

冠状林1.25 mg/d（3日查INR为1.66）；

7日查INR 4.52，再次停用造病毒基因，抑制病毒相关蛋白的表达，进而达到阻断病毒复制推广。的目的。参考文献

CRISPR的间隔序列与噬菌体高度同源，而其相关的Cas

[1]璩良，李华善，姜运涵，等.CRISPR/Cas9系统的分子机制及其在基因则具备相应的抗性，可帮助细菌对抗噬菌体的侵袭。在

人类疾病基因治疗中的应用.遗传，2015，（10）:974-982.实际操作中，可通过插入或删除靶向噬菌体的间隔序列，进而

[2]Cong L，RanFA，CoxD，et al. Multiplex genome engineering using 达到对细菌的噬菌体抗性起到增强或者削弱的作用[8]。起初

CRISPR/Cas systems.Science，2013，339（6121）:819-823.对于CRISPR的研究停留在RNA干扰的层面，随着技术的创

[3]殷利眷，胡斯奇，郭斐，等.CRISPR-Cas9基因编辑技术在病毒感新，CRISPR-Cas系统对特异的靶向序列编辑成为研究的主流。染疾病治疗中的应用.遗传，2015，37（5）:412-418.

Cas9核酸酶可以在sgRNA指导下结合任何含有PAM序列的

[4]叶素素，张新雷，徐伟，等.替比夫定、阿德福韦酯联用与恩替卡韦DNA，通过结合，可对sgRNA的正常序列进行改变，使之结合到单药治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效对比观察.山东医药，2015，（2）

:65-67.任意位点，sgRNA与目标DNA互补配对确保Cas9作用位点特

[5]孙海霞，杨小安，张烨琼，等.聚乙二醇干扰素α-2a序贯替比异性，最终将外源入侵质粒或者噬菌体DNA进行平末端切割，夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝的短期疗效与安全性.中华实验和临床病达到编辑DNA，阻断复制过程，从而有效抗病毒的目的。毒学杂志，2014，28（3）:213-215.

CRISPR-Cas9技术与既往的基因编辑技术相比，操作简单，

[6]鲁宇青，韩进超，丛旭，等.应用CRISPR／Cas9系统靶向切经济适用，灵活性高，在切割目标基因，敲除病毒相关受体，进而

割细胞内乙型肝炎病毒基因组的研究.中华实验和临床病毒学杂志，阻断病毒复制方面效果显著。但是，本技术目前发展尚不成熟，2016，（1）

:53-57.还存在一些亟待解决的问题，如Cas9的脱靶现象，高效的导入

[7]徐凤超，宋红肖，谭广云，等.利用CRISPR/Cas9方法敲除方法，临床的安全性及伦理学问题等。这些都需要科研人员及CBFβ基因及CBFβ真核表达载体的构建.科学技术与工程，2016，16临床工作者的进一步探索。本技术在乙肝的治疗领域有较大前（18）:135-139.景，为临床上乙肝的治疗提供了新的思路，极大的推动了相关疗[8]李金环，寿佳，吴强，等.CRISPR/Cas9系统在基因组DNA片段法的研制，对患者的康复乃至临床科研发展有着重要意义，值得编辑中的应用.遗传，2015，（10）

:992-1002.Journal of China Prescription Drug Vol.15 No.3

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5～7 d后其抗凝作用才完全消失[3]。通常住院患者口服华法华法林，3月9日、11日查INR分别为3.7和2.33。

林2～3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目3 药学监护

[1]

标并维持至少2 d 。3月11日临床药师随组查房，医师咨询华法林再次启用的

时机与用量。经仔细询问患者排除药物与饮食的影响，考虑肝此患者服用华法林期间出现INR异常升高，因此必须密功能损害是造成患者INR异常升高的主因。鉴于当日患者已切监测防止过量。尤其是已知患者14.5 h之间的增幅异常

[1]

准备转入心外科择期手术治疗，通常术前5 d应停用华法林，（1.46～1.92）的情况下，2月25日测得INR为3.09后，直至2

月28日才复查INR 6.02，急停药。3月3日测得INR 1.66，未考故不建议医师此时加用华法林。

虑大剂量维生素K1的作用，直至3月7日测INR 4.52，再次停建议转科注意事项：①患者服用华法林INR异常升高，注

药，没有掌握维生素K1作用消失的时间并及时调低华法林的用意监测凝血指标，尽量规避胺碘酮及含有丹参、当归、银杏等增

笔者认为医师没有综合考虑INR升高的幅度和用药调整确强华法林作用的药品。②若INR＞1.5但患者需要及早手术，量，

可予患者口服小剂量（1～2 mg）

维生素K，使INR尽快恢复正常[1]。③建议停用华法林并使用低分子量肝素或普通肝素进行

桥接治疗[3]。同时进行患者饮食教育。

4 病例分析

根据华法林药动学特点，每日口服给药一次即可，用药依从性较高，且疗效确切，目前是房颤长期抗凝的首选药。但华法林

在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10%[1]

