您好,欢迎来到华佗健康网。
搜索
您的当前位置:首页综述:雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展

综述:雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展

来源:华佗健康网


雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展 雷替曲塞(ZD1694,'Tomudex')是一种新型的,直接的和特异的TS抑制剂,由Zeneca 医药和肿瘤研究中心(UK)共同研发,1991年进行临床试验。1992年开始进行II期临床试验,推荐雷替曲塞 3。0 mg/m2,每3周一次,15分钟滴注。 一、雷替曲塞作用机制 雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物,是胸苷酸合成酶(TS)特异性选择性抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐(TTP)合成过程的关键酶,而TTP又是DNA合成的必需核苷酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。肿瘤细胞DNA从头合成途径的关键酶是TS,因此抑制TS的活性常常作为抗肿瘤治疗的一个靶点。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中,聚谷氨酸盐通过较强地抑制TS活性、延长抑制时间而提高其抗肿瘤活性。 5-FU也是一种TS抑制剂,它在体内代谢成很多活性物质,包括氟尿嘧啶脱氧核苷单磷酸盐,结合在酶的嘧啶结合区域,抑制TS的活性。其他的5-FU代谢产物有很多的效应,比如非特异性地干扰RNA和DNA的合成。 5-FU是进展期结直肠癌标准治疗方案的基本药物之一,但是治疗肿瘤的有效率往往不尽人意。此外,用药的选择也不明确,例如联合生物调节剂特别是亚叶酸钙类(LV)等。5-FU/LV联合用药可应用在很多肿瘤领域,但是目前联合奥沙利铂或伊立替康是治疗进展期结直肠癌的标准治疗方案。但是一些5-FU为基础的治疗方案由于毒性持续存在等问题,而迫切需要5-FU的替代物单药或联合化疗。 标准5-FU/LV方案是一线治疗进展期结直肠癌的基础方案,而雷替曲塞是替代药物。4个大型的III期临床研究结果显示,雷替曲塞的中位总生存期在9。7-10。7个月,而5-FU/LV在10。0-12。7个月,没有统计学差异;总有效率两种方案相似。四个临床试验中有两个雷替曲塞治疗的PFS明显短于5-FU/LV,但是总生存期没有差异。雷替曲塞治疗的不良反应和5-FU/LV类似,包括全身的、胃肠道和血液学不良反应,但都是可耐受和可控制的。和5-FU/LV相比,雷替曲塞白细胞减少和粘膜炎的发生明显减少。雷替曲塞严重肝转氨酶的升高的发生率高于5-FU/LV治疗组,但是这种改变是不典型的,并且是自限可逆的,和肿瘤进展没有关系。此外,和5-FU/LV治疗组相比,雷替曲塞治疗组腹泻的发生率明显下降。 雷替曲塞和其他作用机制不同、耐受性各异的抗肿瘤活性的药物联合,期待能改善治疗的疗效,保持可耐受的毒性。可联合的药物包括5-FU、伊立替康、铂类药物(包括顺铂、奥沙利铂等)及放疗等。本文综述了雷替曲塞在进展期结直肠癌和其他的实体瘤方面临床应用现状。 二、安全性和处理措施 作为一种细胞毒药物治疗,所有的III期临床研究都报道了雷替曲塞相关的危及生命的毒性反应。最常见的治疗相关的死亡(雷替曲塞3。8%,5-FU/LV2。6%)是由于联合用药所致的胃肠道不良反应(主要是腹泻)和骨髓抑制所致的感染和败血症。很多患者由于没有接受合理剂量的药物或剂量减量,治疗过程中雷替曲塞治疗组1。

1

3%的患者出现了死亡,而5-FU/LV治疗1。7%患者出现死亡。一项评价雷替曲塞作为辅助治疗和标准5-FU/LV比较的大型多中心临床试验也出现了类似的情况。由于药物相关的死亡雷替曲塞治疗组(1。9%)双倍多于对照组(0。8%)而提前终止。雷替曲塞治疗组相关的死亡主要是(65%)是由于没有按照内生肌酐清除率而调整雷替曲塞的剂量所导致的。 对肾功能正常的患者,40%-50%的雷替曲塞不被代谢,主要以原形经尿排出,肾功能的受损(内生肌酐清除率<65ml/min)可能导致血浆中药物蓄积,导致毒性增加。肾功能受损,如果不调整雷替曲塞的剂量,会导致严重的毒性反应。为了确保患者不同的肾脏功能状态接受合适的药物剂量,在初次治疗前及后续每个周期治疗前都应该评估内生肌酐清除率,并作出相应的剂量调整(见表1)。 表1 根据内生肌酐清除率调整雷替曲塞的剂量标准 内生肌酐清除率 >65ml/min 55-65ml/min 25-ml/min <25ml/min 以3mg/m2的%调整剂量 100% 75% 50% 停止治疗 给药间隔 3周 4周 4周 不适用 此外,血清肌酐水平可能和肌酐清除率不相关,比如说老年患者或者是体重急剧下降的患者。对这些患者,内生肌酐清除率需要计算,并根据标准调整至合适的剂量。 出现胃肠道毒性和/或血液学毒性时也需要调整剂量或延长化疗间歇期。建议雷替曲塞延迟使用,直至胃肠道或血液学毒性积极处理后恢复,并且根据毒性的严重性雷替曲塞需要调整剂量或停用。一旦剂量调整后,后续的化疗都按照调整后的剂量。虽然剂量调整能预防严重毒性的再次发生,但是仍要合适处理所有的不良反应,特别是腹泻、呕吐、发热、感染或胃炎。腹泻和呕吐需要及时监测,以保证能合理处理脱水。那些合并严重胃肠道和血液学毒性的患者应该接受补液和预防抗感染等支持治疗。一项临床前研究结果显示,对一部分具有严重的抗增殖毒性的患者,使用叶酸的活性产物LV补救治疗有效。另一种观点认为为了减轻不良反应的发生,应该预防性给予辅助用药,例如预防性给予5羟色胺受体抑制剂(5-HT3),如阿扎司琼,能减轻恶心和呕吐的发生率。制霉菌素可能减轻胃炎的严重性,地塞米松能减低发热的发生率。一项研究表明,化疗前给予昂丹司琼、地塞米松、雷尼替丁和制霉菌素联合辅助给药,没有患者发生3-4级胃肠炎。 这些推荐的辅助用药的方法都来自于使用雷替曲塞单药治疗进展期结直肠癌的临床经验,但是雷替曲塞和其他化疗药物的联合使用可能会导致毒性的增加。由于联合用药的I期和II期临床研究并没有证实联合用药会出现其他毒性,因此在许多临床研究中,雷替曲塞联合其他化疗药物仍然使用的是单药的推荐剂量。 三、雷替曲塞在临床的应用和研究进展 1、 雷替曲塞治疗结直肠癌 1.1

雷替曲塞单药治疗结直肠癌(无对比) 2

1。1。1雷替曲塞单药一线治疗进展期结直肠癌 一个多中心合作的雷替曲塞(ZD1694)治疗初治的进展期结直肠癌的II期临床研究中,1996-1998年,共61例患者入组。可评价疗效病例数58例,14例患者获得PR,22例SD,20例PD,2例未评价(NE)。ORR为24。1% (95% CI: 13。9-37。2%)。治疗有效的部位包括肺(22。7%),肝(22。9%)和深部淋巴结(10%)。mOS11。6月。3-4级毒性为白细胞减少(13。8%),中性粒细胞减少(24。1%),血红蛋白下降(15%),FBC下降(6。9%),红细胞下降(6。9%),血小板减少(6。9%),谷丙转氨酶增高(6。9%),恶心/呕吐(20。7%),厌食(15。5%),乏力(6。9%),这些不良反应都可控。只有1例患者出现药物治疗相关死亡。认为雷替曲塞治疗初治进展期结直肠癌疗效显著,使用方便。【Nishisho I, Kikkawa N, Ebata T,et al。 A late phase II study of raltitrexed (ZD 1694) in chemotherapy-naive patients with advanced colorectal cancer。 Gan To Kagaku Ryoho。 2000 Jan;27(1):81-91。 [Article in Japanese]】 Zalcberg JR等【Zalcberg JR, Cunningham D, Van Cutsem E,et al。 ZD1694: A novel thymidylate synthase inhibitor with substantial activity in the treatment of patients with advanced colorectal cancer。 Tomudex Colorectal Study Group。 J Clin Oncol。 1996 Mar;14(3):716-21。】进行了雷替曲塞治疗进展期结直肠癌的多中心II期临床研究,1992年-1993年,共177例患者入组,5%的患者之前接受过辅助化疗,83%的患者合并有肝转移。患者为进展期结直肠癌,既往未接受过治疗(既往辅助治疗可入组),至少有1个可测量病灶。雷替曲塞3 mg/m2,静脉滴注,每3周一次,直至出现毒性反应或疾病进展。评价患者的客观有效率、进展和生存情况。26%的患者治疗有效 (95% confidence interval, 19% to 33%; 4例CR和41例PR),mTTP4。2月,mOS9。6月。常见的不良反应包括轻微的转氨酶升高,恶心、呕吐,乏力或流感样症状,WHO 3和4级白细胞减少和腹泻的发生率分别为6%和9。8%。胃炎和脱发也比较常见。雷替曲塞治疗进展期结直肠癌疗效较好,此外雷替曲塞毒性可耐受,使用方便。是治疗进展期结直肠癌的有潜力的药物。 医学提示:雷替曲塞单药三周方案一线治疗进展期结直肠癌有效率在24。1%~26%,中位生存时间为9。6月~11。6月,中位肿瘤进展时间为4。2月。不良反应轻微,3-4级不良反应主要是白细胞减少和中性粒细胞减少。 1。1。2雷替曲塞单药二线治疗进展期结直肠癌(无对比) 一项雷替曲塞治疗既往化疗过的进展期结直肠癌的II期临床研究评价了雷替曲塞治疗既往至少接受过一个化疗方案治疗的进展期结直肠癌患者的疗效和耐受性。雷替曲塞3。0 mg/m2,15分钟滴注,每3周一次。43例可评价患者中,53%为结肠癌,47%为直肠癌,ORR为16%(95%CI 7-31%)。中位有效反应时间为101天(45-239天),总有效持续时间为145天(104-302天)。mOS为11。6月(95% CI: 9。4-14。7 月)。肝脏转移的患者中有效率为17%(3/18),肺转移患者有效率为12%(3/25)。发生率大于5%的3-4级不良反应主要是白细胞减少(23%),中性粒细胞减少(9%),谷丙转氨酶升高(7%),恶心/呕吐(19%),食欲减退(14%),乏力(9%),低血压(7%)。3-4级腹泻、胃炎和脱发没有发现。认为对既往接受过化疗的患者,雷替曲塞毒性可耐受,抗肿瘤疗效显著,值得关于联合化疗的进一步临床研究。【Sato A, Kurihara M, Horikoshi N,et al。 Phase II study of raltitrexed (Tomudex) in chemotherapy-pretreated patients

3

with advanced colorectal cancer。 Tomudex Cooperative Study Group。 Anticancer Drugs。 1999,10(8):741-8。】 Tsavaris N等【Tsavaris N, Kosmas C, Vadiaka M,et al。 Raltitrexed (Tomudex) administration in patients with relapsed metastatic colorectal cancer after weekly irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin chemotherapy。 BMC Cancer。 2002;2:2。 Epub 2002 Jan 30。】评价雷替曲塞单药治疗对既往一线采用伊立替康/5-FU/LV治疗后获得部分缓解或疾病稳定的复发转移性结直肠癌患者(大于8周)的疗效。共25例患者入组,其中男性17例,女性8例,平均年龄61岁(47-70),平均KPS评分80分(70-90),转移区域包括:肝脏21例,肺脏4例,淋巴结7例,腹膜5例,预期寿命至少3个月。所有患者在既往一线采用伊立替康/5-FU/LV治疗后获得部分缓解或疾病稳定,目前疾病复发进展。雷替曲塞单药3 mg/m2,每21天一次。3例(12%)患者获得了PR,8例(32%)患者SD,14例(56%)患者PD。mTTP 5。5月(2-8。5月),mOS 8月(4。0-12。5月)。不良反应轻微,主要是骨髓抑制:1-2级中性粒细胞减少52%,3级中性粒细胞减少28%,1-2级贫血36%。外周非血液学毒性为1-2级轻度粘膜炎13。5%。雷替曲塞治疗既往使用过周剂量伊立替康/5-FU/LV的复发转移性结直肠癌疗效有限。 英国哥伦比亚肿瘤组回顾性分心了雷替曲塞辅助治疗5-FU不耐受的结直肠癌的疗效和安全性。在为期5年的研究时间内,对先接受5-FU后接受雷替曲塞治疗的患者进行数据统计分析。44例患者中有39例为III期,III期患者3年无复发生存和总生存分别为70。8%和83。6%,认为5-FU不耐受的患者使用雷替曲塞辅助治疗是安全有效的。【Wilson KS, Fitzgerald CA, Barnett JB,et al。 Adjuvant therapy with raltitrexed in patients with colorectal cancer intolerant of 5-fluorouracil: British Columbia Cancer Agency experience。 Cancer Invest。 2007 Dec;25(8):711-4】 医学提示:雷替曲塞单药三周方案二线治疗进展期结直肠癌的有效率在12%~16%,中位生存时间为8月~11。6月,主要的3-4级不良反应为白细胞减少。 1。1。3雷替曲塞单药治疗老年性结直肠癌 年龄相关的生理性改变导致了老年人化疗毒性增加,使得肿瘤的治疗更为困难,衍生出老年人这一特殊的治疗群体。虽然老年人的结直肠癌的发病率很高,但我们对这个年龄段单药治疗的疗效和安全性的资料知之甚少。雷替曲塞是TS抑制剂,治疗晚期结直肠癌的疗效如何不明确。Franchi F等【Franchi F, Pastore C, Caporale A,et al。 Favorable toxicity profile of raltitrexed in elderly patients treated for colorectal cancer: a case series。 Gerontology。 2003 Sep-Oct;49(5):324-7。】观察了13例早期结直肠癌患者,年龄75-90 岁,使用雷替曲塞单药治疗的疗效和安全性。由于年龄较大,药物剂量减低了33%。结果7例患者中1例PR,4例SD,2例PD,这些有效或肿瘤稳定的患者疾病进展时间令人满意。另外6例Dukes'C期结直肠癌患者辅助治疗后有4例在观察了15-29月后仍保持无瘤状态。所有的患者都没有出现毒性反应。因此雷替曲塞单药化疗疗效好,没有发现毒性。虽然近期有些文献报道雷替曲塞治疗

4

出现严重的并发症,对一些老年患者,雷替曲塞减量是一个有效的方法来避免潜在的不良反应。 Feliu J等【Feliu J, Mel JR, Camps C,et al。 Raltitrexed in the treatment of elderly patients with advanced colorectal cancer: an active and low toxicity regimen。 Eur J Cancer。 2002 Jun;38(9):1204-11。】分析了雷替曲塞单药治疗老年性晚期结直肠癌的疗效和耐受性。92例诊断为晚期结直肠癌的患者入组,年龄均大于或等于70岁,雷替曲塞单药3mg/m2,每3周给药一次,最少3个周期。一共进行了511个周期,每位患者中位化疗周期为5。90例患者疗效可评价,20例PR (22%, 95% CI: 17-36%),43例(48%)肿瘤稳定,27例(30%)肿瘤进展。中位反应持续时间为24周,中位无进展间隔时间为15周,mOS为41周。31例患者(39%,95% CI: 28-50%)临床获益(由于症状没有恶化PS评分改善或症状减轻,PS评分没有增加)主要的不良反应为消化道毒性和血液学毒性。12例患者(13%) 发生了3/4级不良反应,其中7例恶心/呕吐(8%),6例转氨酶升高(7%),4例乏力(4%),3例腹泻(3%),2例中性粒细胞减少(2%),2例贫血(2%)和1例血小板减少(1%)。3例毒性相关死亡(3%)。和那些肾功能正常的患者相比,内生肌酐清除率小于或等于1。08 ml/s的患者更容易发生3/4级不良反应(8/18 vs 4/72; P<0。001)。他们认为雷替曲塞单药治疗老年进展期结直肠癌是高效低毒的方案,但是要注意患者的内生肌酐清除率。 医学提示:对老年人这一特殊群体,监测内生肌酐切除率,使用雷替曲塞是安全有效的。也可通过减低雷替曲塞的剂量来达到减轻不良反应的发生,并且仍然具有较好的疗效。 1。3。4雷替曲塞单药术后辅助治疗 放疗和直肠系膜切除联合能明显减低直肠癌患者的局部复发,但是既往接受过盆腔放疗的直肠癌患者局部复发者面临着新的问题,局部复发非常常见,通常没有办法手术切除,再次放射治疗可能和延迟性毒性反应相关。 Valentini V等【Valentini V, Morganti AG, Gambacorta MA,et al。 Preoperative hyperfractionated chemoradiation for locally recurrent rectal cancer in patients previously irradiated to the pelvis: A multicentric phase II study。 Int J Radiat Oncol Biol Phys。 2006 Mar 15;(4):1129-39。】进行的多中心的II期临床研究旨在评价既往接受过盆腔放疗的复发性直肠癌患者再次手术前超分割剂量放疗联合化疗治疗的有效性、再切除率、局部控制率和治疗相关的毒性。患者病理上证实直肠癌盆腔复发,没有盆腔外疾病或骨转移,并且既往盆腔放疗剂量小于或等于55 Gy;年龄大于或等于18岁;KPS评分大于或等于60分,并签署临床试验知情同意书。放疗的实施,计划靶区(PTV2) 包括肿瘤靶区 (GTV)加上 4cm 边缘,剂量 30 Gy (1。2 Gy 一天两次,最少间隔6小时)。给予相同计划安排的追加剂量,PTV1包括GTV加上 2cm 边缘(10。8 Gy)。在放疗期间,进行同步化疗(5-FU, 延长静脉滴注, 225 mg/m(2)/day, 一周7天)。在同步放化疗结束后4-6周及逆行那个肿瘤可切除性的评价,如果可切除,复发病灶的再切除手术在同步放化疗结束后6-8周进行。术后使用辅助化疗,雷替曲塞 3 mg/m2,每3周一次,共5个周期。进行CT为基础的F-分期(F0: no side-wall involvement; F1, F2, F3: 1, 2, and 3-4 side-walls involved,

