经皮左心耳封堵术预防非瓣膜性心房颤动患者脑卒中研究进展

心肺血管病杂志2015年8月第34卷第8期JournalofCardiovascular＆PulmonaryDiseases，August2015，Vol．34，No．8

DOI：10.3969/j．issn．1007-5062.2015.08.019

··综述经皮左心耳封堵术预防非瓣膜性心房颤动

患者脑卒中研究进展

贾硕

周玉杰

［关键词］心房颤动；缺血性卒中；左心耳封堵术［中图分类号］Ｒ54

［文献标志码］A

［5062（2015）08-660-04文章编号］1007-L型钙通肌细胞肥厚、凋亡、细胞间缝隙连接紊乱、肌减少、

道下调及磷酸化障碍等

［11-12］

心房颤动是最常见的心律失常类型，在普通人群中的发

［1-4］

。病率为1%～2%且随着年龄的增长其发病率逐渐升高

。

血栓栓塞是心房颤动主要并发症之一，心房颤动患者发生缺血性脑卒中的风险是非心房颤动患者的5倍，卒中是引起心房颤动患者发生严重残疾与死亡的主要原因

［5-6］

二、左心耳的生理功能

1．收缩功能：左心耳具有较强主动收缩功能，对于左心房内的压力和容积具有调节功能，而且这种收缩功能可降低心耳内血栓的形成。在窦性心律时，左心耳心尖部收缩力较强，基底部收缩力较弱，基底部至颈部30%～50%长度的部分甚至相对不收缩。心房颤动患者左心耳入口增宽，呈球形改变，在心房不规则运动时心耳壁运动也相应减弱造成心耳排空障碍，易形成血栓，其过程可主要分为自发性显影、泥浆样改变和血栓形成三个阶段

［13］

。心房颤动

的治疗主要依靠药物及射频消融，但前者只能短期控制节律而无法根治，后者则有并发症多易复发的缺点；所以对于药物无效及无法行射频消融术治疗的患者，给予口服抗凝药物是预防栓塞并发症的重要手段。然而对于某些心房颤动无法根治而又不能应用抗凝药物的患者，如何预防其血栓栓塞的发生已成为研究的热点。据统计非瓣膜性心房颤动患者90%的血栓发生在左心耳

［9］

。左心耳对左心房的容积和

，经皮左心耳（LAA）封堵术在预两者在功能上具有良好的相关性。在动压力具有缓冲作用，

物实验中证明切除左心耳会影响心房的收缩和顺应性，钳夹二尖瓣口血流速度增加左心耳可使平均心房压上升，

［14］

近年来在封堵器械和技术方防心源性脑卒中取得初步成功，面又有较大进展，本文择要介绍如下。

一、左心耳结构

左心耳主要是由胚胎时期原始肺静脉和原始左心房形成，在肺静脉进入左心房的过程中，冠状静脉窦来源的心肌逐渐包绕原始左心房分割形成左心耳

［7］

。

2．内分泌功能：左心耳是分泌心房钠尿肽（ANP）及脑钠30%以上的心钠肽由左心耳合成肽（BNP）的主要部位之一，

并分泌。有研究发现左心耳心肌细胞内心钠肽的浓度比心房、心室、心肌细胞高40倍

［13］

。左心耳是左心房

。因此左心耳可以通过其分

向右下方延伸的盲管状结构，有三个壁，前壁位于主动脉侧，后壁位于左心房后侧，最深处为顶端。以左上肺静脉开口和二尖瓣环连线为界，开口于左心房，开口直径约10～40mm，容积0.7～19.2mL，心房颤动、室壁厚度及心脏结构异常均可影响左心耳容积

［8］

泌作用调节水盐及平衡循环血容量，此外还可通过改善左心房顺应性心肌收缩调节心输出量。

三、经皮左心耳封堵术及其适应证

有研究显示左心耳是非瓣膜性心房颤动患者发生血栓而引起缺血性中风的主要部位，而经外科手术切除左心耳可以降低中风发生率

［16］

。不同个体其左心耳结构也不相同，应

用三维重建技术对左心耳内空间测量可将其分为：仙人掌48%、状、鸡翅状、风向袋状和菜花状四种类型，分别占30%、19%、3%。在校正了CHADS2评分、性别和心房颤动类型后发现，鸡翅状左心耳血栓的发生率最低，菜花状最高，风向袋状被认为最适合行封堵术

［10］

，但由于其手术创伤性较大，一般应用

在因其他原因行心脏外科手术的心房颤动患者中，且有约36%的患者未能完全切除左心耳［17］。而经胸腔镜行左心耳结扎或夹闭术创伤较小，但由于心腔结构异常可导致左心耳残腔形成，故仍然有血栓形成的可能

［18］

。心房颤动时会使左心耳发生

。

结构与电生理重构，主要表现为容积增加、表面积增大、梳妆

近年来随着介入技术的迅猛发展，应用左心耳封堵装置行经皮左心耳封堵术取得了长足的进步，其适用于具有抗凝禁忌证或出血风险高的心房颤动患者，已逐渐成为一种临床认可的预防心房颤动患者血栓栓塞的替代疗法。