。原因包

括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要

实验室监测等。但更重要的原因是临床医生往往高估了华法林

的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。

在该病例治疗中，医师关注患者急性心肌梗死后心脏功能的维护，对房颤抗凝治疗也很重视，对华法林治疗的出血风险警惕性很高。但国内医生对于如何应用华法林普遍存在很多顾虑和误区，如剂量的选择与调整、INR异常升高的处理等实际问题[1]

。该病例中医生就表现出对华法林抗凝程度的判断和处置以及对INR监测频度调整等细节不够明确。具体分析

如下。

4.1 有关抗凝过程中华法林的用量及调整

心房颤动时心房失去收缩功能，容易导致心房内血栓形成，并引起脑栓塞。风湿性房颤患者肝脏及胃肠道淤血，进食少，所

进食品中含维生素K相对低，加上肝功能受损（心源性肝损害），

肝脏合成某种酶蛋白减少，不能有效和维生素K结合使血中凝

血因子减少，所以风湿性房颤患者服用华法林一定要从小剂量

开始，定时监测INR值来调节用量[2]

。

该例患者生化检查可诊断为肝功能异常，且其为风湿性房颤患者，医师未适当降低初始剂量，仍给予2.5 mg。在应用三次华法林2.5 mg时测得INR值已达1.94，且14.5 h之间的增幅异常（1.46～1.92），

医师对应的剂量调整仅由2.5 mg改为2.25 mg。根据调整后48 h测得的INR值6.05来看，笔者认为医师对该患者的华法林敏感性或者肝功能损害程度预估不足，对INR异常波动的处置过于保守。但测得INR为6.02时停用华法林，INR降至2.11时重新启用华法林，INR增至4.52时再次停用的处理是得当的。

4.2 有关抗凝过程中维生素K1的使用指征及用量

根据《华法林抗凝治疗中国专家共识（2013）》

[1]

，2月28日患者INR 6.02，医嘱停用华法林是正确的。3月1日7:04查

INR 6.25，给予维生素K1，以期INR在24 h内明显下降的处置

也是及时的。但静脉滴注维生素K1 10 mg，笔者认为用量过大。

6 h后复查INR 2.11，3月3日查INR 1.66，也从侧面印证了这

一点。

4.3 有关抗凝过程中INR的监测频度

华法林的最大疗效多于连续服药4～5 d后达到，停药

定下次监测的时间，有些欠妥。5 肝功能异常患者华法林个体化抗凝治疗模式探讨华法林的抗凝效果受多种因素的影响，不同患者高低剂量可相差10倍以上[1]

。基因多态性只能解释30%～60%的华法林个体差异[4]，影响华法林作用最重要的是肝功能异常[1]。《华法林抗凝治疗中国专家共识》建议中国人的初始剂量为1～3 mg，可在2～4周达到目标范围。老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5%～20%，调整剂量后注意加强监测[1]。笔者建议肝功能异常患者华法林个体化抗凝治疗模式可纳入以下两点： 5.1 肝功能异常患者用药前INR值的测定既往有肝功能不全或入院查肝功能发现异常的患者，建议在予华法林抗凝治疗前，先行测定INR值，根据患者基础INR

值，结合患者肝功能检查数据，考虑是否给予小剂量华法林初

始治疗。48 h测定一次INR，参考基础INR值，了解患者INR升高的幅度，72 h再按照常规测定INR值，根据INR（48 h）和INR（72 h）的差值，以及与目标INR值的距离，了解患者对华法林的敏感性及其肝功能损害程度，

分析是否调整华法林的用量、调整幅度及INR监测频度。5.2 出血风险评估抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此出血风险评估应贯彻在治疗前以及治疗过程中，并据评估结果确定及调整相应的治疗方案。HAS-BLED评分系统被认为是最简便可靠的方案。评分≥3分时提示患者出血风险增高，需对其进行更

为审慎的获益风险评估，制定适宜的抗凝治疗方案。华法林治疗的初始剂量宜更低（1.0～1.5 mg/d），对凝血指标的监测频度亦应增加。启动华法林治疗时或调整剂量期间需要每1～2日检测INR，INR达标后每2周检测1次[3]。有利于提高患者用药依从性，避免药物不良反应发生，更好地保障用药的有效性和安全性。参考文献

[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志，2013，521）:76-82.[2] 王勤，倪训业.华法林抗凝治疗风湿性房颤与非风湿性房颤患者有效性安全性观察．河北医学，2011，17（10）:1306-1307．[3]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会，中国生物医学工程学心律分会等. 心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科杂志，2012，51（11）:916-921.[4] Manolopoulos VG，Ragia G，Tavridou A.Pharmacogenetics of coumarinic oral anticoagulants .Pharmacogenomics，2010，11（4）:493-496．（