5

respectively)。根据RTOG 标准来评价疗效。3级以下的胃肠道反应的发生率为5。1%。没有人出现4级不良反应。联合放化疗后, 5例(8。5%)患者获得了完全缓解,21例患者(35。6%)获得部分缓解,31例(52。6%)患者疾病稳定,2例(3。4%)患者疾病进展。有效率为(PR + CR) 44。1% (95% confidence interval, 29。0-58。9%)。 24例合并盆腔疼痛的患者中有20例(83。3%)治疗后获得了症状缓解。59例患者中有30例(50。8%)进行了后续的手术切除治疗,包括2例局部切除,4例经腹直肠切除,18例经腹会阴直肠切除,6例进行了其他手术。手术切除后,R0和R1分别为21例(35。6%) 和3 例(5。1%)。根治性切除受下例因素影响:肿瘤对放化疗的反应(PD/NC: 7/33; PR/CR: 14/26; p = 0。009)。 33例患者进行了辅助化疗,30例(50。8%)患者完成了治疗。中位随访36月(9-69月),28 例盆腔肿瘤为切除的(47。5%) 患者出现了局部复发或肿瘤进展。18例(30。5%) 患者出现了远处转移。7例患者出现了延迟性毒性反应,包括2例皮肤转移,2例性功能障碍,2例泌尿系统并发症需要进行肾造口术,1例小肠瘘需要手术修补。中位总生存期为42月,5年生存率为39。3%; 66。8% 的R0切除的患者和22。3% 未进行手术和进行次全手术切除的,局部控制率和无病生存率和原发肿瘤切除和局部复发后肿瘤切除的间隔期显著相关(p = 0。028 and p = 0。003, respectively)。根治性手术切除影响局部控制率、无病生存率和总生存率,(p = 0。010, p = 0。010, and p = 0。050)。多变量分析结果显示证实手术复发间隔时间阻碍了局部控制(p = 0。016)和无病生存 (p = 0。002),证实了R0手术的局部控制和无病生存率有关(p=0。016)。超分割剂量放疗能减少急性毒性反应的发生,晚期毒性反应可耐受,疼痛控制良好,总5-OS为39%,虽然87。4% 的患者疾病分期为F1-3期,大约三分之一 (35%)达到了RO级切除,三分之二的患者5年后仍存活,但是需要进一步的研究改善局部肿瘤有效率和控制率。 医学提示:对既往手术和/或放疗和/或化疗的患者,经过多重治疗,雷替曲塞是一个治疗选择。 1。3。5其他 Scheithauer W等【Scheithauer W, Kornek GV, Raderer M,et al。 Randomized multicenter phase II trial of oxaliplatin plus irinotecan versus raltitrexed as first-line treatment in advanced colorectal cancer。 J Clin Oncol。 2002 Jan 1;20(1):165-72。】进行了奥沙利铂联合伊立替康与雷替曲塞作为一线方案治疗进展期结直肠癌疗效和安全性比较的多中心随机对照II期临床研究。92例初治患者随机分为两组:一组奥沙利铂85 mg/m(2),伊立替康175 mg/m(2),d1;另一组雷替曲塞3 mg/m(2),d1,每3周一次。对疾病进展的患者,二线治疗两组治疗方案对调。结果显示和雷替曲塞相比,奥沙利铂联合伊立替康组的有效率显著增高(43。5% v 19。6%; P =。0025),PFS显著延长(中位PFS 7。1 Vs 5。0 月; P =。0033),但是总生存期没有改善(mOS 16。0 Vs 16。5 月;P =0。3943)。奥沙利铂联合伊立替康治疗失败后雷替曲塞作为二线方案治疗的有效率为33。3%(8/24),而雷替曲塞治疗失败后奥沙利铂联合伊立替康作为二线方案有效率为14。2%(3/21)。奥沙利铂联合伊立替康方案的血液学和胃肠道反应更重。在最初治疗的20例患者中有10例剂量减量。当伊立替康从最初的175mg/m2剂量调整至150mg/m2,该方案可耐受,最常见的不良反应为中性粒细胞减少(81%),脱发(65%),恶心/呕吐(62%),外周感觉神经病变(62%)和腹泻(46%)。结论认为奥沙利铂联合伊立替康一线治疗进展期结直肠癌是有益的,伊立替康剂

6

量减低后毒性可耐受。 但是一线使用奥沙利铂联合伊立替康二线使用雷替曲塞和一线使用雷替曲塞,二线使用奥沙利铂联合伊立替康,两组的生存时间差不多。 Reutova EV【Reutova EV。Irinotecan and tomudex in the treatment of patients with advanced cancer of the large intestine。 Vopr Onkol。 2001;47(6):731-5。 [Article in Russian]】研究了伊立替康和雷替曲塞在门诊治疗进展期大肠癌(部分先雷替曲塞后伊立替康)的疗效。共有82例进展期结直肠癌患者入组。其中18例采用雷替曲塞一线治疗,有效率为31%,包括完全缓解6%,部分缓解25%。肿瘤生长控制率(有效+稳定)62%,中位生存期为38。4周,白细胞减少、腹泻和肝脏毒性轻微。该方案因为具有很好的耐受性和使用方便而推荐用于门诊化疗患者。伊立替康(n=)作为一线或二线化疗使用的剂量为250-350mg/m2,每3周一次(n=44);100-125mg/m2/W*4,每6周一次(n=20)。有效率分别为15%和16%;肿瘤生长控制率分别为60%和63%;中位生存期分别为41。6和51。6周。两种方案的白细胞减少和中性粒细胞减少和腹泻发生都很低。每周一次给药方案对门诊化疗患者更为有利。认为周剂量给药对门诊患者更为方便,特别是对那些乏力和具有严重不良反应高危因素的患者。雷替曲塞和伊立替康的毒性反应可预测、适度、可逆并且非累积性,可以在门诊患者中使用。 Sato A等【Sato A, Kurihara M, Matsukawa M, et al。Absence of cross resistance between an irinotecan plus cisplatin combination and raltitrexed (ZD1694) in two patients with advanced colorectal cancer。 Gan To Kagaku Ryoho。 2000 Apr;27(4):617-21。 [Article in Japanese]】的病例个案报道证实伊立替康联合顺铂和雷替曲塞治疗两例进展期结直肠癌未发现交叉耐药性。两例进展期结直肠癌患者先后使用不同的化疗方案治疗。1例患者对伊立替康联合顺铂方案治疗有效,后来进展,然后使用雷替曲塞治疗。另1例患者使用雷替曲塞治疗进展后,改用伊立替康联合顺铂方案。两种方案未发现临床交叉耐药性。 医学提示:雷替曲塞单药一线或者二线治疗进展期结直肠癌都是安全有效的。特别是针对老年人,在减量和监测肾功能的前提下,非常安全,并且有效。但目前临床单药使用很少见,因此单药只能推荐于一些耐受性不好,或者老年的患者,或者既往接受过多重治疗的患者。从上面的文献中也可以看到雷替曲塞的几个闪光点:1、可以一线或二线或多线使用,安全有效。2、老年人安全有效。3、与伊立替康、奥沙利铂及顺铂均无交叉耐药性。 1.2

雷替曲塞单药治疗结直肠癌(与5-FU/LV对比) Cunningham D等【Cunningham D, Zalcberg JR, Rath U,et al。 'Tomudex' (ZD1694): results of a randomised trial in advanced colorectal cancer demonstrate efficacy and reduced mucositis and leucopenia。 The 'Tomudex' Colorectal Cancer Study Group。 Eur J Cancer。 1995,31A(12):1945-。】初步分析了雷替曲塞一线治疗进展期结直肠癌的随机多中心国际性的III期临床研究。439 例初治的进展期结直肠癌患者随机分为雷替曲塞3。0 mg/m2,每3周一次;或5-FU 425 mg/m2 和LV 20 mg/m2 ,连续

7

5天 (Mayo疗法),每4-5周给药一次。每周评价一次毒性,每12周评价一次客观有效率。两组患者均衡性好。平均年龄61岁,多数患者有肝转移(78%)或肺转移(25-29%)。雷替曲塞组97%的患者,5-FU/LV组94%的患者可评价疗效,根据WHO/UICC标准评价疗效,雷替曲塞组有效率(CR+PR)为19。8%,5-FU/LV组有效率为12。7% (P = 0。059, 优势比1。7, 95% CI 0。98-2。81)。两组在肿瘤进展时间(TTP)或生存率(OS)方面没有显著统计学差异。接受雷替曲塞治疗的患者多数住院时间缩短,3-4级不良反应例如白细胞减少和黏膜炎的发生率明显降低,但是3-4级转氨酶的升高。两组都观察到生活质量的改善,体重增加和PS评分的改善。雷替曲塞治疗进展期结直肠癌有效,减少了黏膜炎和白细胞减少的发生。 Cocconi G等【Cocconi G, Cunningham D, Van Cutsem E,et al。 Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer。 Tomudex Colorectal Cancer Study Group。 J Clin Oncol。 1998,16(9):2943-52。】进行了一项雷替曲塞和5-FU/LV治疗进展期结直肠癌的开放、多中心、随机对照III期临床研究。比较雷替曲塞与5-FU/LV一线治疗结直肠癌的疗效和安全性。495例患者随机分为雷替曲塞 (3 mg/m2) 治疗组,每3周一次;或5-FU/LV治疗组: 5-FU (400 mg/m2) ,LV (200 mg/m2) ,连续5天,每4周一次。最短随访17月,虽然雷替曲塞组的PFS明显缩短,但是两组的中位生存期分别为:雷替曲塞组10。9月 Vs 5-FU/LV组12。3月,H R1。15,(95% CI 0。93 to 1。42; P=0。197)。总有效率两组相似(雷替曲塞19% Vs5-FU/LV18%),两组患者50%以上SD。雷替曲塞组WHO3-4级胃炎(2% Vs 16%, P < 0。001),白细胞减少明显降低(6% Vs 13%),腹泻(10% v 19%)。这导致了部分患者在第2周期化疗中剂量减低(雷替曲塞4% Vs 5-FU/LV 28%),雷替曲塞治疗的患者生活质量的改善,雷替曲塞治疗组转氨酶的非显著性增高发生率13%。两组患者都获得了体重增加、PS评分改善,和疾病相关症状减轻的姑息效果。因此他们认为雷替曲塞是进展期结直肠癌一线姑息治疗的有效选择,和5-FU/LV相比,具有很好的疗效和耐受性(特别是减少了胃炎、腹泻和白细胞减少的发生)。 Maughan TS等【Maughan TS, James RD, Kerr DJ,et al。 Comparison of survival, palliation, and quality of life with three chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial。 Lancet。 2002 May 4;359(9317):1555-63。】评价了三种经典的治疗方案治疗转移性结直肠癌的生存率、缓解率和生活质量的多中心随机对照研究。主要终点为总生存期和无进展生存期,次要研究终点包括毒性、症状缓解和生活质量。共905例患者入组,de Gramont方案治疗 (n=303; folinic acid 200 mg/m2, fluorouracil bolus 400 mg/m2, and infusion 600 mg/m2 on days 1 and 2, repeated every 14 days),Lokich方案治疗 (n=301; protracted venous infusion of fluorouracil 300 mg/m(2) daily),雷替曲塞 (n=301; 3 mg/m2 静脉滴注,每21天为一个周期)。采用意向性分析。中位随访时间为67周,de Gramont, Lokich和雷替曲塞组的mOS分别为294、302、266天。OS的HR为:de Gramont vs Lokich, 0。88 (95% CI 0。70-1。12, p=0。17) ;de Gramont vs raltitrexed,0。99 (0。79-1。25, p=0。94)。由于胃肠道毒性和血液学毒性叠加,Raltitrexed组治疗相关的死亡增加(de Gramont1例,Lokich2例,Raltitrexed组18例)。患者的生活质量评估结果显示雷替曲塞劣于氟尿嘧啶为基础的方案,特别是在症状减轻和功能恢复上。结论认为de Gramont组和Lokich组在生存率、生活质量和有效率上相似。Lokinch

8

组回综合症和手足综合症发生率更高。雷替曲塞和de Gramont组的有效率和总生存率相似,并且使用更方便,但是毒性更大,生活质量改善不如de Gramont组。 LV5FU2联合高剂量LV,5-FU每周注射和雷替曲塞被认为是一线治疗结直肠癌有效的药物。Ducreux M等【Ducreux M, Bouche O, Pignon JP,et al。 Randomised trial comparing three different schedules of infusional 5FU and raltitrexed alone as first-line therapy in metastatic colorectal cancer。 Final results of the Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) 9601 trial。 Oncology。 2006;70(3):222-30。】进行了三种方案,包括不同5-FU输注方法和雷替曲塞单药作为一线治疗转移性结直肠癌的随机研究(FFCD 9601 trial)。该试验设置了4组随机试验进行比较:1、低剂量(20 mg/m2), 5FU (600 mg/m2)持续静脉滴注22小时后5FU (400 mg/m2) ,d 1 d2,每2周一次(ldLV5FU2 arm)。2、每周持续静脉滴注高剂量5FU (2。6 g/m2/week),共 6 周,1周休息(HD-FU arm)。3、雷替曲塞(Tomudex arm; 3 mg/m2/3 weeks)。4、标准LV5FU2。1997 年到2001年,294例患者入组。四组患者在性别比例、年龄、WHO PS评分、原发肿瘤大小和既往辅助化疗等方面均衡性很好。研究由于有效率低而终止,Tomudex治疗组有2例毒性相关的死亡率。LV5FU2, ldLV5FU2, HD-FU和Tomudex组,3-4级中性粒细胞减少分别为3, 4, 11和14%,p = 0。028),白细胞减少和呕吐的发生也各不相同,四组中至少一种3-4级毒性发生在27, 25, 38 和 47% 的患者中(p = 0。016)。客观有效率分别为28, 21, 22和10%(p = 0。04)。Tomudex组的PFS显著低于LV5FU2或ldLV5FU2 (联合组; p=0。013,)。认为和5-FU相比,雷替曲塞毒性更大,并且PFS更短。LV/5FU为更有效、低价的方案。 PETACC-1 试验评价了雷替曲塞与5-FU/LV相比在结直肠癌的辅助治疗中RFS和OS是否非劣效。非劣效性研究RFS和OS的HR均小于1。25,单侧检验alpha=0。05。1921例患者随机分为6个周期的5-FU/LV治疗 (n=969) 或8个周期雷替曲塞治疗 (n=952)。初步结果显示993例完成了治疗周期的患者可评价疗效,其中5-FU/LV 组4例 ,雷替曲塞组504组,前者死亡146人,后组死亡148例。由于雷替曲塞相关性死亡有17例 (1。9%) ,该研究提前终止。5-FU/LV血液学和胃肠道不良反应发生率高,雷替曲塞肝脏毒性发生率高。使用雷替曲塞的患者中有13。2%因为不良反应而停用,5-FU/LV 中有8。5%因不良反应而停用。60天的死亡率分别为 9%(雷替曲塞)和 7%(5-FU/LV)。中位随访期4。1年,RFS 的 HR为1。16 (90% CI 0。99-1。37) ,OS 的HR为1。01 (90% CI 0。84-1。23)。该试验未能证实雷替曲塞辅助治疗结直肠癌的非劣效性。【Popov I, Carrato A, Sobrero A,et al。 Raltitrexed (Tomudex) versus standard leucovorin-modulated bolus 5-fluorouracil: Results from the randomised phase III Pan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01 (PETACC-1)。 Eur J Cancer。 2008 Oct;44(15):2204-11。】 医学提示:4篇对比试验中,一篇III期临床结果是雷替曲塞与5-FU相比,疗效好,安全性高,胃炎、白细胞减少、可以作为宣传的重点。另外3篇认为疗效相似,雷替曲塞毒性大,但也提到了雷替曲塞使用方便。宣传的点可以从疗效相似,毒性反应容易处理,并且使用方便入手。 1.3

雷替曲塞联合化疗治疗结直肠癌 1.3.1 雷替曲塞联合5-FU Gebbia V等【Gebbia V, Verderame F, Ferraù F,et al。 Raltitrexed plus levofolinic acid and bolus/continuous infusion 5-fluorouracil on a biweekly schedule for elderly patients with

9

advanced colorectal carcinomas。 Ann Oncol。 2006 Jun;17 Suppl 7:vii60-5。】评价了雷替曲塞/5-FU/LV一线治疗老年性进展期/转移性结直肠癌的疗效。初治患者接受雷替曲塞2mg/m2 联合De Gramont'方案中5-FU/LV的剂量每2周给药一次。6个周期后评价疗效,然后继续化疗直至疾病进展。根据意向性分析,总有效率为35% (95% CI 29。5% to 40。5%) ,包括1例完全缓解(1%),24 例部分缓解(34%)。20例 (31%)疾病稳定,肿瘤生长控制率% (95% CI 57% to 71%)。中位总生存期12。5月,中位疾病进展时间6。5月。未发现毒性相关死亡和过敏反应。未发现4级毒性反应。主要3级血液学毒性反应是中性粒细胞减少,发生于9%的患者,3级贫血仅发生在1例患者,未发现3级血小板减少,3级非血液学毒性为乏力(11%)和腹泻(4%)。雷替曲塞/5-FU/LV两周联合方案治疗老年进展期结直肠癌安全有效,能很好耐受,患者耐受性的提高保证了后续5-FU/LV的使用。 Schwartz GK等【Schwartz GK, Bertino J, Kemeny N,et al。 Phase I trial of sequential raltitrexed followed by bolus 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer。 Anticancer Drugs。 2004 Mar;15(3):219-27。】进行的雷替曲塞联和5-FU三周方案治疗进展期结直肠癌的I期临床研究。I期剂量爬坡试验分为3组:(1) 5-FU 900 mg/m2,雷替曲塞从0。5至3。0 mg/m2;(2)雷替曲塞3。0 mg/m2,5-FU 从900 mg/m2开始直到出现剂量性毒性(DLT)。(3) 5-FU 的剂量在DLT之下,雷替曲塞从3。0 mg/m2开始直到最大耐受剂量。71例具有可评价病灶的患者入组。在第一组治疗中没有发现DLTs。雷替曲塞3。0 mg/m2时, 5-FU的DLT为1350 mg/m2 (第二组)。当5-FU1200 mg/m2时,雷替曲塞剂量可增加到6。0 mg/m2(第三组)。进一步推荐的剂量为雷替曲塞5。5 mg/m2和5-FU1200mg/m2。有69例患者参与了疗效评价,一例完全缓解(8。0月),5例部分缓解(5。1-11。6月)。30例患者经过5个或更多周期的治疗后疾病稳定。mTTP: 3。6月,mOS 11。7月。雷替曲塞联和5-FU治疗进展期结直肠癌疗效显著,特别是对之前治疗过的结直肠癌生存改善。但需要进一步临床研究。 Comella P等【Comella P, De Vita F, Mancarella S,et al。 Biweekly irinotecan or raltitrexed plus 6S-leucovorin and bolus 5-fluorouracil in advanced colorectal carcinoma: a Southern Italy Cooperative Oncology Group phase II-III randomized trial。 Ann Oncol。 2000 Oct;11(10):1323-33。】进行了雷替曲塞或伊立替康联合6s-LV/5-FU两周方案治疗进展期结直肠癌的II-III期随机研究。这个随机研究评价了伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙(CPT-11 + LFA-5-FU)和雷替曲塞联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙(TOM + LFA-5-FU)两周方案治疗进展期结直肠癌的疗效和毒性;并且将两种方案和甲氨蝶呤联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙(MTX + LFA-5-FU)相比,进行初步分析。159例患者入组,均为初治的转移性进展期结直肠癌(其中34例既往使用过5-FU辅助治疗),随机分为三组治疗:(CPT-11 + LFA-5-FU)组:CPT-11 200 mg/m2 i。v。 d1;LFA, 250 mg/m2 i。v。 i和5-FU, 850 mg/m2 s i。v。 d2; (TOM + LFA-5-FU)组:TOM, 3 mg/m2 i。v。 d1;LFA, 250 mg/m2 i。v。 i和5-FU, 1050 mg/m2 i。v。 d2; 或(MTX + LFA-5-FU)组: MTX, 750 mg/m2 i。v。 d1;LFA, 250 mg/m2 i。v。 和5-FU, 800 mg/m2 i。