2012年欧洲心脏病学会（ESC）心房颤动治疗指南更新中建议对于高脑卒中风险，长期口服抗凝药物禁忌的患者，

作者单位：100029首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所心内科12病房

主任医师，医学博士，教授，博士生导师，主要从事通信作者：周玉杰，

mail：azzyj12@163．com心血管介入治疗。E-

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可以考虑行经皮介入LAA封堵术皮左心耳封堵术患者包括

［18］

［19］

。目前公认的适合行经AF的后续CAP研究中，继续围术期并发症。在PＲOTECT-入组460例心房颤动患者

［31］

：①心房颤动发生时间＞3个，围手术期及术中并发症的发

持续性心房颤动，或是长期持续性和永久性心房颤动患月，

VAS评分者（非风湿性瓣膜病所致）；②＞18岁；③CHADS2-BLED评分≥3分；⑤可长期服用氯吡格雷和≥2分；④HAS-阿司匹林；⑥有华法林应用禁忌证或无法长期服用华法林。14F鞘可选择全身麻醉或局部麻醉下穿刺股静脉，置入9-管，经房间隔穿刺后进入左心房，在TEE引导下到达左心耳；猪尾导管行左心耳造影，了解其形态大小，选择合适大小封堵器（一般封堵器直径应比左心耳大20%～40%）经房间隔鞘管置入左心耳出，在口部释放展开，封堵左心耳

［20-21］

由7.7%降至3.7%。脑卒中的发生率较前有了明显降低，

生率由0.9%降至0。该结果显示随着术者操作经验的丰Watchman左心耳封堵装置的安全性有了显著地提高。富，

2014年发表在JAMA上的PＲOTECT-AF后续研究中［32］，平均随访时间3.8年，封堵器组8.4%的患者出现初级终点事件，每100患者年2.3次事件。对比华法林组13.9%的患者出现初级终点事件，每100患者年3.8次事件。封堵器组具有更低的心血管相关病死率（3.7%vs．9.0%）和全因病死率（12.3%vs．18.0%）。该项研究进一步证明了经皮左心耳封堵装置在安全性及有效性方面不逊于甚至优于华法林治疗。

在ASAP研究中

［27］

。

目前临床应用研究较多的封堵系统主要有三种：PLAA-TO（PercutaneousLAATranscatheterOcclusion）封堵系统、Watchman封堵系统和ACP（AmplatzerCardiacPlug）封堵系统。

1．PLAATO封堵系统：PLAATO左心耳封堵系统为首个应用于人体的经皮左心耳封堵装置

［22］

共纳入了125例有口服华法林禁忌

证的卒中高危心房颤动患者，在左心耳封堵术后应用氯吡格雷和阿司匹林6个月，结果表明手术的成功率为93%，围术心包填塞1例、假性期并发症包括封堵器所致的栓塞2例、

动脉瘤1例。证明在左心耳封堵术后抗血小板治疗替代华法林是安全可行的。

PＲEVAIL最新研究［33］结果显示在18个月的随访中，封堵器组较华法林组在初级共同主要终点发生率（脑卒中、系统性栓塞和心血管/无法解释的死亡组成的复合事件）并没有达到非劣性标准（0.064vs．0.063），但在第二有效终点（缺血性脑卒中或系统性栓塞）在18个月时达到非劣性标准（0.0253vs．0.0200）。Watchman封堵器早期安全事件发生率2.2%，显著低于PＲOTECTAF研究。该项研究显示在操作相关安全性方面较前有了显著地进步，表明左心耳封堵装置在没有短期华法林绝对禁忌证的非瓣膜性心房颤动患者中是一项合理的选择。

3．ACP封堵器：ACP左心耳封堵器是由Amplatzer房间隔封堵器改进而来的，主体部分为编织镍钛合金框架，封堵部分为叶、盘及中间的腰部连接组成，表面覆盖聚酯补片，聚增加装置的封堵能力。远端叶片装置酯补片可以诱导血凝，

置入左心耳帮助固定，盘形结构封堵左心耳口部。由于其中间的腰部结构具有伸缩性和活动性，使得ACP封堵器在置入过程中可以适应不同解剖结构的左心耳。

Amplatzer应用较早，且具有易操作，适应性好等优点。一项回顾性研究中对143例心房颤动患者左心耳封堵术后24小时的资料进行收集并进行随访［28］，在术前停用华法林，术后双联抗血小板治疗最长3个月。在随访的137例患者132例（96%）置入封堵装置成功，2例出现封堵器血栓形中，

3例因左心耳结构异常而置入失败。10例（7.0%）患者成，

2例器械引起的栓包括3例缺血性脑卒中、出现严重并发症，

塞和5例严重的心包积液。轻度并发症包括4例不明显的2例一过性心肌缺血、1例经静脉系统置入失败。心包积液、

Urena等在对具有绝对抗凝禁忌证的心房颤动患者中行左心耳封堵的有效性及安全性研究中

［29］

。该装置主要由输送

导管及封堵器组成，封堵器部分主体为聚四氟乙烯膜包裹的自膨胀镍钛合金骨架，聚四氟乙烯膜覆盖左心耳开口，阻断其与左心房的交通，同时还有利于内皮细胞爬行生长覆盖封堵装置预防血栓形成。骨架周围还有锚定装置用于固定于封堵器直径在15～32mm。经动物实验证明左心耳开口，