10

v。 d2。每2周重复一次。每4个周期评价有效率。CPT-11+LFA-5-FU组的RR为34%(95%CI 21%-48%),包括3例CR,15例PR。TOM+LFA-5-FU组的RR为24%(95% CI: 14%-38%),包括2例CR和15例PR。MTX+LFA-5-FU组的RR为24%(95% CI: 14%-38%),包括2例CR和11例PR。中位随访62周(8-108周),三组的mTTP分别为38、25、27周。94例患者依然存活,1-OS可能为61%、%和59%。CPT-11+LFA-5-FU组WHO3或4级中性粒细胞减少和感染性腹泻的发生率为46%和16%。TOM+LFA-5-FU组严重的毒性反应为中性粒细胞减少(16%)和腹泻(16%)。结论认为CPT-11+LFA-5-FU和其他联合方案相比都是安全有效的,包括CPT-11联合5-FU持续静脉滴注的方案。TOM + LFA-5-FU方案的有效率和毒性与MTX+LFA-5-FU方案相似,不值得进一步研究。 医学提示:雷替曲塞联合5-FU/LV两周方案对老年患者更为安全。 1.3.2 雷替曲塞联合奥沙利铂和5-FU/LV 意大利南部肿瘤协作组进行了奥沙利铂/雷替曲塞/5-FU/LV两周方案治疗既往治疗过的进展期结直肠癌剂量研究的试验。探讨该方案的最大耐受剂量。奥沙利铂2小时输注,随后雷替曲塞15分钟输注,d1天;5-FU静脉注射,LV250 mg/m2输注,d2。每2周重复一次,获得该联合方案治疗治疗既往接受过治疗的结直肠癌的疗效。52例结直肠癌患者入组,既往接受过一线(25例)或二线或多线方案治疗,包括伊立替康(26例),和/或5-FU(40例)。奥沙利铂/雷替曲塞/5-FU/LV方案奥沙利铂、雷替曲塞和5-FU的起始剂量分别为85、2。5和750 mg/m2。一共设置了7个剂量组,白细胞减少是最主要的剂量性毒性(8/13),推荐剂量为奥沙利铂130mg/m2,雷替曲塞3。0mg/m2,d1;LV250mg/m2,5-FU1050 mg/m2,d2;两周方案。严重的腹泻和胃炎没有报道,许多患者抱怨轻微的外周感觉异常,和奥沙利铂剂量累积有关。12例患者获得了主要缓解(1例完全缓解),8例患者微小缓解,中位治疗失败时间为24周。该两周方案三种药物剂量均可以用全量,疗效显著,毒性可控,需要进一步评价。【Comella P, De Vita F, De Lucia L,et al。 Oxaliplatin and raltitrexed combined with leucovorin-modulated 5-fluorouracil i。v。 bolus every two weeks: a dose finding study in advanced previously treated colorectal carcinoma。 Southern Italy Cooperative Oncology Group。 Ann Oncol。 2000 Apr;11(4):461-8。】 Comella P等【Comella P, Casaretti R, Crucitta E,et al。 Oxaliplatin plus raltitrexed and leucovorin-modulated 5-fluorouracil i。v。 bolus: a salvage regimen for colorectal cancer patients。 Br J Cancer。 2002 Jun 17;86(12):1871-5。】评价了雷替曲塞/奥沙利铂/5-FU/LV联合方案治疗进展期结直肠癌的疗效和耐受性。奥沙利铂130 mg / m2,2小时滴注,雷替曲塞3。0 mg / m2,15分钟滴注,d1;LV 250 mg / m2,2小时滴注,5-FU1050 mg / m2,快速滴注,d2;每2周一次。1999年4月到2000年12月,共有50例既往治疗过的患者入组。 26例男性,24例女性,中位年龄63岁(43-79岁),ECOG PS评分0分者26 例患者,大于或等于1分24例患者。26例患者既往接受过辅助化疗,40

11

例患者接受过一线或二线姑息化疗(31例患者使用过伊立替康)。18例患者化疗耐药。一共进行了288个周期的化疗,每位患者平均化疗6个周期(1-12)。3例患者CR,9例患者PR,ORR为24% (95% confidence interval, 13-38%),15例患者SD,疾病控制率60%。既往使用过伊立替康治疗后的患者有3例CR、3例PR,有效率19%。在复发的患者中,3例PR,有效率为13%。中位随访18个月(10-30),40例患者疾病进展肿瘤生长调节范围为0。2至2。5,16例(40%) 患者大于或等于1。33 (提示显著的肿瘤生长延迟)。mPFS为7。6月,mOS13。6月: 评估1年总生存率可能为55%。主要严重的不良反应为中性粒细胞减少,WHO4级发生率32%,非血液学毒性轻微,WHO3级腹泻发生率8%,3级胃炎发生率4%,3级神经毒性发生率为8%。雷替曲塞/奥沙利铂/5-FU/LV联合方案是结直肠癌的有效补救措施之一,它和伊立替康为基础的方案有不完全交叉耐药性,并证实能够延长PFS。 1.3.3 雷替曲塞联合奥沙利铂 雷替曲塞和奥沙利铂是治疗进展期结直肠癌的有效药物,因为作用机制各异,临床前研究和临床研究证实两者的毒性叠加作用很小。雷替曲塞和奥沙利铂的联合可能是比奥沙利铂/5-FU/LV治疗进展期结直肠癌更为有效的联合方案。雷替曲塞(TOM)联合奥沙利铂(L-OHP)显示出良好的治疗效果,临床前和临床研究显示该方案具有毒性反应可控,高效和使用方便等优点。 Scheithauer W等【Scheithauer W, Kornek GV, Ulrich-Pur H,et al。 Oxaliplatin plus raltitrexed in patients with advanced colorectal carcinoma: results of a Phase I-II trial。 Cancer。 2001 Apr 1;91(7):12-71。】进行了雷替曲塞联合奥沙利铂治疗进展期结直肠癌的I-II期研究。该I-II期临床研究评价了雷替曲塞联合奥沙利铂治疗进展期结直肠癌的最大耐受剂量,剂量性毒性和客观有效率。从1998年4月到1999年3月,69例具有可测量病灶的转移性结直肠癌,既往接受过姑息化疗的患者入组。I 期临床试验中,27例患者接受了3周方案的化疗,雷替曲塞3 mg/m2,15分钟输注,随后奥沙利铂2小时输注,每个剂量组3-6个患者,剂量从85 mg/m2;100 mg/m2;120 mg/m2; 130 mg/m2;到140 mg/m2 。明确了毒性剂量后,依据推荐剂量42例患者进入II期临床研究。在I期研究中,在前3个剂量水平,只有1例患者出现了DLT(3级转氨酶的升高、腹泻和胃炎),在第4剂量水平,最初治疗的6例患者中有2例患者出现了3级白细胞减少性感染或外周神经毒性,在第5剂量水平(奥沙利铂140mg/m2),3例患者出现了DLT(3级乏力、转氨酶升高、由于4级白细胞减少所致的腹泻)。27例患者中,9例有效(33%),12例(44。4%)SD。后续42例患者接受了MTD的II期试验,有效率为20例(47。6%,95%CI 32-62。6%),21例(50%)患者SD。mPFS9。0月,由于42例患者依然存活,mOS大于14。5月。在MTD剂量水平下,该方案是可耐受的。42例患者中有9例(21%)出现了3-4级中性粒细胞减少,3级非血液学不良反应,包括6例患者血清转氨酶升高,3例患者外周神经毒性,3例腹泻,1例患者出现了胃炎和呕吐。雷替曲塞联合奥沙利铂治疗进展期结直肠癌是安全有效的。 1。3。3。1 雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗进展期结直肠癌

12

Neri B等【Neri B, Doni L, Fulignati C,et al。 Raltitrexed plus oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal carcinoma: a multicentric phase II trial。 Anticancer Drugs。 2002 Aug;13(7):719-24。】进行了雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗转移性结直肠癌的多中心II期临床研究。37例初治的转移性结直肠癌患者,采用TOM (3 mg/m2) 和 L-OHP (130 mg/m2) ,每3周一次。一共进行了222周期的化疗,所有的患者至少接受了2个周期的化疗(平均6个,范围2-8)。2例CR,14例PR,ORR为43% (95% CI 27-69%)。中位反应时间为2。5月(2-4月) ,中位持续时间为10。3月(5-18月)。12/23 (52%)例具有结直肠癌症状的患者临床受益时间至少4周。治疗能很好的耐受,无论是急性的特别是血液学毒性还是累积性的肝脏和神经毒性都能很好的控制,并且可逆。雷替曲塞联合奥沙利铂疗效好,安全性高,耐受性好,为TOM-L-OHP 方案和伊立替康和/或卡培他滨为基础的方案化疗的比较提供了保障。 GISCAD意大利胃肠道肿瘤研究组进行了雷替曲塞联合奥沙利铂(TOMOX)作为一线方案治疗转移性结直肠癌的II期临床研究,评价了TOMOX一线治疗进展期结直肠癌的疗效和安全性。初治的转移性结直肠癌患者接受雷替曲塞3 mg/m2,联合奥沙利铂100 mg/m2,均在第一天完成,每3周一个周期。每3个周期评价一次疗效。治疗持续到基本进展或耐药。根据意向性分析结果,总有效率为50% [95% confidence interval (CI) 38% to 62%],其中3例CR,26例PR。mOS大于9月 (44例患者仍然存活),mTTP为6。5 月(1-15月)。主要的3/4级血液学毒性为中性粒细胞减少(17%),贫血和血小板减少不常见。3/4级非血液学毒性为转氨酶升高(17%);乏力(16%);神经毒性(10%)和腹泻(7%)。没有出现毒性相关的死亡,1例患者第一周期化疗中出现乏力后,拒绝继续化疗。雷替曲塞联合奥沙利铂(TOMOX)作为一线方案治疗转移性结直肠癌有效,并且能很好耐受。并且使用方便,可以作为氟尿嘧啶为基础方案的替代品。【Cascinu S, Graziano F, Ferraù F,et al。 Raltitrexed plus oxaliplatin (TOMOX) as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer。 A phase II study of the Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tract Carcinomas (GISCAD)。 Ann Oncol。 2002 May;13(5):716-20。】 Seitz JF等【Seitz JF, Bennouna J, Paillot B, et al。Multicenter non-randomized phase II study of raltitrexed (Tomudex) and oxaliplatin in non-pretreated metastatic colorectal cancer patients。 Ann Oncol。 2002 Jul;13(7):1072-9。】进行了雷替曲塞联合奥沙利铂治疗初治的转移性结直肠癌的多中心非随机对照II期临床研究,评价疗效和安全性。71例患者接受了奥沙利铂130 mg/m2和雷替曲塞3 mg/m2静脉滴注,在门诊治疗,每3周一次。所有的患者组织学上证实为转移性结直肠腺癌,PS评分小于等于2分,基础脏器功能正常。多数患者(56%)具有1个病灶。所有的患者都评价了安全性,69例患者有66例患者可评价疗效。最常见的3/4级不良反应如下(NCI):中性粒细胞减少(21例,30%),乏力(8例,11%),腹泻 (12例,17%),肝功能异常(24例,34%),恶心(9例,13%),呕吐(9例,13%)。2例治疗导致的死亡(1例血液学毒性,1例胃肠道毒性),2例可能与治疗相关的死亡 (1例肝脏

13

功能异常,另1例神经毒性)。37例获得客观有效(有效率%,95% confidence interval (CI) 42% to 65%),1例完全缓解。可评价患者中中位有效持续时间为8。5月(95% CI 6。7-12。2月),mPFS和mOS分别为6。2 (95% CI 5。1-6。9 months)和14。6月(95% CI 11。0-18。9 months)。雷替曲塞联合奥沙利铂治疗初治的转移性结直肠癌是可行的。 Santini D等【Santini D, Massacesi C, D'Angelillo RM,et al。 Raltitrexed plus weekly oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer: a multicenter non-randomized phase ii study。 Med Oncol。 2004;21(1):59-66。】进行了一项雷替曲塞联合周剂量奥沙利铂作为一线方案治疗转移性结直肠癌的多中心非随机对照II期临床研究,主要终点为疗效和安全性,次要终点包括生存生存分析。44例患者入组了该II期临床试验,治疗包括雷替曲塞3 mg/m2 ,d 1和奥沙利铂70 mg/m2 ,d1、d8,每3周为一个周期。20例(45。5%) 患者有效[95% confidence interval (CI): 30。1% to 。1%],18例(40。9%)疾病稳定,只有6例 (13。6%)患者肿瘤进展。中位随访时间为14。7月(6。3-18。6 月),mTTP6月 (2。0-16。7月) (95% CI: 4。4-7。6) ,mOS14。8月(3-23月) (95% CI: 11。2-18。4)。中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应, 转氨酶AST/ALT升高、神经毒性、乏力、腹泻是最常见的非血液学不良反应。雷替曲塞联合周剂量奥沙利铂作为一线方案治疗新诊断的转移性结直肠癌是有效的,但是还需要随机化的III期临床研究。 Martoni A等【Martoni A, Mini E, Pinto C,et al。 Oxaliplatin plus raltitrexed in the treatment of patients with advanced colorectal cancer: a phase II study。 Anticancer Res。 2003 Jan-Feb;23(1B):687-91。】进行了雷替曲塞联合奥沙利铂治疗进展期结直肠癌的II期临床研究,探讨了该方案治疗初治患者的疗效和耐受性。奥沙利铂130 mg/m2,3小时滴注,雷替曲塞3mg/m2,15分钟滴注,每21天重复一次。1999年2月到2001年3月供50例患者参与了该试验。一共进行了293个周期的化疗,每例患者平均6个周期(1-14)。奥沙利铂和雷替曲塞的剂量强度分别为100% (50-100)和86% (21-100)。雷替曲塞剂量调整的主要原因是肝脏转氨酶的升高和内生肌酐清除率的下降。骨髓毒性很有限。雷替曲塞剂量减少是因为转氨酶的升高和内生肌酐清除率的下降。骨髓毒性很有限。转氨酶升高发生率为74%(3级14%,4级10%)。周围神经毒性是最常见的不良反应(88%),虽然程度很轻微(I级48%,II级24%,III级16%)。在46例可评价的患者中,3例CR,5例PR, 22例SD和16例进展。意向性分析结果显示,有效率(CR+PR)为16%(95% confidence limit 7。2%-29。1%)。初治的进展期结直肠癌患者中,有效率为26%,既往接受过治疗的27例患者中有2例对治疗有反应(7%)。mTTP为5月(2-11),随访了14个月,mOS无法评价。一年OS为60%。雷替曲塞联合奥沙利铂治疗进展期结直肠癌是有效的,虽然有效率似乎低于奥沙利铂联合5-FU/LV,这可能是由于雷替曲塞的剂量减低引起的。 医学提示:雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗转移性结直肠癌的有效率在16%~50%,多数研究在40%以上,主要不良反应是中性粒细胞减少、乏力、腹泻。

14

1。3。3。2 雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗进展期结直肠癌 Scheithauer W等【Scheithauer W, Kornek GV, Schuell B,et al。 Second-line treatment with oxaliplatin + raltitrexed in patients with advanced colorectal cancer failing fluoropyrimidine/leucovorin-based chemotherapy。 Ann Oncol。 2001 May;12(5):709-14。】进行了雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗既往5-FU/LV为基础方案治疗失败的进展期结直肠癌的研究,评价了该方案治疗的疗效和安全性。36例转移性结直肠癌,在接受5-FU/LV ±伊立替康姑息化疗过程中或化疗后6个月内出现疾病进展。治疗包括奥沙利铂130 mg/m2 和雷替曲塞3。0 mg/m2 ,d1,每3周为一个周期,一共进行了8个周期,除非有证据证实疾病进展。 36例可评价患者的ORR为33。3%(95%CI 18。6%-51%),17例 (47。2%) 患者SD,仅有7例(19。5%)患者PD。mPFS为6。5月(1。2-14。0月)。中位随访12个月,23例患者(63。8%)仍然存活。该方案的耐受性较好,仅有8/36(22%)患者出现3/4级中性粒细胞减少。3级非血液学不良反应包括外周感觉神经异常(3例),乏力(1例),腹泻(2例),血清转氨酶的明显升高(2例)。雷替曲塞联合奥沙利铂对既往5-FU/LV为基础方案治疗失败的进展期结直肠癌具有较好的疗效,由于不良反应轻微、每三周一次方案使用简单,值得进一步研究。 一项雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的临床研究,主要终点是疗效(客观有效率ORR),次要终点为总生存时间(OS),疾病进展时间(TTP)和毒性(NCI-CTC)。入组患者为转移性结直肠腺癌一线化疗后进展。采用雷替曲塞3 mg/m2 ,15分钟滴注,45分钟后奥沙利铂130 mg/m2 静滴2小时,d1。每3周重复一次直到疾病进展(PD),不能耐受的毒性反应或患者拒绝化疗。共51例患者入组。WHO PS 0-2分,中位化疗6个周期(1-11)。3个周期后, 47例可评价患者中8例 (17%) 获得客观有效, 28 例 (59。6%) 疾病稳定,11例(23。4%)疾病进展。 6个周期后,29例可评价患者中,1例(3。5%)获得缓解,13例 (44。8%)疾病稳定,15例(51。7%) 疾病进展。中位随访48。9 周,中位TTP为18周,中位总生存期为。4周。治疗能很好耐受,3级毒性发生于5/51 患者(9。8%)。最常见的毒性反应有感觉异常(62。7%),腹泻(23。5%),恶心(41。2%),呕吐(33。3%),肝脏毒性(25。5%),血液学毒性(41。2%)。雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌安全有效。【Vyzula R, Kocáková I, Demlová R,et al。 Raltitrexed plus oxaliplatin in the second-line treatment of metastatic colorectal cancer。 Neoplasma。 2006;53(2):119-27。】 医学提示:雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的有效率在17%~33%。 1。3。4 雷替曲塞联合伊立替康 伊立替康和雷替曲塞是治疗进展期结直肠癌和有效药物,由于作用机制各异,仅有部分毒性重叠。临床前研究证实两者联合用药有协同增效作用。I期临床研究证实采用足量的单药剂量联合用药也是很安全的。雷替曲塞联合伊立替康是治疗5-FU耐药、转移性结直肠癌的安全有效的方案,并且每3周给药一次,使用方便。

15

1。3。4。1 雷替曲塞联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌 Chiara S等【Chiara S, Nobile MT, Tomasello L,et al。 Phase II trial of irinotecan and raltitrexed in chemotherapy-naive advanced colorectal cancer。 Anticancer Res。 2005 Mar-Apr;25(2B):1391-6。】的II期临床研究评价了伊立替康联合雷替曲塞治疗初治结直肠癌的疗效和耐受性。48例患者参加了该试验,伊立替康350 mg/m2 d1,雷替曲塞3 mg/m2 d 2,每3周一次。最初使用的16例患者,6例出现了3-4级不良反应(38%)。因此,两个药物都进行了剂量减量,伊立替康 300 mg/m2,雷替曲塞2。6 mg/m2。共进行了290周期的化疗(1-18,中位6个周期)。根据意向性分析,总客观有效率为27%(95% confidence interval 16%-42%),包括3例完全缓解和10例部分缓解。有效反应时间为10个月,mPFS和mOS分别为5月和14月。在最初的16例患者中,主要的不良反应为3-4级腹泻(25%),3-4级中性粒细胞减少(6%)。两例因毒性死亡。伊立替康联合雷替曲塞是有效的方案,但是由于不良反应突出需要选择合适的患者,并且制定治疗计划。 Aparicio J等【Aparicio J, Vicent JM, Maestu I,et al。 First-line treatment with irinotecan and raltitrexed in metastatic colorectal cancer。 Mature results of a multicenter phase II study。 Oncology。 2005;68(1):58-63。】进行的II期临床研究,评价了雷替曲塞联合伊立替康一线方案的疗效和毒性。在2000年5月到2001年3月,62例初治的患者接受伊立替康350 mg/m2,联合雷替曲塞3 mg/m2,每21天重复一次。每3个周期评价客观有效率,治疗持续至周六进展或出现不能耐受的毒性反应。共进行了331周期的化疗,每个患者的中位化疗周期为5(1-16)。17例患者获得了部分缓解,2例完全缓解,总有效率为30。65%(95% confidence interval, 18-44%)。3-4级不良反应为腹泻(27%)、呕吐 (13%)、贫血(12%)、中性粒细胞减少(9%),乏力(7%)。3例患者(5%) 由于治疗相关的毒性反应死亡(腹泻和中性粒细胞减少),中位随访时间为37月,mOS为12。2 月,mTTP6。3月。伊立替康联合雷替曲塞使用方便,患者可以轻松完成治疗,但是作为一线方案疗效和安全性差强人意。 Carnaghi C等【Carnaghi C, Rimassa L, Garassino I,et al。 Irinotecan and raltitrexed: an active combination in advanced colorectal cancer。 Ann Oncol。 2002 Sep;13(9):1424-9。】评价了雷替曲塞联合伊立替康治疗初治的转移性结直肠癌的疗效和耐受性。从1998年6月到2000年2月,46例患者入组。伊立替康350 mg/m2 d1,雷替曲塞2。6 mg/m2 d2,每3周为一个周期,直到9个周期。每3个周期评价一次疗效。根据意向性分析,总客观有效率为46%(95% confidence interval 31% to 61%),中位反应持续时间为21周(11至大于或等于101周),mTTP为27周(1周到大于等于116周),mOS为57周(1周到大于等于130周)。主要的不良反应为腹泻、NCI评价标准3/4级腹泻发生率26%,3/4 级中性粒细胞减少20%,3级恶心、呕吐为13%,3级乏力11%,3/4级转氨酶升高4%。雷替曲塞联合伊立替康治疗进展期结直肠癌是有效的,特别是针对特定亚组的患者,但是要重视不良反应的发生。 Feliu J等【Feliu J, Salud A, Escudero P,et al。 Irinotecan plus raltitrexed as first-line

16

treatment in advanced colorectal cancer: a phase II study。 Br J Cancer。 2004 Apr 19;90(8):1502-7。】进行了雷替曲塞联合伊立替康一线治疗进展期结直肠癌的II期临床研究,评价该方案的疗效和毒性反应。一共入组了91例初治患者,均具有可测量病灶。平均年龄为62岁(31-77),男/女/37,50例(55%)患者ECOG PS 评分0分,39例(43%) 1分,2例(2%)2分。治疗方案为伊立替康350 mg/ m2,30分钟静脉滴注,d1;30分钟后雷替曲塞3mg/m2,15分钟静脉滴注。在83例可评价患者中,5例完全缓解(6%) ,2例部分缓解(28%),总有效率为34% (95% CI: 25。9-46。5%)。36例患者(43%) 疾病稳定,19例患者 (23%) 疾病进展。mPFS为11。1月,mOS为15。6月。Grade 3-4 WHO 毒性如下: 腹泻13 (15%)例,恶心/呕吐4例(4%),转氨酶升高6例(7%),胃炎2例(2%),中性粒细胞减少性发热3例(3%),贫血5例(6%) 和乏力3例(3%)。雷替曲塞联合伊立替康作为一线方案治疗进展期结直肠癌是有效的,并且能很好的耐受。 医学提示:雷替曲塞联合伊立替康三周方案一线治疗进展期结直肠癌的有效率在27%-46%,中位无进展生存时间为5月~11。1月,中位疾病进展时间为6。3月~6。8月,中位总生存时间为12。2月~15。6月。主要不良反应时腹泻和中性粒细胞减少,两者同时发生时有发生死亡的风险。 1。3。4。2 雷替曲塞联合伊立替康二线治疗转移性结直肠癌 Aparicio J等【Aparicio J, Vicent JM, Maestu I,et al。 Multicenter phase II trial evaluating a three-weekly schedule of irinotecan plus raltitrexed in patients with 5-fluorouracil-refractory advanced colorectal cancer。 Ann Oncol。 2003 Jul;14(7):1121-5。】的雷替曲塞联合伊立替康三周方案治疗5-FU不耐受的进展期结直肠癌的II期临床研究,评价了该方案治疗5-FU耐药的进展期结直肠癌的疗效和毒性。从1999年10月到2000年12月52例患者入组,31例男性,21例女性,中位年龄62岁(39-75岁) ,接受伊立替康350 mg/m2,1小时输注,1小时后雷替曲塞3 mg/m2,15分钟滴注。21天为一个周期,每3个周期评价客观有效率,治疗一直持续到肿瘤进展或不能耐受的毒性。一共化疗了313个周期,每位患者平均6个周期的化疗(1-14)7例(13。5%)患者获得了PR,1例CR(1。9%),意向性分析RR为15。4% (95% confidence interval 6。1% to 27。2%)。3/4级腹泻发生率23。1%,乏力21。2%,中性粒细胞减少17。3%,呕吐13。4%,感染7。7%。没有治疗相关的死亡。中位随访20月,mOS11。9月,mTTP4。6月。雷替曲塞联合伊立替康三周方案治疗5-FU不耐受的进展期结直肠癌有效,毒性轻微。 Aparicio J等【Aparicio J, de las Peñas R, Vicent JM,et al。 Multicenter phase I study of irinotecan plus raltitrexed in patients with 5-fluorouracil-refractory advanced colorectal cancer。 Oncology。 2002;63(1):42-7。】进行了雷替曲塞联合伊立替康治疗5-FU耐药的进展期结直肠癌的多中心I期临床研究,探讨两药联合的最大耐受剂量。入组患者对5-FU耐药,进展期结直肠癌均具有可测量病灶。剂量爬坡试验中,伊立替康250-350 mg/m2,60分钟滴注;1小时后雷替曲塞3 mg/m2,15分钟滴注。每21天重复一次。每个剂量组3-6例患者。在最初的2个周期的治疗过程中评价剂量性毒性。主要的不良反应为腹泻和乏力,骨髓抑制轻微。在第三剂量组,2/6例患者出现了DLT (4级腹泻和中性粒

17

细胞减少)。没有出现最大耐受剂量。在12例具有可测量病灶的患者中,2例PR,ORR为17%。伊立替康(350 mg/m2)和raltitrexed (3 mg/m2)3周方案是可行的,毒性轻微,临床疗效显著。腹泻是剂量性毒性,但是并不比伊立替康单药普遍及严重。 医学提示:雷替曲塞联合伊立替康三周方案二线治疗进展期结直肠癌是有效的,有效率在15。4%~17%,主要不良反应为腹泻和中性粒细胞减少及乏力。 1。3。4 雷替曲塞联合奥沙利铂或伊立替康 Feliu J等【Feliu J, Castañón C, Salud A,et al。 Phase II randomised trial of raltitrexed-oxaliplatin vs raltitrexed-irinotecan as first-line treatment in advanced colorectal cancer。 Br J Cancer。 2005 Nov 28;93(11):1230-5。】进行了一项随机对照II期临床研究,评估了雷替曲塞联合奥沙利铂与雷替曲塞联合伊立替康两种方案作为一线方案治疗进展期结直肠癌,哪种方案为更有效低毒的方案。共有94例患者初治的转移性结直肠癌患者随机接受雷替曲塞3mg/m2,奥沙利铂130 mg/m2 d1(RTX+OXA组);或接受雷替曲塞3mg/m2,伊立替康350 mg/m2 d1(RTX+CPT-11组);均为三周方案。意向性分析结果显示RTX+OXA组总有效率为46% (95% CI, 29。5-57。7%) ,RTX+CPT-11组为34% (95% CI, 19。8-48。4%)。两组的中位疾病进展时间分别为8。2月和8。8月。中位随访14月,RTX+OXA组 69%的患者和RTX+CPT-11组59%的患者仍然存活。RTX+OXA组 31例(65%)患者和RTX+CPT-11组32例(70%)患者出现了毒性突发事件,通常为1-2级。最常见的不良反应为肝脏毒性,发生于RTX+OXA组中 29 例患者(60%),其中3-4级肝脏毒性4例(8%), 和RTX+CPT-11组中24 例患者 (62%),其中3-4级肝脏毒性4例(9%)。RTX+OXA组中 14 例(29%)患者和RTX+CPT-11组中24例(52%)患者出现了腹泻 (P<0。03)。RTX+OXA组中31例(%)患者出现了神经毒性,3-4级神经毒性5例(10%),9例(19%)患者出现了胆碱能综合症。血液学毒性两组无显著差异,RTX+OXA组中出现了1例(2%)毒性相关死亡,而RTX+CPT-11组中有3例(6。5%)。两种方案作为一线方案治疗转移性结直肠癌有很高的疗效,两者的毒性相似。含雷替曲塞的方案是氟尿嘧啶的合理替换选择。 尚不明确奥沙利铂和伊立替康治疗老年人转移性结直肠癌的耐受性和疗效。Aparicio T等【Aparicio T, Desramé J, Lecomte T,et al。 Oxaliplatin- or irinotecan-based chemotherapy for metastatic colorectal cancer in the elderly。 Br J Cancer。 2003 Oct 20;(8):1439-44。】进行了奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗治疗老年转移性结直肠癌的研究。入组的患者年龄均大于74岁,使用奥沙利铂和伊立替康治疗。每2-3月评价一次疗效,根据WHO标准每周期评价一次毒性。12个研究中心一共有66例患者入组。中位年龄78岁 (75-88岁);39例患者没有合并其他疾病。44例患者中接受了奥沙利铂治疗,22例患者接受伊立替康治疗。其中例患者联合5-FU/LV或雷替曲塞治疗。一共进行了5周期的化疗,其中一线治疗 (41%),二线治疗(51%)或三线治疗(8%)。190个周期化疗中剂量进行了调整(35%)。CR、PR、SD分别为1。5%、20%、47%。一线治疗的mTTP和mOS分别为6。8和11。2月,二线治疗的mTTP和mOS

18

分别为6。3和11。6月。3-4级毒性发生率为42%: 中性粒细胞减少17%,腹泻15%,神经毒性11%,恶心和呕吐8%,血小板减少6%,未出现治疗相关的死亡。对老年转移性结直肠癌患者进行选择,奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗是有效的,并且毒性可控。 1。3。5 雷替曲塞联合奥沙利铂和伊立替康 国立癌症研究所研究组进行了伊立替康、奥沙利铂和雷替曲塞(COT)治疗进展期结直肠癌的I/II期临床研究。 31例转移性结直肠癌患者入组了该I/II 期临床试验,伊立替康、奥沙利铂和雷替曲塞一天给药,每3周给药一次。入组患者共接受了257 周期的化疗,不良反应得到很好的处理,血液学毒性轻微可控。腹泻是主要剂量性毒性,恶心和呕吐常见,乏力也较普遍,一些患者因为不良反应进行了剂量调整。II期临床的推荐剂量为伊立替康220 mg/m2,奥沙利铂100mg/m2,雷替曲塞2。75 mg/m2。30例可评价患者中,有效率为50%。PFS和OS分别为7。3月和16。6月。16例采用推荐剂量化疗的患者中,9例 (56。3%) 获得了部分缓解。对具有高危因素的患者采用三药联合的方案是有益处的。 医学提示:雷替曲塞联合奥沙利铂和伊立替康一线治疗进展期结直肠癌是有效的,有效率达到50%,总生存时间为16。6月,三药联合疗效较两药提高,为部分肝转移的患者提供了再次手术的机会。但是临床一般很少将奥沙利铂与伊立替康联合,可做病例收集或个案报道。 1。3。6 雷替曲塞联合卡培他滨 Vakhabova JV等【Vakhabova JV, Semenov NN, Dobrova NV,et al。 Clinical study of combined use of tomudex (raltitrexed) and xeloda (capecitabine) as first-line treatment for patients with metastasizing colorectal cancer。 Bull Exp Biol Med。 2008 Feb;145(2):249-51。】评价了雷替曲塞联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌的疗效。共完成240周期的化疗,75%患者有效,中位疾病进展时间为6。3月,中位部分缓解和疾病稳定时间为7。8月,总生存期为15。5月,对治疗有效的患者总生存期达到了18。2月,最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少、腹泻和乏力,其他的毒性反应包括转氨酶、胆红素的升高,恶心、呕吐等,但都小于3%。雷替曲塞联合卡培他滨在门诊一线治疗转移性结直肠癌安全、有效。 医学提示:雷替曲塞联合卡培他滨一线治疗进展期结直肠癌疗效显著,有效率50%,中位疾病进展时间6。3月,总生存期15。5月。不良反应轻微,在门诊患者可安全使用。 1。3。7 雷替曲塞联合丝裂霉素 Michels J等【Michels J, Geldart T, Darby A,et al。 The combination of raltitrexed (Tomudex) and mitomycin-C in the treatment of advanced colorectal cancer--a phase II study。 Clin Oncol (R Coll Radiol)。 2006 Aug;18(6):431-5。】进行了雷替曲塞联合丝裂霉素C一线治疗进展期结直肠癌的II期临床研究。22例患者接受了治疗,给予雷替曲塞3 mg/m2 ,每3周一次,丝裂霉素C 7 mg/m2每6周直到24周。该研究由于3例预期之外的治疗相关的死亡而提前结束。总有效率为20%,40%的患者疾病

19

稳定,中位疾病进展时间为3。9月,中位总生存期为11。6月。但由于毒性增大,不推荐雷替曲塞联合丝裂霉素C作为进展期结直肠癌的一线治疗方案。 Rosati G等【Rosati G, Rossi A, Germano D,et al。 Raltitrexed and mitomycin-C as third-line chemotherapy for colorectal cancer after combination regimens including 5-fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin: a phase II study。 Anticancer Res。 2003 May-Jun;23(3C):2981-5。】研究雷替曲塞联合丝裂霉素C作为三线方案治疗既往使用过5-FU、伊立替康和奥沙利铂联合方案治疗的结直肠癌的价值和安全性。共21例患者 (PS 1/2, 19/2; M/F 15/6; 平均年龄= 73岁) 入组,所有的患者在接受含5-FU、伊立替康和奥沙利铂等方案的过程中或化疗后的6周内疾病进展。采用雷替曲塞3 mg/m2 联合丝裂霉素C 6mg/m2 d1,每4周为一个周期,共6个周期,除非有证据证实疾病进展、不能耐受的毒性反应和患者拒绝继续治疗。所有的患者都出现了不良反应,16例完成了至少两周期的患者参与了疗效评价。总有效率为0%,7例(33。6%)患者肿瘤稳定,9例(43%)患者肿瘤进展。mTTP2。3月(95% CI: 1。65-2。95%) ,mOS5月(95% CI: 2。52-7。48%)。没有发现不良反应相关的死亡。三线治疗的耐受性尚可,使用方便。WHO3/4级贫血、中性粒细胞和血小板减少的发生率分别为9。5%, 4。7% 和4。7%。但是这些毒性反应并不显著影响生活质量。雷替曲塞联合丝裂霉素C作为三线方案治疗既往曾使用过5-FU、伊立替康和奥沙利铂联合方案的结直肠癌是有效的,并能促进OS的延长。需要进一步研究。 医学提示:雷替曲塞联合丝裂霉素C有效率低,毒性反应大,不推荐临床推广。 1。3。8 雷替曲塞联合卡莫氟 Osterlund P等【Osterlund P, Elomaa I, Virkkunen P,et al。 A phase I study of raltitrexed (Tomudex) combined with carmofur in metastatic colorectal cancer。 Oncology。 2001;61(2):113-9。】探讨了雷替曲塞联合卡莫氟的最大耐受剂量 (MTD),评价该方案治疗转移性结直肠癌的疗效和耐受性。28例患者入组 (23接受一线治疗,5例接受二线治疗),16例为初治的患者。雷替曲塞1。5-3。0 mg/m2,15-30分钟静脉滴注,d1,每3周一次。卡莫氟300-400 mg/m2,每日3次,d2至d14。治疗持续至疾病进展或出现剂量性毒性。一共进行了170周期的化疗。该方案的MTD为雷替曲塞3。0mg/m2,卡莫氟400mg/m2。DLTs包括3-4级腹泻、乏力、食欲减退、黏膜炎、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、神经毒性综合症和中性粒细胞减少性发热。22例一线治疗的可评价患者中有11例达到了PR(50%,95%CI 29-71%),8例SD和3例PD。5例接受二线治疗的患者中有1例有效。该方案的推荐剂量为雷替曲塞 3。0 mg/m2、卡莫氟300 mg/m2该方案对转移性结直肠癌有效,不良反应独特但是可控制。 医学提示:雷替曲塞联合卡莫氟一线治疗进展期结直肠癌有效率达50%,二线达20%,不良反应可控。 1。3。9雷替曲塞和MTX/5-FU/LV方案交替化疗 Cascinu S等【Cascinu S, Silva RR, Labianca R, et al。A phase II study of Tomudex alternated with methotrexate, 5-fluorouracil, leucovorin in first-line chemotherapy of metastatic colorectal

20

cancer。 Ann Oncol。 1999 Aug;10(8):985-7。】的多中心II期临床研究评价了雷替曲塞与MTX+5-FU/LV方案交替使用一线治疗转移性结直肠癌的疗效。入组患者组织病理学证实的转移性结直肠癌,至少有一个二维可测量病灶,年龄在18-70岁,PS评分小于等于2分,脏器功能基本正常,既往没有接受过化疗。治疗方案包括雷替曲塞3 mg/m2,两周后在1500ml的生理盐水水化后,使用MTX 200 mg/m2 ,30分钟滴注,第2天使用5-FU 600 mg/m2和LV 15 mg口服,每6小时口服一次,共6次,在MTX使用后的24小时开始。 每4周重复一次。每3个周期评价一次疗效。34例患者中24例有肝转移、9例局部复发,5例淋巴结受累,4例肺转移,3例腹膜扩散。4例患者获得客观有效率(1例CR,3例PR),总有效率为12%(95% CI: 0%-22%)。12例患者SD和18例PD。mOS13月。WHO3级白细胞减少2例,肝脏毒性13例(6例1级,3例2级,3例3级,1例4级)。联合治疗能增加毒性。结论认为雷替曲塞与MTX+5-FU/LV交替疗法治疗转移性结直肠癌不值得进一步研究。 1。3。10 其他 Díaz R等【Díaz R, Aparicio J, Gironés R,et al。 Analysis of prognostic factors and applicability of Kohne's prognostic groups in patients with metastatic colorectal cancer treated with first-line irinotecan or oxaliplatin-based chemotherapy。 Clin Colorectal Cancer。 2005 Sep;5(3):197-202。】分析一线使用过伊立替康或奥沙利铂为基础化疗的转移性结直肠癌患者生存预后因素和Kohne's分类的适用性。142例患者入组了该回顾性分析研究。患者的平均年龄为62岁,60%的患者为男性,88% 的患者ECOG PS评分0/1,初诊为IV期的患者中80。6%进行了原发肿瘤切除术。化疗包括氟尿嘧啶或雷替曲塞联合伊立替康 (50。5%)、奥沙利铂(38。5%)、或两者联合(11%)。根据患者治疗前的特征进行单因素或多变量生存分析。中位随访时间33。9月,中位总生存期15。9月,只有 ECOG PS、PTR、LDH水平增高、低蛋白血症和器官受累的数目和预后有关。Kohne's 预后组的生存率和中位生存期如下:好 (。2%; 20 months),一般 (26。8%; 15。7 months),差 (19%; 6。8 months),对IV期患者,PTR(原发肿瘤切除术)和长生存有关,特别是ECOG PS 0/1。结论认为ECOG PS评分,PTR,血清白蛋白、LDH水平的增高,和器官受累是Kohne's预后研究组的主要预后因素。能使用氟尿嘧啶治疗的预后组中,也适合采用联合化疗。原发肿瘤切除应该要考虑,特别是那些 ECOG PS 评分 0/1的患者。但是对ECOG PS 评分>1的患者,原发肿瘤切除术和多重化疗就有问题的。 1.4

雷替曲塞联合分子靶向治疗 Viéitez JM等【Viéitez JM, Valladares M, Peláez I,et al。 A randomized phase II study of raltitrexed and gefitinib versus raltitrexed alone as second line chemotherapy in patients with colorectal cancer。 (1839IL/0143)。 Invest New Drugs。 2010 Mar 6。】进行了雷替曲塞联合吉非替尼与雷替曲塞单药作为二线化疗方案治疗结直肠癌的II期随机对照研究 (1839IL/0143),旨在评价一线治疗后进展的结直肠癌患者给予雷替曲塞治疗的基础上加用吉非替尼治疗的有效性和安全性,并探讨生物标