PLAATO封堵装置的有效性后，由Sievert等首次在欧洲对15例非瓣膜性心房颤动患者进行左心耳封堵，所有患者封堵成功，术后随访出现1例心包积液，无血栓栓塞事件发生此后的多项临床研究均证明其有效性和安全性

［24-25］

［22］

。

。尽管

多项临床试验证明了PLAATO封堵装置预防心房颤动患者卒中发生的显著疗效，但据称由于商业原因已经退市。

2．Watchman封堵系统：Watchman封堵系统首次应用于2002年，封堵器也是由自膨胀镍钛合金骨架构成，表面覆盖的是可渗透的聚酯织物膜，因此血流可自由进出左心耳，周围有固定钩用于固定在左心耳，封堵器尺寸有21～33mm。目前新一代Wathman装置已经问世，除了具有更好的输送性和固定能力外其最大的优点是若装置置入位置不佳可以回WATCHMAN收并重新释放，可提高手术的成功率。2014年，左心耳封堵系统正式在中国上市。成为首个经中国国家食品药品监督管理总局批准、目前中国唯一上市的左心耳封堵系统。

PＲOTECT-AF研究［26］是一项前瞻性多中心随机对照试验。由Mayo医学中心牵头，有59个中心参与，共纳入患者707例CHADS2评分≥1的非瓣膜性心房颤动患者，并随机分为封堵器组（463例）和华法林组（244例），封堵治疗组术后服用华法林治疗45天后行双联抗血小板治疗直至6个月，口服华法林治疗组国际标准化比值（INＲ）控制在2～3。在平均18个月的随访中，封堵器组和华法林组主要终点事件发生率分别为3.0%和4.3%，封堵器组非劣效概率＞99.9%。封堵器组不良事件发生率高于华法林组，分别为5.5%和3.6%，且封堵器组并发症发生的时间较早，主要为

，共纳入加拿大7个中

心的52例非瓣膜性心房颤动患者，大部分患者术后接受1～

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3个月的双联抗血小板治疗，CHADS2平均年龄（74±8）岁，评分3分。98.1%的患者成功植入封堵装置，主要的并发症为心包积液（1.9%）和器械引起的栓塞（1.9%）。在平均（20±5）个月的随访中，病死率、脑卒中发生率、体循环栓塞、1.9%、0、1.9%和心包积液和大出血的发生率分别为5.8%、

1.9%。证明在具有高栓塞风险和绝对抗凝禁忌的心房颤动患者中应用ACP封堵装置是安全有效的。

一项比利时注册研究中

［30］

，入组患者90例，同时具有

VASc（4.4±1.8）%及出血发生高脑卒中发生率CHA2DS2-BLED（3.3±1.3）%。手术成功率95%，手术严重并率HAS-其中1例死亡。轻度并发症包括3发症包括3例心包填塞，

2例由于空气栓塞引起的心肌缺血和例不明显的心包积液、

1例假性动脉瘤。随访1年时间，2例轻度脑出现4例死亡、1例心包填塞和1例心肌梗死。脑卒中的发生率为每卒中、

VASc评分预测脑卒中发年2.14%，低于根据CHA2DS2-生率。

以上不同的临床研究均证明了ACP封堵装置可以有效降低脑卒中的发生率，但均为非对照性研究，故仍需要大样本量的随机对照试验来进一步证明其安全性及有效性。

四、问题与展望

随着封堵器械的不断改良和操作技术的进步，左心耳封堵术已经成为治疗高卒中风险心房颤动患者的有效手段，尤其适合于对口服抗凝治疗有禁忌或不能耐受的患者。但是仍然有几个问题需要关注：①该项技术对于操作者的要求较高，需要经过严格的技术培训和临床实践才能良好的掌握；②在左心耳形态结构异常的患者，可能由于封堵装置无法固定或封堵不全而导致术后效果不佳；③左心耳封堵属于对症治疗，对于其他部位血栓引起的栓塞无预防作用，虽然已有试验证明经皮左心耳封堵术效果不劣于口服华法林治疗，但目前尚缺乏与新型口服抗凝药物如利伐沙班、达比加群等的效果对比研究；④尽管现有文献报道显示其安全性和有效性良好，但尚需要更多、大样本、前瞻性、多中心及随机对照研究来支持其长期疗效和安全性。此外，对于相对低卒中风险的人群是否能从左心耳封堵术中获益也尚不明确。

尽管仍存在着诸多不足与挑战，但是左心耳封堵一定程度上解决了具有长期抗凝禁忌的心房颤动患者无法应用药物进行卒中预防的问题。相信随着各种临床长期研究的逐步开展，操作者技术的进步，应用指征的严格把握，经皮左心耳封堵术将对未来心房颤动患者卒中预防产生巨大影响。

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（2015-03-02收稿）

·读者·作者·编者·

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