21

记是否能提示预后。76例患者随机分为两组,均给予雷替曲塞3 mg/m2 ,静脉用药,每21天为一个周期,分别给予吉非替尼 (250 mg 口服) 和安慰剂。主要终点为无进展生存期(PFS)。收集肿瘤标本,检测EGFR, pEGFR, pMAPK, 和pAkt的表达。两组在预后相关因素上具有很好的均衡性。治疗方案能很好的耐受,联合组有腹泻和皮疹的发生。两组的PFS相似,联合组[63 天(95% CI: 57-84)] ,单药组[72 天95% CI: 59-132)], OS相似,联合组361天(95% CI: 283-533 days),单药组291天(95% CI: 255-539 days)。客观有效率分别为联合组7。9% (3例患者) (CI 95%: 1,66-21,38) ,单药组5。3% (2 例患者) (CI 0,-17,75)。该研究结果提示雷替曲塞联合吉非替尼能很好的耐受,但是并不能改善复发的结直肠癌患者的PFS。 另一项研究证实雷替曲塞联合伊立替康和西妥昔单抗二线治疗结肠癌肝转移有效并耐受性良好。【Geurs F, Vandewaeter S, Ponette S,et al。 Successful and well-tolerated second line therapy with cetuximab, irinotecan, and raltitrexed in progressive liver disease due to metastatic colon cancer。 J Gastrointest Cancer。 2008;39(1-4):26-8。】 医学提示:对晚期结直肠癌,K-ras野生型的患者对伊立替康联合西妥昔单抗疗效好,可以病例收集的方式推广雷替曲塞联合伊立替康和西妥昔单抗的方案。 1.5

雷替曲塞联合放疗 1.5.1 雷替曲塞单药联合放疗 5-FU是局部进展期直肠癌术前化疗常用的药物,但是面对持续5天的静脉滴注,很多患者不愿意配合治疗。雷替曲塞是TS抑制剂,是替代5-FU的一种新型药物。放射治疗,单独或联合化疗,可能能减低直肠癌术后局部复发,改善手术患者和进展期或复发或不能手术患者的生存。含5-FU联合放化疗方案常用于术前或术后治疗,但是最佳的剂量却并不明确。此外,氟尿嘧啶的替代药物雷替曲塞使用更方便,耐受性更好。初步的I期剂量爬坡试验试验证实,雷替曲塞联合放疗术前或术后治疗可切除直肠癌或作为进展期/不能手术/复发直肠癌患者的治疗措施。作为辅助放化疗雷替曲塞的推荐剂量为2。6 mg/m2。和治疗进展期结直肠癌的剂量相比(3。0 mg/m2),剂量仅微微下调。但是毒性却降低,在雷替曲塞联合放疗术前新辅助治疗的方案也显示出很好的疗效。雷替曲塞联合放疗推荐的剂量为2。6mg/m2,该联合方案安全有效,22%CR,56%PR。术后辅助同步放化疗和术前新辅助同步放化疗的推荐剂量一旦被界定,则需要进行大规律的临床试验。【James R, Price P, Valentini V。 Raltitrexed (Tomudex) concomitant with radiotherapy as adjuvant treatment for patients with rectal cancer: preliminary results of phase I studies。 Eur J Cancer。 1999 Mar;35 Suppl 1:S19-22。】 1。5。1。1术前新辅助同步放化疗 一项回顾性对照研究分析比较了雷替曲塞和5-FU联合放化疗的毒性、肿瘤分期降级、病理学疗效和复发率。1999年至2004年,59例局部进展期结直肠癌患者术前接受含有雷替曲塞或5-FU新辅助联合放化疗

22

治疗。中位随访期为38月(1-70月)。放化疗期间,10%的患者出现了3级胃肠道反应(GIS)。pCR为6% (FU)和7%(RTX)(P = 0。844),但是FU治疗的 66。7% 的患者和RTX治疗的 37。1%的患者联合放化疗后出现了T分期的降级(P = 0。026)。括约肌保存率分别为45。8%(FU)和 51。4% (RTX)(P = 0。912)。5年局部控制率分别为79。2% (RT+FU)和85。76%(RT+RTX)(P = 0。510)。和雷替曲塞联合放化疗相比,氟尿嘧啶联合放化疗在分期降级上更具有优势,但是2级胃肠道反应更多。5-FU似乎是最佳选择,但雷替曲塞疗效相似,安全性更好,并且使用更方便。【Yoney A, Askaroglu B, Hancilar T,et al。 A retrospective comparison of concurrent bolus 5-fluorouracil or raltitrexed in preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer。 Hematol Oncol Stem Cell Ther。 2008 Jan-Mar;1(1):28-33。】 一项随机多中心IIb期临床研究前瞻性研究比较了两种联合放化疗方案术前新辅助治疗cT3中远端直肠癌的病理学缓解率、急性毒性反应和括约肌保存率。临床分期cT3和/或 N+的直肠癌随机分为两组,术前接受联合放化疗治疗,一组采用顺铂、5-FU和放疗 (PLAFUR) ,另一组为雷替曲塞联合放疗(TOMOX-RT)。PLAFUR组 :顺铂60 mg/m2 d1、d29,5-FU1,000 mg/m2延长时间输注d1-4 ,d 29-32,同期放疗 (总量50。4 Gy 1。8Gy/f);TOMOX-RT组:雷替曲塞3 mg/m2,奥沙利铂130mg/m2,d1, d19, d38 ,同期放疗剂量同前。手术在同步放化疗完成后6-8周进行。所有的手术标本由指定的病理学专家进行检测。该研究的主要终点是肿瘤病理学降级(肿瘤退化1-2级)。次要终点包括ypT0的发生率,临床肿瘤降级,肛门括约肌保留和急性治疗相关的毒性。PLAFUR组83例,TOMOX-RT组81例,总体来说肿瘤退化至1-2级有76例患者(46。4%),ypT049例 (29。9%)。 PLAFUR 组和TOMOX-RT组的肿瘤退化至1-2级的分别占41。0%和51。9% (p = 0。162),ypT0率分别为24。1% 和 35。8% (p = 0。102) 。总体肿瘤退化至1级和 ypN+ 占4。6%。TOMOX-RT组ypT降级显著增多(p=0。035)。Grade 3-4级急性毒性发生于19例患者(11。6%):PLAFUR组 7。1%,TOMOX-RT组16。4%。143例(87。2%) 患者进行了括约肌保存留手术,其中PLAFUR组87。9%,TOMOX-RT组86。4%。和PLAFUR相比,TOMOX-RT 获得了更高的分期降级率,但3级或以上不良反应也相应地增加。长期随访结果显示,局部控制和生存率将为方案的选择提供方向。 Valentini V等【Valentini V, Doglietto GB, Morganti AG,et al。 Preoperative chemoradiation with raltitrexed ('Tomudex') for T2/N+ and T3/N+ rectal cancers: a phase I study。 Eur J Cancer。 2001 Nov;37(16):2050-5。】术前含雷替曲塞联合放化疗治疗T2/N+ 和T3/N+直肠癌的I期临床研究,评价了雷替曲塞术前同步放化疗治疗II/III期直肠癌的疗效,探讨雷替曲塞联合放疗的推荐剂量。盆腔放疗45Gy (1。8 Gy每天 ,一周5天) ,追加剂量5。4 Gy 。雷替曲塞单药(2。0, 2。5 and 3。0 mg/m2) ,d1, 19 ,38。15例患者中只有1例在3。0mg/m2出现DLI(3级白细胞减少),ORR为80%(5例完全缓解,7例部分缓解)。雷替曲塞联合盆腔放疗能很好的耐受,对II/III 期直肠癌术前联合放化疗是一个有效的方案。雷替曲塞的推荐计量是 3。0 mg/m2。 另一项含雷替曲塞同步放化疗术前新辅助治疗局部进展期可切除直肠癌的II期临床研究,评价了该方案的疗效和安全性。2000年11月到2002年6月,18例分期为T3 NO0N+ 的患者接受了术前新辅助同步放化疗。雷替曲塞3 mg/m2 d1, 19, 38和放疗50。4 Gy,6周完成,8周后进行根治性手术。结果显示该同

23

步放化疗方案治疗的耐受性很高,没有出现急性毒性,至于延迟性毒性,泌尿系统不良反应比较常见,1例患者出现了完全缓解(6%),8例患者部分缓解(47%),7例患者疾病稳定(41%)1例患者疾病进展。3年无病生存率和总生存率分别为37%和87。5%。结论认为和术前单纯放疗相比,雷替曲塞并没有增加病理学缓解率,虽然急性死亡率很低,但是远期不良反应很多见,主要是性功能障碍和泌尿系统并发症。 医学提示:直肠癌术前含雷替曲塞同步放化疗新辅助治疗疗效显著,有效率在50%~80%,疾病分期下降,值得进行大规模临床试验推广。 1。5。1。2术后辅助同步放化疗 根据NIH会议一致公认结果,具有复发高危因素的行根治性手术切除的直肠癌患者,5-FU联合放疗是标准的辅助治疗措施。但是该方案的实施过程中治疗相关的毒性大和患者的顺应性差。雷替曲塞是特异性的TS抑制剂,使用方便,毒性可接受并容易处理,具有放疗增敏作用,治疗进展期结直肠癌有效,和5-FU标准化疗方案相比,雷替曲塞可能具有更多的优势。雷替曲塞联合放疗的I期临床试验证实毒性可耐受,具有放疗增敏作用。 Botwood N等【Botwood N, James R, Vernon C,et al。 Raltitrexed ('Tomudex') and radiotherapy can be combined as postoperative treatment for rectal cancer。 Ann Oncol。 2000 Aug;11(8):1023-8。】进行的I期剂量爬坡试验探讨了雷替曲塞联合盆腔放疗术后辅助治疗直肠癌的推荐剂量。入组患者为Dukes' B或 C期直肠癌,使用雷替曲塞联合放疗(总剂量50。4 Gy,每次1。8 Gy ,每周5次,共6周完成),每剂量组至少3例患者,雷替曲塞剂量分别为2。0、2。6和3。0 mg/m2,每3周重复一次。根据WHO不良反应和生化和血液学标准评价毒性反应。3例接受雷替曲塞3。0 mg/m2剂量的患者均出现了DLT(2例出现3级白细胞减少,1例出现2级白细胞减少和3级腹泻);但是雷替曲塞2。6mg/m2剂量的患者只有1例出现了DLT(4级白细胞减少),有1例患者死于和治疗无关的吸入性肺炎。最常见的血液学毒性反应为白细胞减少(8例),贫血(6例)。只有4例血液学毒性或生物化学毒性达到了3或4级。其他常见的毒性是腹泻(15例)和恶心(9例)。结论认为雷替曲塞联合放疗术前治疗Dukes' stage B 或 C期直肠癌是有效的,推荐剂量为 2。6 mg/m2。 Lupattelli M等【Lupattelli M, Maranzano E, Bellavita R,et al。 Raltitrexed and radiotherapy as adjuvant treatment for stage II-III rectal cancer: a feasibility study。 Tumori。 2005 Nov-Dec;91(6):498-504。】进行了雷替曲塞联合放疗术后辅助治疗II-III期直肠癌的可行性研究。2000年9月至2004年6月,50例行根治性切除术的II-III直肠腺癌患者接受了该方案的治疗。所有的患者接受了顺应性和急性毒性反应的评价。术后45-60 天内,所有的患x线5 MV,3-4 野,45 Gy/25 fr/5 w,根据肿瘤切除的位置追加剂量3-4野,9Gy/5 fr/1 w,总剂量 Gy。放射治疗区内要保证小肠不受照射,如果做不到这点,给予总剂量50。4 Gy。雷替曲塞 3 mg/m2 d1,d22 ,在放射治疗开始前1小时静脉滴注,共两个周期。患者每周都进行临床评价和实验室检查。根据WHO标准评价毒性反应。45例(90%)患者完成了治疗,急性严重毒性包括3级直肠炎4/50 (8%),3-4级腹泻4/50 (8%), 3级会阴部皮肤炎 4/50

24

(8%) ,3级白细胞减少2/50 (4%) ; 5例患者(10%) 出现了3级肝脏功能的异常。该研究急性毒性和患者顺应性的数据说明了联合放化疗的可行性,但仍需进一步随访来评价该方案的有效率、无病生存率和总生存率。 医学提示:含雷替曲塞联合放化疗术后辅助治疗的疗效不明确。 1。5。1。3治疗不能手术或复发的直肠癌 对不能手术切除的直肠癌,联合放化疗是有效的治疗措施之一。相关研究已经证实雷替曲塞是治疗结直肠癌的有效药物,毒性可耐受。 James RD等【James RD, Botwood N, Vernon CC,et al。 Raltitrexed plus radiotherapy for the treatment of unresectable/recurrent rectal cancer: a phase I study。 Ann Oncol。 2003 Apr;14(4):570-3。】进行了雷替曲塞联合放疗治疗不可切除或复发直肠癌的I期临床研究,探讨雷替曲塞联合放疗治疗不能手术切除或复发直肠癌的推荐剂量。放疗每周5天,共5周(25F,2Gy/F)。雷替曲塞2。0, 2。6和3。0 mg/m2,d1,d2。剂量性毒性出现在3例(20例)患者中,1例2。6 mg/m(2)出现了3级腹泻,3级中性粒细胞减少,2级发热;2例3。0 mg/m(2)时一例出现3级中性粒细胞减少,一例出现4级腹泻。最常见的非血液学毒性和血液学毒性为腹泻(11/20,2例3级,1例4级)和白细胞减少(8/20,1例3级,1例4级)。雷替曲塞联合放疗的推荐剂量为2。6 mg/m(2)。 1。5。1。4其他 放射治疗,单独或联合化疗,可能能减低直肠癌术后局部复发,改善手术患者和进展期或复发或不能手术患者的生存。含5-FU联合放化疗方案常用于术前或术后治疗,但是最佳的剂量却并不明确。此外,氟尿嘧啶的替代药物雷替曲塞使用更方便,耐受性更好。初步的I期剂量爬坡试验试验证实,雷替曲塞联合放疗术前或术后治疗可切除直肠癌或作为进展期/不能手术/复发直肠癌患者的治疗措施。作为辅助放化疗雷替曲塞的推荐剂量为2。6 mg/m2。和治疗进展期结直肠癌的剂量相比(3。0 mg/m2),剂量仅微微下调。但是毒性却降低,在雷替曲塞联合放疗术前新辅助治疗的方案也显示出很好的疗效。雷替曲塞联合放疗推荐的剂量为2。6mg/m2,该联合方案安全有效,22%CR,56%PR。初步结果显示,雷替曲塞的剂量范围很小,术前新辅助治疗的毒性很小。雷替曲塞联合放疗新辅助治疗也是有效的,需要大规模的临床试验。【James R, Price P, Valentini V。 Raltitrexed (Tomudex) concomitant with radiotherapy as adjuvant treatment for patients with rectal cancer: preliminary results of phase I studies。 Eur J Cancer。 1999 Mar;35 Suppl 1:S19-22。】 1.5.2 雷替曲塞与奥沙利铂等联合放疗 有效的新药能提供改善局部进展期直肠癌的预后的机会。雷替曲塞和奥沙利铂治疗结直肠癌有效,毒性可耐受,并且临床I期和II期临床研究证实具有放疗增敏作用。奥沙利铂、雷替曲塞、5-FU和LV

25

在转移性结直肠癌中显示出较好的疗效,联合用药时显示出放疗增敏和协同效应。 Lupattelli M等【Lupattelli M, Bellavita R, Natalini G,et al。 Oxaliplatin with raltitrexed and preoperative radiotherapy in T3-T4 extraperitoneal rectal cancer。 A dose finding study。 Tumori。 2006 Nov-Dec;92(6):474-80。】探讨雷替曲塞与奥沙利铂联合放疗术前新辅助同步放化疗治疗II-III 期腹膜外直肠癌的推荐剂量。从2001年9月到2002年9月,18例T3/T4期直肠癌患者术前新辅助同步放化疗,6-8周后进行手术治疗。盆腔放疗的剂量为45 Gy,25 次,5周完成,每日1。8 Gy,追加剂量为5。4 Gy 。同步放化疗包括雷替曲塞3 mg/m2/i。v。 d1, 19, 38 ,奥沙利铂分为四个剂量组 (4 个剂量分布为: 65, 85, 110, 130 mg/m2)。奥沙利铂的剂量性毒性定义为3-4级血液学毒性或3-4级胃肠道毒性或神经毒性。每个剂量组至少3例患者。3例患者接受奥沙利铂65, 85, and 110 mg/m2/i。v。,9例患者接受奥沙利铂130mg/m2治疗。没有出现3-4级胃肠道或神经毒性反应。接受奥沙利铂130 mg/m2水平治疗的9例患者中有2例出现了3级短暂无症状性的白细胞减少,认为是剂量性毒性。13例患者出现短暂的1种或多种肝脏转氨酶的升高(3-4级),2例患者出现3级会阴不皮肤炎。所有的患者都按计划完成了放疗。由于 2级白细胞减少时间上的拖延,4例患者没有按计划完成化疗。奥沙利铂的最大耐受剂量未发现,130 mg/m2是推荐剂量,奥沙利铂、雷替曲塞联合放疗术前新辅助治疗直肠癌是可行的方案,并且能很好耐受。 Avallone A等【Avallone A, Delrio P, Pecori B,et al。 Oxaliplatin Plus Dual Inhibition of Thymidilate Synthase During Preoperative Pelvic Radiotherapy for Locally Advanced Rectal Carcinoma: Long-term Outcome。 Int J Radiat Oncol Biol Phys。 2010 May 14。】评价了术前使用奥沙利铂与双重TS抑制剂(雷替曲塞和5-Fu/LV)联合盆腔放疗同步放化疗治疗预后不佳的局部进展期直肠癌的疗效和安全性。63例患者入组,具有以下特征:临床分期c T4, cN1-2,或 cT3N0并且距离肛外缘小于等于5cm和/或环形切除边界(CRM)小于等于5mm(通过MRI检测),接受3周期奥沙利铂+雷替曲塞+5-FU/LV两周方案,具体方案为OXA 100 mg/m2,d1; 雷替曲塞 (RTX) 2。5 mg/m2,d1;5-FU 900 mg/m2 (n=31) 或 800 mg/m2 (n=32),LV 250 mg/m2,d2, 盆腔放疗RT (45 Gy)。采用病理学疗效评价标准,分为病理学完全缓解(ypCR),主要缓解 (肿瘤退回级别(TRG) 2-3,具有 ypCRM-ve和ypN-ve) 或微小或没有缓解(TRG4 -5,或ypCRM+ve, 或ypN+ve)。对cT4, ypN+ve, or ypCRM+ve的患者给予辅助 5-FU/LV方案治疗。研究结果显示最常见的不良反应为3级或以上中性粒细胞减少(40%),腹泻(13%) ,5-FU剂量减低,耐受性更好,但是5-FU两个剂量组的疗效无统计学差异。ypCR患者24 (39%),主要缓解20例(32%) 。5年可能无复发生存率为80% (95% confidence interval, 68%-92%); 其中微小或没有缓解组中56%,ypCR 和主要缓解组中近90%。他们认为:术前使用奥沙利铂与双重TS抑制剂(雷替曲塞和5-Fu/LV)联合盆腔放疗同步放化疗治疗预后不佳的局部进展期直肠癌能获得令人鼓舞的早期和远期疗效。 Avallone A等【Avallone A, Delrio P, Guida C,et al。 Biweekly oxaliplatin, raltitrexed,

26

5-fluorouracil and folinic acid combination chemotherapy during preoperative radiation therapy for locally advanced rectal cancer: a phase I-II study。 Br J Cancer。 2006 Jun 19;94(12):1809-15。】进行了雷替曲塞、奥沙利铂、5-FU/LV两周方案联合放疗术前新辅助同步放化疗治疗局部进展期直肠癌的I-II期临床研究。41例具有复发高危因素的患者入组,包括T4, N+ 或 T3N0并且距离肛外缘小于等于5 cm和/或环形切除边缘小于等于5cm,接受了3周期的两周化疗方案的治疗,同期盆腔放疗45Gy。同步放化疗治疗结束后8周进行手术治疗。I期试验探索推荐剂量,随后进行II期临床试验。肿瘤退化级别 1 -2 级为主要终点。没有出现毒性相关死亡,严重的毒性反应容易处理。在II期试验中, 31例患者的I期研究结果显示RDs为OXA 100 mg/m2、RTX 2。5 mg/m2,d1;FU 900 mg/m2、LV250 mg/m2,d2。主要的严重毒性反应为4级中性粒细胞减少(23%)和3级腹泻(19%)。71% (95% confidence limits, 52-86%)的患者获得了TRG1 (13)或TRG2 (9)。中位随访29月,所有的患者都存活,并且未复发。雷替曲塞、奥沙利铂、5-FU/LV两周方案联合放疗术前新辅助同步放化疗治疗局部进展期直肠癌毒性可耐受,临床有效率高,值得进一步研究。 Gambacorta MA等【Gambacorta MA, Valentini V, Coco C,et al。 Chemoradiation with raltitrexed and oxaliplatin in preoperative treatment of stage II-III resectable rectal cancer: Phase I and II studies。 Int J Radiat Oncol Biol Phys。 2004 Sep 1;60(1):139-48。】进行了雷替曲塞、奥沙利铂联合放疗术前新辅助治疗II-III期可切除直肠癌的I期和II期临床研究。评价雷替曲塞联合奥沙利铂联合放疗术前新辅助治疗可切除T3期直肠癌的最大耐受剂量和疗效。一共48例患者接受了盆腔放疗(50 Gy),5 d/w,共5周。联合雷替曲塞3 mg/m2,奥沙利铂60到130 mg/m2 d1, 19, 38。奥沙利铂的推荐剂量130 mg/m(2) (最大耐受剂量未出现)。没有患者出现4级急性毒性,3级急性毒性反应发生了9例 (18。7%)。其中血液学毒性1例,胃肠道毒性1例,7例患者出现了无症状性转氨酶升高。48例患者有47例(98%)接受了外科手术治疗,这47例患者中,42例进行了括约肌保留手术, 其中19例肿瘤诊断时位于小于肛门直肠环<30 mm的区域。雷替曲塞和奥沙利铂联合放化疗显示出很高的有效率,肿瘤的T和N分期下降率为 73%。28例患者出现病理学完全缓解 (pT0) 或微小肿瘤 (pTmic)。肿瘤退化级别(TRG),使用Mandard评分系统, 16例(43。2%)为TRG1,12例(32。4%)为TRG2,12例(32。4%)为TRG3 ,6例(16。2%)为TRG4 ,1例(2。7%) TRG5。可切除的T3期直肠癌术前使用雷替曲塞、奥沙利铂联合盆腔放疗新辅助治疗有效,并且耐受性好。 1.6

雷替曲塞联合奥沙利铂肝动脉灌注化疗 Khouri C等【Khouri C, Guiu B, Cercueil JP,et al。 Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer: a retrospective study。 Anticancer Drugs。 2010 Jul;21(6):656-61。】回顾性研究评价了雷替曲塞联合奥沙利铂肝动脉灌注化疗治疗单纯肝转移的晚期结直肠癌的疗效和安全性。2006年1月至2009年1月共17例全身系统二线化疗(包括奥沙利铂、伊立替康、

27

氟尿嘧啶)失败,不能进行手术切除的患者入组。给予雷替曲塞3 mg/m2,1小时以上;随后奥沙利铂130 mg/m2,2小时以上,肝动脉灌注化疗,每3周一次。平均进行6个周期(1-15)。在可评价患者中,3例CR,8例PR(总有效率为 65%; 95% confidence interval, 44。3-87。7%)。 中位疾病进展时间为10。5月,中位生存期为27。5月。3-4级中性粒细胞减少17%,血小板减少17%,2级腹痛47%。对既往使用过伊立替康和奥沙利铂的结直肠癌患者出现单纯肝转移,使用雷替曲塞和奥沙利铂肝动脉灌注化疗治疗可行,结果值得期待。但有待进一步研究。 医学提示:对于结直肠癌肝转移不能手术,化疗失败的患者,使用雷替曲塞和奥沙利铂肝动脉灌注化疗疗效好,安全性高。可开展病例收集。 2、 雷替曲塞治疗胰腺癌 2。1 雷替曲塞单药 François E等【François E, Hebbar M, Bennouna J,et al。 A phase II trial of raltitrexed (Tomudex) in advanced pancreatic and biliary carcinoma。 Oncology。 2005;68(4-6):299-305。 Epub 2005 Jul 12。】进行了雷替曲塞治疗进展期胰腺癌和胆囊癌的II期临床研究。46例进展期,组织性确诊的胰腺癌(n = 37, 80。4%)或胆囊癌(n = 9, 19。6%)接受雷替曲塞3 mg/m2静脉滴注,每3周一次。使用EORTC QLQ-C30标准评估生活质量。根据临床获益标准4来评价临床获益。所有的患者都参与评估安全性,41例患者进行了客观有效率的评价。入组患者 (63% 男性/37%女性) 平均年龄61。2岁,71。7% PS 评分0-1,78。3%的患者具有转移性病灶,63%的患者至少具有2个肿瘤区域。一共进行了176个周期的化疗,平均每个患者4个周期(1-12)。43例患者中3例根据 EORTC QLQ-C30评价标准获得了生活质量的改善 (7。0%; CI(95%) 1。4-19。0%)。32例患者获得了临床获益(符合标准4的要求),5例为有效(15。6%; CI(95%) 5。3-32。8%),1例患者获得临床获益和生活质量的改善。41例患者评价了有效率,3例对治疗有效 (有效率: 6。5 %; CI(95%) 1。3-17。9%)。中位生存时间4。6个月 (CI(95%) 2。9-8。2 月)。1年生存率为21。8%。最常见的3-4级毒性为中性粒细胞减少(8%),白细胞减少(8%),血小板减少(6%),贫血(6%),肝脏转氨酶的升高(11%),乏力(9%),呕吐 (9%),腹痛(7%),静脉炎(6%)。1例治疗相关的死亡(中性粒细胞减少性败血症)。在少数有限的病例中可以观察到雷替曲塞可很好耐受,临床获益并且生活质量改善。 Pazdur R等【Pazdur R, Meropol NJ, Casper ES,et al。 Phase II trial of ZD1694 (Tomudex) in patients with advanced pancreatic cancer。 Invest New Drugs。 1996;13(4):355-8。】进行的II期临床研究,评价了雷替曲塞,一种新型的TS抑制剂治疗进展期胰腺癌的疗效和安全性。雷替曲塞3。0 mg/m2,15分钟输注,每3周一次,一共6个周期。42例患者入组,每6周评价疗效,每3周评价不良反应、临床实验室检查、临床查体。总有效率为5% (95%CI,1% ~ 16%) ,42例患者中,2 (5%)例部分缓解,12 (29%) 例疾病稳定, 21 (50%) 例疾病进展,5 (11%)例不能评价疗效。3级呕吐,3-4级发热,3级白细胞减少,4级血小板减少和3-4级肝功能损害可见。雷替曲塞的毒性反应可逆,容易处理。雷替曲塞治疗进展期胰腺癌安全,

28

但是疗效有限。 医学提示:雷替曲塞单药治疗进展期胰腺癌疗效有效。 2。2 雷替曲塞联合吉西他滨 大型临床试验证实吉西他滨是进展期胰腺癌的标准治疗药物。II期临床研究证实吉西他滨和TS抑制剂联合使用,例如5-FU持续静脉滴注,能获得很好的疗效。但是持续5-FU静脉滴注使用不方便,需要开通中心静脉通路。雷替曲塞是特异性的TS抑制剂,3周方案使用方便,并且毒性可耐受。 Kralidis E等【Kralidis E, Aebi S, Friess H,et al。 Activity of raltitrexed and gemcitabine in advanced pancreatic cancer。 Ann Oncol。 2003 Apr;14(4):574-9。】评价了吉西他滨联合雷替曲塞治疗进展期胰腺癌的的疗效和安全性。具有可测量病灶的初治胰腺癌患者,使用雷替曲塞3 mg/m2,15分钟静脉滴注,d1;吉西他滨1000 mg/m2,d1、d8,每21天为一个周期。25例转移性(21例)或局部进展期(4例)胰腺癌患者(17例男性,8例女性)T入组。每例患者的中位化疗周期数为4(1-14),1例患者不能评价疗效。3例患者部分缓解(12%; 95% CI2。6%~31。2%),9例疾病稳定(36%;95% CI 18。0%~57。5%),12例患者3个周期的化疗后疾病进展 (48%; 95% CI 27。8% ~68。7%) 。WHO 3/4级毒性反应非常少见,仅有1例患者出现4级腹泻和3级恶心和呕吐症状。12例患者症状获益,中位生存时间185天(95% CI 129-241),6例患者依然存活。雷替曲塞联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌疗效有限,但是和其他化疗方案相比疗效要好。这个方案使用方便,毒性很小,需要进一步研究。 比利时进行的一项雷替曲塞联合吉西他滨(TOMGEM)治疗进展期胰腺癌的多中心II期临床研究评价了该方案的疗效和耐受性。33例初治的患者入组,均具有可测量病灶,接受TOMGEM方案治疗。雷替曲塞3 mg/m2,15分钟输注,d1;吉西他滨1,000 mg/m2,30分钟输注,d1、d8;每21天重复一次。33例患者的中位年龄62岁,局部进展期5例,转移性28例。一共进行了173个周期的化疗(中位4个周期)。10例患者获得了部分缓解,2例疾病稳定大于等于24周,7例疾病稳定小于24周,14例疾病进展,总有效率为30。3% (95% CI: 14-46%);30例可评价疗效的患者中有8例(30%)获得临床受益,中位有效持续时间为9。1个月,依据NCI毒性评价标准,3或4级中性粒细胞减少/血小板减少发生率分别为42%和12%。3-4级非血液学毒性很少,但是1例毒性相关死亡。中位疾病进展时间为2。8个月,1年生存率为21%,中位生存时间4。7个月。雷替曲塞联合吉西他滨(TOMGEM)治疗进展期胰腺癌是积极有效的。【Van Laethem JL, Van Maele P, Verslype C,et al。 Raltitrexed plus gemcitabine (TOMGEM) in advanced pancreatic cancer。 Results of a Belgian multicentre phase II study。 Oncology。 2004;67(5-6):338-43。】 但Arends JJ等【Arends JJ, Sleeboom HP, Leys MB,et al。 A phase II study of raltitrexed and gemcitabine in patients with advanced pancreatic carcinoma。 Br J Cancer。 2005 Feb 14;92(3):445-8。】的雷替曲塞联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌的II期临床研究结果差强人意。他们对27例初治进展期胰腺癌患者,使用雷替曲塞3。5 mg/m2,d1;吉西他滨800 mg/m2,d1、d8;每21天为一个周期。从 2000 年4

29

月到2003年2月,共27例患者入组,中位持续治疗时间为11周。27例患者中,4例患者至少出现了3或4级中性粒细胞减少,1例患者出现了4级中性粒细胞减少,并由于并发败血症而死亡。4例患者出现了4级腹泻。1例(4%)患者获得部分缓解,12例(44%)患者疾病稳定。6个月和1年的生存率分别为37%和11%。7例(26%)患者获得了症状学获益。认为雷替曲塞联合吉西他滨(雷替曲塞3。5 mg/m2,d1;吉西他滨800 mg/m2,d1、d8;每21天为一个周期)不能推荐为进展期胰腺癌的化疗方案。 2。3 雷替曲塞联合奥沙利铂 关于胰腺癌补救治疗的信息有限。常规治疗失败后,近一半的患者PS评分良好,等待进一步治疗。 Reni M等【Reni M, Pasetto L, Aprile G,et al。 Raltitrexed-eloxatin salvage chemotherapy in gemcitabine-resistant metastatic pancreatic cancer。 Br J Cancer。 2006 Mar 27;94(6):785-91。】对大于18岁,KPS评分大于等于50分,既往接受过含吉西他滨方案治疗的转移性胰腺癌,PFS小于12月的患者,进行雷替曲塞联合奥沙利铂方案治疗的研究。雷替曲塞3 mg/m2,奥沙利铂130 mg/m2,每3周一次,直至疾病进展,不能耐受的毒性或完成最大6个周期的治疗。一共41例患者,接受了137周期的化疗。两种药物的剂量强度为计划剂量的92%。主要的2级以上的不良反应为:中性粒细胞减少5例(12%),血小板减少、肝脏毒性和呕吐3例(7%),乏力2例(5%)。10例(24%)患者获得了部分缓解,11例疾病稳定。6个月无进展生存率14。6%,中位生存时间5。2个月。先前PFS大于6个月和没有胰腺固定的患者生存期明显延长。多数患者观察到生活质量的改善。 雷替曲塞联合奥沙利铂为吉西他滨耐药的转移性胰腺癌患者提供了治疗机会。先前PFS延长的患者可能会从补救治疗中获益。 2。4 雷替曲塞联合伊立替康 进展期胰腺癌吉西他滨一线治疗失败后就没有确定的二线治疗措施,考虑到临床前和I期临床研究数据,雷替曲塞联合伊立替康是有希望的、潜在协同效应的方案。Ulrich-Pur H等【Ulrich-Pur H, Raderer M, Verena Kornek G,et al。 Irinotecan plus raltitrexed vs raltitrexed alone in patients with gemcitabine-pretreated advanced pancreatic adenocarcinoma。 Br J Cancer。 2003 Apr 22;88(8):1180-4。】进行了II期临床研究,一共38例转移性胰腺癌患者入组,既往使用过姑息性吉西他滨一线治疗,在治疗过程中或治疗后的6个月之内疾病进展。随机分为两组,单药组雷替曲塞3 mg/m2,d1。联合组伊立替康200mg/m2,d1;雷替曲塞3 mg/m2,d2。主要研究终点为客观有效率,次要终点为无进展生存期 (PFS) 和总生存期(OS)。28例患者获得了临床症状缓解。在联合组IRC-confirmed 客观有效率为16% (19例患者中3例部分缓解95% CI, 3-40%),明显优于单药组,单药组未出现有效病例。同样,次要终点上联合组的PFS(4。0月vs 2。5月)、OS(6。5 vs 4。3月)和临床受益率(29% vs 8%)都优于单药组。联合组没有出现严重的治疗相关的毒性,消化道症状(42 vs 68%)、脱发(0 vs 42%)、胆碱能综合症(0 vs 21%)的发生率比单药组常见,但是3级不良反应仅出现在3例患者中。雷替曲塞联合伊立替康是既往使用过吉西他滨一线治疗后失败的胰腺癌有效的治疗方案。和雷替曲塞单药相比,联合用药在有效率、 PFS 和OS上更为

30

优越,但是耐受性更差。 医学提示:雷替曲塞单药治疗进展期胰腺癌疗效有限,但雷替曲塞联合奥沙利铂或伊立替康为一线吉西他滨治疗失败的患者提供了治疗选择的机会,虽然疗效不是很显著,但是耐受性可,不良反应可耐受。 3、 雷替曲塞治疗头颈部肿瘤 3.1 雷替曲塞单药 雷替曲塞是TS抑制剂,在欧洲和澳大利亚注册治疗结直肠癌。在欧洲的I期临床研究中,雷替曲塞在2例头颈部癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。Clarke SJ等【Clarke SJ, Zalcberg J, Olver I,et al。 Open label, multi-centre phase II study of raltitrexed ('Tomudex') in patients with inoperable squamous-cell carcinoma of head and neck。 Ann Oncol。 2000 Feb;11(2):239-41。】进行了雷替曲塞治疗不能手术的头颈部鳞癌的开放性多中心II期临床研究。从1996年11月到1998年12月,24例来自澳大利亚7个中心的转移性或复发头颈部鳞癌患者入组,接受了雷替曲塞3 mg/m2,15分钟静脉滴注,最多6个周期。患者均未接受过化疗,具有可测量病灶,年龄大于18岁,WHO PS评分小于等于2分,没有严重的并发疾病或器官功能障碍,预期生存大于12周。22例男性和2例女性,中位年龄65岁,中位PS评分1分。15例患者 (63%)之前接受过手术或放疗。15例患者(63%)仅具有局部复发病灶。12例患者 (50%) 仅接受了1个周期的治疗,4例患者(17%) 接受了4个或以上周期的化疗。没有患者获得完全或部分缓解,仅有5例患者疾病稳定,中位持续188天(61-436)。整组的中位生存时间为101天。雷替曲塞能很好的耐受,毒性很小。雷替曲塞单药没有显示出显著的抗肿瘤作用,特别是对局部复发的头颈部鳞癌。 西南肿瘤协作组Samlowski WE等【Samlowski WE, Lew D, Kuebler PJ,et al。 Evaluation of Tomudex in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study。 Invest New Drugs。 1998-1999;16(3):271-4。】进行的雷替曲塞治疗复发或转移性头颈部鳞癌的II期临床研究证实雷替曲塞的耐受性很好,恶心和呕吐很轻微,血液学毒性相对频繁。只有1例患者由于毒性退出研究(4级腹泻),1例患者由于颈动脉肿瘤侵犯破裂出血,属于5级毒性。27例患者中有25例至少完成了2个周期的治疗,有效率为3。7% (95% CI 0。1-19%),在本研究疾病高度耐药的人群,中位生存时间为6个月。雷替曲塞单药治疗复发或转移性头颈部鳞癌不值得进一步研究。 医学提示:雷替曲塞单药治疗进展期头颈部癌疗效有限。 3.2 雷替曲塞联合铂类药物(顺铂、卡铂) ten Bokkel Huinink D等【ten Bokkel Huinink D, Tesselaar ME, Baatenburg de Jong RJ,et al。 A phase I study of a fixed dose of cisplatin with increasing doses of raltitrexed (Tomudex) in the

31

treatment of patients with locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck。 Ann Oncol。 2001 Mar;12(3):357-63。】进行了雷替曲塞联合顺铂治疗局部进展期或转移性头颈部鳞癌的I期临床研究。入组患者为局部进展期或转移性头颈部鳞癌,使用雷替曲塞 2。0 mg/m2 到3。5 mg/m2,15分钟静脉滴注,随后顺铂80 mg/m2,大于4小时滴注,每3周一次,评价最大耐受剂量。17例患者共接受了60个周期的化疗,雷替曲塞的剂量爬坡,逐渐增大。最初接受治疗的3例患者顺铂的起始剂量为100 mg/m2。由于顺铂的肾毒性,内生肌酐清除率下降大于50%。其余的患者顺铂的剂量下降至80 mg/m2。5例接受雷替曲塞3。5 mg/m2治疗的患者中有2例出现了剂量性毒性,表现为4级中性粒细胞减少,4级腹泻,3级嗜睡和转氨酶及胆红素的升高。1例患者接受最大耐受剂量治疗,在第1周期结束后23天因原因不明确的胃肠道毒性死亡。在其他剂量组,毒性很有限。进一步研究的推荐剂量为雷替曲塞3。0 mg/m2联合顺铂80 mg/m2,在15例可评价患者中,观察到9例WHO客观有效,其中1例完全缓解,8例部分缓解。在推荐剂量组,5例可评价疗效的患者中有3例获得了部分缓解。推荐剂量为雷替曲塞3。0 mg/m2,先用顺铂80 mg/m2,d1, 每3周重复一次。该方案治疗局部晚期或转移性头颈部鳞癌是安全有效的。 顺铂联合5-FU是治疗复发或转移性头颈部鳞癌的标准方案。该联合方案显示出一定的毒性,期待毒性更小的联合化疗方案。卡铂是比顺铂毒性更小的铂类衍生物,雷替曲塞是特异性的TS抑制剂,和5-FU相比,治疗肠癌疗效相当,此外,雷替曲塞单药治疗头颈部鳞癌具有较好的疗效。 Galetta D等【Galetta D, Giotta F, Rosati G,et al。 Carboplatin in combination with raltitrexed in recurrent and metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A multicentre phase II study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale (G。O。I。M。)。 Anticancer Res。 2005 Nov-Dec;25(6C):4445-9。】进行了雷替曲塞联合卡铂治疗复发和转移性头颈部鳞癌的多中心II期临床研究。从2001年开始,一个多中心、II期临床研究评价雷替曲塞联合卡铂治疗初治的复发或转移性头颈部鳞癌的疗效和安全性。32例患者入组,进行意向性分析。根据NCI规则评价毒性。患者组织病理或细胞病理学证实为复发或转移性头颈部鳞癌,局部进展期且不适合顺铂联合5-FU方案治疗的患者也可入组。患者年龄大于18岁,ECOG PS评分0-2分,骨髓功能、肝肾功能等正常。卡铂 (AUC 5) 和雷替曲塞(3 mg/m2),静脉输注,每3周一次。中位年龄62岁(43-71),29例男性,3例女性。中位PS1分 (0-2)。12例患者III期,20例患者转移(10例复发)。20例患者口腔或口咽为原发病灶,10例原发病灶在喉。中位治疗周期数为3,一共进行了115个周期。中位疾病进展时间为4。2个月,中位生存持续时间为9。8个月。7例患者获得部分缓解(22%),10例患者疾病稳定(31%),13例患者疾病进展(48%)。8例患者(25%) 出现3-4级中性粒细胞减少,2例患者出现3-4级贫血,1例患者3-4级血小板减少。没有出现3-4级非血液学毒性反应,1例患者因2级肝脏毒性而退出该研究。雷替曲塞联合卡铂治疗复发和转移性头颈部鳞癌安全有效,在门诊患者使用方便。

32

3.3 雷替曲塞联合顺铂与5-FU/LV 顺铂是治疗头颈部鳞癌最有效的药物之一,顺铂联合5-FU是诱导化疗的参考方案。雷替曲塞单药使用时对头颈部鳞癌缺乏临床疗效,但是临床前研究和早期的临床研究数据显示雷替曲塞联合顺铂是一个有潜在疗效的方案。TS是雷替曲塞和5-FU共同的靶点但是两种药物和TS酶的结合部位不同,有协同作用。顺铂联合5-FU是治疗头颈部鳞癌的参考方案。雷替曲塞是直接特异性的TS抑制剂,前期I期临床试验证实雷替曲塞联合5-FU/LV对头颈部鳞癌具有临床有效。临床前研究数据支持雷替曲塞和顺铂的联合。意大利南部肿瘤协作组(SICOG)进行了顺铂/雷替曲塞/5-Fu/CF治疗局部进展期或转移性头颈部鳞癌的I-II期临床研究。局部进展期或转移性头颈部鳞癌顺铂的起始剂量为40 mg/m2,雷替曲塞的起始剂量为2。5 mg/m2,d1;LV 250 mg/m2,5-FU的起始剂量为750 mg/m2,d 2。三种细胞毒药物的剂量逐步增加,直到出现剂量性毒性。每2周重复一次,最多8个周期。化疗后,局部进展期的患者接受局部区域的治疗。45例患者入组,共进行了6个剂量水平,在顺铂50 mg/m2,雷替曲塞3 mg/m2,5-FU 900 mg/m2剂量水平,6例患者中4例出现剂量性毒性,均为4级中性粒细胞减少。此外,这个剂量水平被认为是最大耐受剂量。顺铂60 mg/m2,雷替曲塞 2。5 mg/m2,LFA 250 mg/m2,5-FU 900 mg/m2 剂量水平是推荐的进行II期临床试验的剂量。顺铂、雷替曲塞和5-FU的平均剂量强度分别为26, 1。05, 和378 mg/m2/week。中性粒细胞减少时主要的不良反应,即使是在低剂量水平仍可以出现。非血液学毒性很轻微。根据意向性分析结果显示,9例(20%)患者获得了完全缓解,21例 (47%)患者部分缓解,总有效率为67% (95% CI: 51%-80%)。15例患者进行了II期临床试验,15例(100%)均获得了客观有效,其中5例完全缓解,10例部分缓解。该实验证实顺铂/雷替曲塞/5-FU/LV是有效的,并没有出现预期的不良反应,该方案良好的有效性被II期临床研究所证实。【Caponigro F, Comella P, Rivellini F,et al。 Cisplatin, raltitrexed, levofolinic acid and 5-fluorouracil in locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: a phase I-II trial of the Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG)。 Ann Oncol。 2000 May;11(5):575-80。】 前期研究结果显示雷替曲塞、顺铂联合5-FU/LV治疗头颈部鳞癌具有较好的疗效;在I期临床研究中,雷替曲塞和顺铂第1天使用,5-FU/LV第2天使用,这是有效可行的方案,在所有的剂量组水平总有效率为67%,在推荐剂量组中有效率达到100%。顺铂/雷替曲塞/5-FU/LV治疗局部进展期或转移性头颈部鳞状细胞癌的II期临床研究中,入组患者为不能手术的局部进展期或转移性头颈部鳞癌,既往没有接受过治疗,随机分为两组,接受顺铂60 mg/m2和雷替曲塞2。5 mg/m2,d1;LV 250 mg/m2和5-FU 900 mg/m2 ,d2。或顺铂65 mg/m2和甲氨蝶呤500 mg/m2 ,d1;LV250 mg/m2和5-FU 800 mg/m2d2。两组均为两周方案。4个周期后评价疗效,根据Simon two-stage设计, 设定目标CR为35%,则最初治疗的31例患者中至少有7例CR,16例CR则最终需要52例的样本量。中期分析结果显示,每组有36例可评价病例数,在顺铂/雷替曲塞/5-FU/LV组,10例CR (28%),19例(53%) PR,ORR为81%。在顺铂/甲氨蝶呤/5-FU/LV组,3 例CR (8%) ,

33

12例 PR (34%),ORR为42%。两组的CR和ORR在统计学上具有差异(p = 0。03和p <0。001)。此外,后期入组顺铂/甲氨蝶呤/5-FU/LV组的患者转而接受顺铂/雷替曲塞/5-FU/LV治疗。最终结果显示,接受顺铂/雷替曲塞/5-FU/LV治疗的61例患者中13例CR (21%),34例PR (56%) ,ORR为77% (95%CI -87%)。中性粒细胞减少是两组主要的不良反应,顺铂/雷替曲塞/5-FU/LV 组3-4级中性粒细胞减少为45例,而顺铂/甲氨蝶呤/5-FU/LV组23例。两组的非血液学毒性轻微,但是顺铂/甲氨蝶呤/5-FU/LV组中2例患者因为毒性而死亡(4级粘膜炎1例,4级肾毒性1例)。虽然研究结果是令人振奋的,但是和CDDP-5-FU-为基础的方案类似,不太可能出现突破性结果。【Caponigro F, Rosati G, De Rosa P,et al。 Cisplatin, raltitrexed, levofolinic acid and 5-fluorouracil in locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: a phase II randomized study。 Oncology。 2002;63(3):232-8。】 医学提示:雷替曲塞单药治疗进展期头颈部癌疗效有限,但是雷替曲塞联合铂类药物,特别是顺铂/雷替曲塞/5-FU/LV疗效显著(75%~80%),可以作为头颈部癌的选择。 3。4雷替曲塞单药联合放疗 联合放化疗在不能手术切除的头颈部癌,特别是在口咽和舌肿瘤中的应用越来越多。多数联合放化疗方案中包含顺铂单药或联合氟尿嘧啶。但是,并不是所有的患者都适合含顺铂的治疗方案,或者有的患者拒绝住院治疗。雷替曲塞是特异性的TS抑制剂,在直肠癌的治疗中证实有放疗增敏作用,雷替曲塞由于不良反应轻微,适合在门诊使用。Planting A等【Planting A, de Jong M, Jansen P,et al。 Phase I study of concomitant chemoradiation with raltitrexed in locally advanced head and neck cancer。 Eur J Cancer。 2005 Jan;41(1):93-7。】开展了雷替曲塞联合标准放疗治疗进展期头颈部癌的剂量爬坡试验,17例局部进展期头颈部癌患者入组。雷替曲塞 剂量分别为1。5, 2。0, 2。5 和3。0 mg/m2,静脉输注,每3周一次。放疗包括70Gy,每次2Gy,每周五天,至少7周完成。在雷替曲塞3。0mg/m2组,4例患者中有2例出现剂量性毒性,为中性粒细胞减少性发热。雷替曲塞2。5 mg/m2因为没有出现主要毒性反应,额外增加了患者数目。只有1例患者终止了放疗。放疗结束后6周,5例患者临床完全缓解,11例患者部分缓解。中位随访24+月(3-60+),17例患者中有12例仍未出现局部复发。雷替曲塞2。5mg/m2,每3周一次,联合放疗70Gy,治疗局部进展期头颈部癌耐受性好。雷替曲塞是治疗不适合顺铂联合放化疗治疗的患者有效的药物,有待进一步研究。 4、 雷替曲塞治疗胃、食管、肝胆肿瘤 4。1雷替曲塞单药 雷替曲塞是叶酸类似物,是TS抑制剂。一项II期临床研究评价了雷替曲塞治疗进展期具有可测量病灶的胃腺癌的疗效,雷替曲塞 3。0 mg/m2,15分钟静脉输注,每3周一次。临床体检、不良反应评价和临床实验室检查每3周进行一次。33例患者入组。没有发现有效病例。治疗的耐受性好,3和4级毒性反

34

应不常见,包括黏膜炎、恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减少和肝脏转氨酶的升高。轻度的乏力常见,雷替曲塞的毒性轻微可控,容易处理。雷替曲塞治疗进展期胃癌耐受性好,但是疗效欠佳。【Meropol NJ, Pazdur R, Vincent M,et al。 Phase II study of ZD1694 in patients with advanced gastric cancer。 Am J Clin Oncol。 1996 Dec;19(6):628-30。】 4。2雷替曲塞联合伊立替康 Ford HE等【Ford HE, Cunningham D, Ross PJ,et al。 Phase I study of irinotecan and raltitrexed in patients with advanced gastrointestinal tract adenocarcinoma。 Br J Cancer。 2000 Jul;83(2):146-52。】进行的雷替曲塞联合伊立替康治疗进展期胃肠道肿瘤的I期临床研究,评价了雷替曲塞联合伊立替康三周方案治疗进展期胃肠道肿瘤的剂量性毒性和最大耐受剂量。33例患者既往接受过治疗的胃肠道腺癌(31例结直肠癌,2 食管胃癌) 进入开放性剂量爬坡试验。在最初的5个剂量组中,患者接受伊立替康175-350 mg m/2,雷替曲塞2。6 mg m/2。第6剂量组伊立替康350 mg m/2联合雷替曲塞3。0 mg m/2,第7剂量组伊立替康400 mg m/2联合雷替曲塞2。6 mg m/2。一共进行了261周期的化疗。第1-5剂量组中只有1例患者出现剂量性毒性。在第6剂量组12例患者中,5例出现了剂量性毒性,其中一例出现3级腹泻和嗜睡,1例出现4级腹泻,1例出现4级嗜睡。其他2例由于疾病进展引起嗜睡。在第一周期化疗中,没有出现白细胞减少。在第7剂量组,6例患者中有3例出现剂量性嗜睡,1例同时伴有3级腹泻。在第6剂量组,两种药物的剂量减量至90%,而在第7剂量组,伊立替康减量至83%,雷替曲塞减量至66%。嗜睡是剂量性毒性,第7剂量水平为最大耐受剂量。药代动力学数据显示未出现药物相互作用,30例患者中6例有效(20%),该联合方案疗效好,毒性可控,推荐剂量为伊立替康 350 mg m/2,雷替曲塞 3。0 mg/ m2。 4。3雷替曲塞联合表柔比星和顺铂(ECT) 在许多欧洲国家,表柔比星、顺铂联合5-FU持续静脉输注是治疗进展期胃癌的标准方案,该方案也是治疗肝癌的有效方案,但是该方案的死亡率显著。雷替曲塞是特异性TS抑制剂,血浆消除半衰期很长 (50-100 h) ,对胃肠道恶性肿瘤具有很好的疗效。 Eatock MM等【Eatock MM, Anthony DA, El-Abassi M,et al。 A dose-finding study of raltitrexed (tomudex) with cisplatin and epirubicin in advanced gastro-oesophageal adenocarcinoma。 Br J Cancer。 2000 Jun;82(12):1925-31。】进行了雷替曲塞、顺铂联合表柔比星的剂量探索试验。24例患者入组,22例男性,2例女性;中位年龄63岁(21-75),ECOG PS评分小于或等于2分,组织学证实为胃食管腺癌,不能手术切除或转移性病灶(14例),胃食管连接处(9例)或食管(1例)腺癌。接受3周方案治疗,顺铂60mg/m2,表柔比星50 mg/m2,雷替曲塞分别为2、2。5或3 mg/m2。每组6例患者,组内没有剂量增加。当6例患者完成至少一个周期的治疗后剂量增加,在最大耐受剂量确定后,另外6例患者接受预先计划好的剂量治疗之道出现毒性反应。一共完成了102周期的化疗(50%的患者完成了6个周期)。

35

剂量性毒性是中性粒细胞减少和腹泻,发生在雷替曲塞3mg/m2水平。在可评价疗效的患者中,8例部分患者,1例完全缓解,总有效率为38%。中位生存时间为9。9个月。ECT是治疗胃食管腺癌的有效方案,雷替曲塞的推荐剂量为2。5 mg m/2。 Ferrari VD等【Ferrari VD, Amoroso V, Valcamonico F,et al。 Epirubicin, cisplatin, and raltitrexed in patients with advanced gastric and hepatobiliary carcinoma: a phase II study。 Am J Clin Oncol。 2004 Oct;27(5):445-8。】进行了表柔比星、顺铂和雷替曲塞治疗进展期胃癌和肝胆肿瘤的II期临床研究,评价表该方案的疗效和安全性。20例胃癌、7例胆道系统肿瘤和5例肝癌患者入组,采用表柔比星60 mg/m2,顺铂60 mg/m2,d1;雷替曲塞1 mg/m2,d1、d8;每3周为一个周期。中位年龄63岁(28-76)。8例患者为局部进展期肿瘤,24例为转移性肿瘤。18例可评价疗效胃癌患者中,7例(39%)患者获得部分缓解。5例肝癌患者中2例获得部分缓解。7例胆道系统肿瘤患者中,1例微小缓解,4例疾病稳定。全组的中位TTP6。8个月,中位生存时间为9。0月。毒性轻微,没有治疗相关死亡。表柔比星、顺铂和雷替曲塞治疗进展期胃癌和肝胆肿瘤是安全有效的。 Mackay HJ等【Mackay HJ, McInnes A, Paul J,et al。 A phase II study of epirubicin, cisplatin and raltitrexed combination chemotherapy (ECT) in patients with advanced oesophageal and gastric adenocarcinoma。 Ann Oncol。 2001 Oct;12(10):1407-10。】进行了表柔比星、顺铂和雷替曲塞联合化疗(ECT)治疗进展期食管和胃腺癌的II期临床研究,评价表该方案的疗效,包括有效率,毒性,疾病进展时间和生存时间。21例患者组织病理学和/或细胞病理学证实为不可切除 (7) 或转移性(14) 胃、食管腺癌,具有二维的可测量病灶,ECOG PS评分小于或等于2分,血液学、肝肾功能均在正常范围。一线使用ECT方案治疗,表柔比星50 mg/m2,顺铂60 mg/m2和雷替曲塞2。5 mg/m2,每3周为一个周期。治疗三个周期,如果3个周期后评价疾病有效或稳定,则再进行3个周期的化疗。ECT是治疗进展期食管和胃腺癌有效的方案,意向性分析有效率为29%(95% CI: 11%-52%)。此外,4例 (19%)患者疾病稳定。中位TTP19周(95% CI: 7-31周)。中位总生存期为18周(95% CI: 11-24 周)。17例患者没有完成6个周期的化疗,原因如下:疾病进展(5例)、毒性反应(3例)、非毒性相关性死亡(1例肺栓塞、1例心脏问题)、1例表柔比星所致的严重过敏反应、1例患者拒绝和5例由于毒性反应治疗不连续。有3例毒性相关的死亡,2例中性粒细胞减少所致的败血症,1例由于药物相关的肠炎导致了心肺功能衰竭。9例患者出现了3或4级中性粒细胞减少,2例患者出现3或4级恶心和呕吐,1例患者出现4级腹泻。表柔比星、顺铂和雷替曲塞联合化疗(ECT)治疗进展期食管和胃腺癌是有效的,但是需要进一步研究毒性是否合适。 医学提示:雷替曲塞单药治疗进展期胃癌疗效有效,但是雷替曲塞联合顺铂和表柔比星(ECT)方案显示出较好的疗效,29%~39%,且耐受性可接受。 5、 雷替曲塞治疗肺癌 5。1雷替曲塞单药治疗小细胞肺癌

36

一项雷替曲塞治疗进展期小细胞肺癌的II期临床研究入组了21例患者,采用雷替曲塞3mg/m2单药治疗,15分钟滴注,每3周一次。所有的患者都为广泛期,17例既往接受过治疗,对初次治疗耐药的患者也符合入组条件。一共进行了41个周期的治疗(中位2周期,范围1-4周期)。该药能很好的耐受,没有出现客观有效的病例,有的患者对化疗耐药,其中有1例患者接受了其他细胞毒药物治疗。该研究认为二线治疗小细胞疗效有限。【Woll PJ, Basser R, Le Chevalier T,et al。 Phase II trial of raltitrexed ('Tomudex') in advanced small-cell lung cancer。 Br J Cancer。1997,76(2):2-5。】 5。2雷替曲塞联合顺铂治疗非小细胞肺癌 Manegold C等【Manegold C, Buchholz E, Kloeppel R,et al。 Phase I dose-escalating study of raltitrexed ('Tomudex') and cisplatin in metastatic non-small cell lung cancer。 Lung Cancer。 2002 May;36(2):183-9。】进行了雷替曲塞联合顺铂治疗转移性非小细胞肺癌的I期剂量爬坡临床试验,探讨雷替曲塞联合顺铂的最大耐受剂量(MTD)、推荐剂量(RD),和剂量性毒性(DLT)。一共有21例患者入组,雷替曲塞(15分钟静脉滴注),随后顺铂(1小时静脉滴注),每3周一次,剂量逐步增加,共分为6个剂量组。在第4剂量组(雷替曲塞 3。0 mg/m2+顺铂80 mg/m2)和最初的3个第5剂量组(雷替曲塞 3。5mg/m2+顺铂80 mg/m2)的患者中,均没有发现剂量性毒性。但是有1例患者在第6剂量组(雷替曲塞 4。0 mg/m2+顺铂80 mg/m2)出现了严重的毒性反应(包括腹泻),没有患者再接受第6剂量组的治疗。另外4个接受第5剂量组治疗的患者,有3个出现了剂量性毒性,最常见的不良反应包括恶心/呕吐,乏力,腹泻和血液学毒性。在19例评价疗效的患者中,3例获得了部分缓解,13例疾病稳定,3例疾病进展。他们认为雷替曲塞联合顺铂治疗既往接受过治疗的转移性非小细胞肺癌的最大耐受剂量为雷替曲塞3。5 mg/m2,顺铂80 mg/m2。推荐剂量为雷替曲塞3。0 mg/m2,顺铂80 mg/m2。剂量性毒性为腹泻和乏力,雷替曲塞联合顺铂治疗转移性非小细胞肺癌安全有效。 医学提示:雷替曲塞单药治疗小细胞肺癌疗效有限,不建议销售代表推广这种治疗方法。但联合用药目前没有数据,可以以病例收集的方式让医生试用,如果有比较好的疗效,可以进一步开展相关的促销型临床试验。 雷替曲塞联合顺铂对既往治疗过的非小细胞肺癌局部控制率较好,并且安全性好,可以作为推广的方案之一。鉴于没有大规模的临床试验验证,也可以病例收集的方式推广,逐步培养医生的处方习惯。 6、 雷替曲塞治疗乳腺癌 Smith I等【Smith I, Jones A, Spielmann M,et al。 A phase II study in advanced breast cancer: ZD1694 ('Tomudex') a novel direct and specific thymidylate synthase inhibitor。 Br J Cancer。1996,74(3):479-81。】进行了雷替曲塞治疗进展期乳腺癌的II期临床研究,46例患者进展期乳腺癌入组,74%的患者既往接受过系统治疗 (包括辅助细胞毒药物治疗和内分泌治疗);39%的患者既往接受过细胞毒药物化疗。所有的患者都具有可测量病灶,50%的患者合并有肝转移。43例患者可评价疗效,其中26%获得

37

CR或PR(95% Cl 14-42%)。在肝转移的患者中,有效率为44%。2例患者完全缓解持续时间分别为265和301天,一例为局部病灶,一例合并有肝转移。最常见的3/4级不良反应为恶心和呕吐(11%),腹泻(11%)和白细胞减少症(20%)。3/4级转氨酶升高22%,但都自限,可逆。雷替曲塞(ZD1694)单药治疗内分泌耐药的进展期乳腺癌有效,和其他的抗代谢药物相比,耐受性好。 医学提示:雷替曲塞单药治疗晚期乳腺癌是有效的,特别是针对肝脏转移的患者,但是目前缺乏联合用药的询证医学证据。可以开展乳腺癌联合用药的病例收集活动,用专家好的联合用药经验为点,汇总分析,如果疗效确实很好,可以开展小规模的促销型临床试验。 7、 雷替曲塞治疗卵巢上皮癌 Muggia FM等【Muggia FM, Blessing JA, Homesley HD,et al。 Tomudex (ZD1694, NSC 639186) in platinum-pretreated recurrent epithelial ovarian cancer: a phase II study by the Gynecologic Oncology Group。 Cancer Chemother Pharmacol。 1998;42(1):68-70。】进行了雷替曲塞治疗既往铂类药物治疗过的复发性卵巢上皮癌的II期临床研究(妇科肿瘤组)。根据妇科肿瘤研究组的I期临床试验结果,进行了雷替曲塞3 mg/m2 静脉用药,每3周一次,治疗既往使用过铂类药物治疗,6个月后复发的卵巢上皮癌。30例患者入选,2例病理学不符合,28例可评价。雷替曲塞能很好的耐受,但是仅有3例患者获得部分缓解。由该研究所得出的有效率来看,雷替曲塞治疗既往铂类药物治疗后复发的卵巢上皮癌不值得进一步研究,但是有必要进行TS的检测,对患者进行选择后对TS抑制剂的疗效会更好。 8、 雷替曲塞治疗软组织肉瘤 进展期软组织肉瘤如果对多柔吡星和/或异环磷酰胺耐药,对其他的细胞毒药物也高度耐药。EORTC STBSG研究组【Blay JY, Judson I, Rodenhuis S,et al。 Phase II study of raltitrexed ('Tomudex') for patients with advanced soft tissue sarcomas refractory to doxorubicin-containing regimens。 Anticancer Drugs。 1999 Nov;10(10):873-7。】进行了雷替曲塞治疗对多柔比星为基础的方案耐药的进展期软组织肉瘤的II期临床研究,评价了雷替曲塞治疗对含多柔吡星或异环磷酰胺方案耐药的进展期软组织肉瘤的疗效和安全性。雷替曲塞3 mg/m2,15分钟静脉输注,每3周一次。共23例患者入组 [平均年龄岁(25-73)],22例患者可评价疗效(15 例男性和7例女性) ,21例患者可评价毒性。转移性患者既往接受过化疗 (n=16),辅助(n=5)或两者均有(n=1)。原发肿瘤局限在躯干(n=11),四肢(n=8) 或头颈部(n=3)。多数患者(n=13) 接受了两个周期的雷替曲塞治疗(1-8)。5例患者疾病稳定(23%) ,17例患者疾病进展(77%)。中位TTP6周。雷替曲塞耐受性很好,只有1例患者出现了4级中性粒细胞减少和血小板减少,1例患者出现3级恶心,1例嗜睡,1例头痛,1例乏力。只有1例患者出现中性粒细胞减少性发热。结论认为对多柔比星和异环磷酰胺耐药的进展期软组织肉瘤采用雷替曲塞单药治疗不是一个有效的方案。 9、 雷替曲塞治疗晚期实体瘤

38

3个正在进行的I期剂量爬坡试验评价了雷替曲塞联合奥沙利铂或蒽环类药物(含或不含顺铂):在第1个研究中,患者为晚期实体瘤接受雷替曲塞 2。0-3。75 mg/m2,45分钟后奥沙利铂85-130 mg/m2 (2-h输注),每3周一次。第2个研究中,晚期食管或胃腺癌接受雷替曲塞2。0-3。0 mg/m2,表柔比星50 mg/m2 静脉注射,顺铂60 mg/m2静脉用药,每3周一次。第3个研究中,患者为进展期或晚期胃癌,接受雷替曲塞2。5-3。5 mg/m2,多柔吡星30-60 mg/m2,每3周一次。在所有的研究中,雷替曲塞15分钟滴注,每3周为一个周期,耐受性很好。雷替曲塞联合奥沙利铂推荐的剂量为雷替曲塞3。0 mg/m2,奥沙利铂130 mg/m2。雷替曲塞联合顺铂和表柔比星的推荐剂量为雷替曲塞2。5 mg/m2。雷替曲塞(3。0 mg/m2)联合多柔吡星(60 mg/m2)没有出席剂量性毒性,剂量可继续增加。初步的疗效分析结果令人鼓舞,特别是雷替曲塞联合奥沙利铂治疗间皮瘤和结直肠癌。I期临床前研究数据显示雷替曲塞联合铂类药物为基础的方案和/或蒽环类药物是治疗进展期实体瘤有效的治疗方案。需要进行雷替曲塞联合其他已确定或新的药物最有效的组合的研究。【Armand JP, Seymour L, Evans TR。 Raltitrexed (Tomudex) in combination with platinum-based agents and/or anthracyclines: preliminary results of phase I clinical trials。 Eur J Cancer。 1999 Mar;35 Suppl 1:S14-8。】 9.1 雷替曲塞单药 抗代谢药物如甲氨蝶呤和氟尿嘧啶在临床使用了很多年,虽然它们的疗效部分由于TS的抑制,它们还具有非特异性的抑制RNA的合成的作用。直接的和特异的TS抑制剂代表了有效的研究靶点。 Zeneca 药业和肿瘤研究中心合作,设计了新型的叶酸类似物—雷替曲塞,已经完成了III期临床研究。 雷替曲塞,是治疗进展期结直肠癌新型的有效的药物,使用方便,毒性很低,和现有的治疗药物相比具有很大的优势,进展期结直肠癌目前治疗方案为5-FU/LV为基础的联合方案。5-FU与LV联合使用,导致了使用复杂,疗效增加的同时毒性也大大增加。雷替曲塞是新型的细胞毒药物,是TS特异性的抑制剂,和其他的药物相比,雷替曲塞的抑制作用更直接,特异和非竞争性,这也改善了药物的毒性。它在体内转化为多谷氨酸盐类代谢产物,使得其使用较5-FU更为方便。I期药代动力学研究结果显示可选择的剂量为3mg /m2,15分钟静脉滴注,每3周一次。在II期临床研究中,177例进展期结直肠癌患者使用该剂量,获得有效率为26%,中位生存期为11。2月。安全性可接受,主要的不良反应事件为骨髓抑制,胃肠道毒性,乏力和无症状性肝脏转氨酶的升高,并没出现其他的肝功能异常。雷替曲塞对一系列实体瘤都有效,包括乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和复发性卵巢癌。【Judson IR。 'Tomudex' (raltitrexed) development: preclinical, phase I and II studies。 Anticancer Drugs。 1997 Aug;8 Suppl 2:S5-9。】 Grem JL等【Grem JL, Sorensen JM, Cullen E,et al。 A Phase I study of raltitrexed, an antifolate thymidylate synthase inhibitor, in adult patients with advanced solid tumors。 Clin Cancer Res。 1999 Sep;5(9):2381-91。】进行了雷替曲塞治疗成人进展期实体瘤的I期临床研究,旨在评价雷替曲塞,TS选择性抑制剂,治疗晚期肿瘤的药代动力学和毒性。50例进展期实体瘤,

39

PS评分良好的患者,采用雷替曲塞(0。6到4。5 mg/m2)15分钟滴注,每3周一次。该研究的对象是既往接受过治疗的患者,在这类患者中,乏力、中性粒细胞减少、肝脏毒性是最常见的剂量性毒性,但是出现在1例使用雷替曲塞4。0 mg/m2的患者第一周期的化疗中,还有两例出现在使用雷替曲塞4。5 mg/m2的患者中,共有9例患者接受了这个剂量雷替曲塞的治疗。13例接受雷替曲塞3。5 mg/m2治疗的患者中,只有2例在3-7周期治疗后出现了预期之外的毒性反应。而雷替曲塞4。0mg/m2,42%的患者中位3个周期治疗结束后出现了预期之外的毒性反应;雷替曲塞4。5 mg/m2,56%的患者中位2个周期治疗结束后出现了预期之外的毒性反应。雷替曲塞血浆最大浓度和曲线下面积随药物剂量的增加而增加。雷替曲塞的清除不依赖浓度,而是和内生肌酐清除率有关。乏力、中性粒细胞减少和肝脏毒性是和剂量相关的,当患者接受3个或以上周期的化疗时,更容易发生。虽然雷替曲塞4。0 mg/m2 对既往接受过治疗的晚期肿瘤患者似乎是安全的,大约一半的患者接受2个或更多周期的治疗后出现了剂量性毒性。雷替曲塞 3。5 mg/m2时多数患者的耐受性很好。 Clarke SJ等【Clarke SJ, Hanwell J, de Boer M,et al。 Phase I trial of ZD1694, a new folate-based thymidylate synthase inhibitor, in patients with solid tumors。 J Clin Oncol。 1996 May;14(5):1495-503。】评价了新型的TS抑制剂雷替曲塞治疗晚期恶性肿瘤的I期临床研究。从1991年2月到1993年1月,61例实体瘤患者接受了161个周期的的化疗,雷替曲塞单药,15分钟滴注,每3周一次,剂量从0。1到3。5 mg/m2。在前两个周期的治疗中进行药代动力性分析。共有33位男性和28位女性,中位年龄53岁(21-73岁),55例(90%)患者既往接受过化疗。肝脏毒性可逆,胃肠道毒性和剂量相关,骨髓毒性发生在雷替曲塞大于或等于1。6 mg/m2时。当下个周期治疗时,肝脏功能通常能恢复正常。但是胃肠道毒性和骨髓毒性通常变的更为严重。雷替曲塞的最大耐受剂量为3。5 mg/m2,否认会出现抗增殖毒性。6例使用雷替曲塞3。5 mg/m2的患者中的4例(67%)出现严重的不适,包括食欲减退、恶心和乏力,患者的PS评分增高,了再次治疗。4例(67%)患者出现了肝功能的异常。在接受雷替曲塞 3。0 mg/m2的23例患者中,6例(26%)出现3和4级腹泻和2例出现了4级骨髓抑制。肝脏毒性自限性,患者并没有严重不适感。2例患者获得了部分缓解。药代动力性分析提示药物清除符合三室模型,平均终末半衰期(t1/2r)变异性很大,从8。2小时到105小时。剂量和曲线下面积(AUC)及最大浓度(Cmax)呈线性关系,但是和疗效和毒性反应的关系尚不明确。雷替曲塞治疗实体瘤的推荐剂量为3mg/m2。 Cunningham D等【Cunningham D, Zalcberg J, Smith I,et al。 'Tomudex' (ZD1694): a novel thymidylate synthase inhibitor with clinical antitumour activity in a range of solid tumours。 'Tomudex' International Study Group。 Ann Oncol。 1996 Feb;7(2):179-82。】总结了8个II期临床研究,使用雷替曲塞3。0 mg/m2,15分钟滴注,每3周一次。雷替曲塞证实对一系列肿瘤有效,特别是对进展期结直肠癌和乳腺癌(客观有效率为26%),毒性可耐受,最常见的WHO3和4级不良反

40

应时自限性的可逆的转氨酶的升高,白细胞减少,腹泻、恶心和呕吐、乏力和不适。黏膜炎/胃炎,脱发和皮肤毒性发生率很低,毒性轻微。雷替曲塞代表了一系列设计药物的成功药物,治疗结直肠癌疗效显著,其他类型肿瘤治疗的研究正在计划中。 9.2 雷替曲塞联合多柔吡星 Bjarnason GA等【Bjarnason GA, Charpentier D, Wong R,et al。 Phase I study of Tomudex and Doxorubicin in patients with locally advanced, inoperable or metastatic cancer (IND。98)。 Invest New Drugs。 2005 Jan;23(1):51-6。】的I期临床研究探讨了雷替曲塞联合多柔吡星治疗晚期转移性实体肿瘤的最大耐受剂量和II期临床试验的推荐剂量,并评价该方案的安全性。雷替曲塞的起始剂量为2。5 mg/m2静脉推注d1 ,多柔吡星30 mg/m2静脉推注d1,每3周重复一次。多柔吡星从10 mg/m2 到60 mg/m2;雷替曲塞从0。5 mg/m2到3。5 mg/m2,共6个剂量水平。25例患者共接受了127个周期的化疗,每个剂量组至少有3例患者。在最初的5个剂量水平,没有出现剂量性毒性。在第6剂量水平,6例患者中有3例出现了剂量性毒性。没有再增加剂量进行试验,该剂量组认为是最大耐受剂量。25例患者中有16例出现3或4级粒细胞减少,其中3例出现中性粒细胞减少性发热。21例可评价疗效的患者中,1例患者获得了完全缓解(持续时间为12。8月),3例部分缓解(中位持续时间 8月)。14例患者疾病稳定(中位持续时间2。5 个月)。4例有效和10例疾病稳定的患者均为胃癌。雷替曲塞联合多柔比星治疗局部进展期,不能手术或转移性肿瘤的II期临床研究的剂量为雷替曲塞3 mg/m2、多柔吡星60 mg/m2 ,每三周给药一次。 9.3 雷替曲塞联合米托蒽醌联合5-FU/LV 雷替曲塞/5-FU/LV治疗进展期头颈部肿瘤能很好耐受,临床有效。临床研究显示雷替曲塞和蒽环类药物联合全量使用没有出现不可预料的毒性。 Caponigro F等【Caponigro F, Avallone A, Rivellini F,et al。 Phase I study of mitoxantrone, raltitrexed, levofolinic acid and 5-fluorouracil in advanced solid tumours。 Cancer Chemother Pharmacol。 2001;47(2):113-6。】进行的米托蒽醌/雷替曲塞/5-FU/LV治疗进展期实体肿瘤的I期临床研究,使用雷替曲塞联合米托蒽醌第一天使用,5-FU第二天使用治疗晚期实体瘤。米托蒽醌的起始剂量为6 mg/m2,雷替曲塞3 mg/m2,LV 250 mg/m2,5-FU起始剂量为750 mg/m2。米托蒽醌和5-FU的剂量逐渐加量,直到出现剂量性毒性,每14天重复一次。18例患者分为4个剂量组,第4剂量组的3例患者在第一周期治疗后均出现了4级中性粒细胞减少,该剂量组为最大耐受剂量。推荐进一步研究剂量为米托蒽醌 7 mg/m2和5-FU 900 mg/m2。中性粒细胞减少是主要的毒性反应,非血液学不良反应很轻微,1例完全缓解,5例部分缓解,总有效率为 33% (95% CI, 13% to 59%)。米托蒽醌/雷替曲塞/5-FU/LV治疗进展期实体肿瘤是有效的,并且联合用药的剂量可以达到单药的剂量,疗效是有优势的,特别是对头颈部肿瘤。

41

9.4 雷替曲塞联合紫杉醇 雷替曲塞是一种新型的TS抑制剂,单药治疗结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌有效。雷替曲塞推荐的II期临床研究的剂量为雷替曲塞单药3 mg/m2,每3周一次。紫杉醇也是一种有效的广谱的抗肿瘤药物。Vokes EE等【Vokes EE, Goh BC, Bertucci D,et al。 A Phase I study of raltitrexed and paclitaxel given every 3 weeks to patients with solid tumors。 Cancer。 1999 Aug 1;86(3):528-32。】进行了雷替曲塞联合紫杉醇三周方案治疗实体瘤的I期临床研究。入组的患者为复发性实体瘤,癌症和白细胞,PS评分0-2分,患者分为几组,雷替曲塞的剂量逐渐增加,15分钟滴注,随后紫杉醇175 mg/m2,3小时以上滴注。剂量性毒性设定为WHO 4级中性粒细胞减少性发热,4级血小板减少需要血小板输注,3级或以上非血液学毒性(除了恶心、呕吐和脱发) ,或1级或以下毒性在剂量减量后21天还没有恢复。一共33例患者入组,雷替曲塞每个剂量组增加0。5 mg/m2,从起始剂量 0。5 mg/m2 到II期推荐的剂量3 mg/m2。第1例剂量性毒性发生在雷替曲塞2 mg/m2剂量组。在剂量为3 mg/m2时,12例患者中剂量性中性粒细胞减少为2例。腹泻是另一种剂量性毒性。2例患者获得了部分缓解(1例患者为头颈部肿瘤,另一例为胆囊癌)。雷替曲塞联合多西他赛可以按它们单药II期试验的剂量进行联合用药的II期临床试验。 总结雷替曲塞的医学特点: 1、 疗效与5-FU/LV相似。 2、 白细胞减少、黏膜炎、腹泻发生率低于5-FU/LV。 3、 无症状性肝脏转氨酶升高发生率增高,但具可逆、自限性。 4、 为TS特异性的抑制剂,广谱抗瘤,可用于结直肠癌、胃癌、胰腺癌、头颈部鳞癌、肺癌、胸膜间皮瘤、乳腺癌等。 5、 可替代5-FU/LV与奥沙利铂、伊立替康等多种药物联合使用,也可用于5-FU/LV不耐受的患者,也可与5-FU/LV联合使用,均安全有效。 6、 与5-FU/LV相比,使用方便,患者依从性高,耐受性好,生活质量改善,对门诊和老年患者也是安全有效的。 7、 与奥沙利铂、伊立替康、顺铂等药物无交叉耐药性。 8、 具有放疗增敏作用(具体机制不明确),可与放疗联合使用。 医学思路: 医学重点推荐在结直肠癌推广,与5-FU/LV重点对比,比较疗效和安全性,患者的依从性和耐受性。

42

本课件可以编辑修改. 本课件可以编辑修改. 1 23 4

43

38

1 2 3 202144448本课件可以编辑修改. 38 1

22 20492 44

2 3 4 1 2 3 202221 2049244448

45

因篇幅问题不能全部显示,请点此查看更多更全内容

Copyright © 2019- huatuo0.com 版权所有 湘ICP备2023021991号-1

违法及侵权请联系:TEL:199 1889 7713 E-MAIL:2724546146@qq.com

本站由北京市万商天勤律师事务所王兴未律师提供法律服务