中药调节肺纤维化中细胞外基质代谢的研究进展

福建中医药２００８年４月第３９卷第２期　Ｆｕｊｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＴＣＭ　Ａｐｒｉｌ　２００８，３９（２）　・综　述・　中药调节肺纤维化中细胞外基质代谢的研究进展　沈建飞　（江苏省太仓市中医院，江苏太仓２１５４００）　关键词：中药；肺纤维化；细胞外基质；研究进展　中图分类号：Ｒ５６３　文献标识码：Ａ　文章编号：１０００—３３８Ｘ（２００８）０２—００６１—０３　肺纤维化（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＰＦ）是多种因素引起的弥　漫性肺间质疾病，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致　肺问质纤维化为特征．近年来其发病率呈上升趋势．严重威胁　着人们的生命健康。其病理过程大致分为：首先是致病因子对　血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的弥漫性损害，启动炎症和免　疫反应；第二是多种炎症细胞参与，释放各种细胞因子和炎性　介质，扩大组织损伤并引起间质增生；第三步是成纤维细胞、　内皮细胞迁移、增殖。以及胶原和其它细胞外基质的代谢紊　乱，同时进一步促使炎性损伤和增生反应加重．最终导致肺泡　壁的损伤和微血管功能丧失。本病在治疗上．西医主要以肾上　腺皮质激素及免疫抑制剂治疗，疗效尚不理想，并且长期应用　会有严重的副作用产生。近年来．中医药在防治肺纤维化方面　取得了较好的效果，并且显示出良好的前景。我国医药工作者　也在中药预防及治疗ＰＦ方面做了大量的研究．探讨了中药防　治肺间质纤维的机制及作用。而目前研究发现．肺组织细胞外　基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ。ＥＣＭ）与肺纤维化关系最为密切［１．２Ｊ。　因此研究细胞外基质对于阐明肺纤维化的发病机制及诊断、防　治肺纤维化都具有重要意义。本文就中药调节肺纤维化中　ＥＣＭ代谢的研究进行了综述。　１　肺组织ＥＣＭ的组成及其在肺纤维化中的作用　肺组织ＥＣＭ主要包括胶原、弹性蛋白、粘连糖蛋白和蛋　白多糖等。占整个肺干重的２５％，其中６０％～７０％为胶原。这　些成分相互混合交织．使肺间质组织成为一个整体并具有一　定的硬度和韧性．藉以完成相应的生理功能。肺内有５种胶原　成分。即Ｉ、Ⅲ、Ⅳ、Ｖ和Ⅵ型胶原，在纤维化肺组织内，沉积的　主要是Ｉ、Ⅲ型胶原。Ⅳ型胶原分布于基底膜和肺问质，也有　不同程度的增生．增生的Ⅳ型胶原可以阻碍正常的修复和组　织改建。因而Ⅳ型胶原的活跃变化。在肺纤维化的发生发展中　也起着重要作用。而胶原蛋白是由３条不同或相同的肽链构　成的三螺旋结构。富含脯氨酸、羟脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸，因　此测定肺组织羟脯氨酸含量可以反映肺组织胶原蛋白及细胞　外基质的含量。层粘连蛋白（ＬＮ）存在于基底膜的透明层中，　是基底膜的骨架成分之一：透明质酸（ＨＡ）是体内结构最简单　的一种糖胺多糖，为ＥＣＭ组成成分之一，两者介导细胞间粘　附和参与外伤修复过程。在ＰＦ患者及肺纤维化动物模型的　肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）中增多，ＥＣＭ合成和降解失衡导致组织　结构的破坏．例如在肺气肿或者纤维化损伤如ＰＦ，其过度沉　积即形成纤维化。　２　中药对ＥＣＭ合成的抑制作用　２．１　抑制胶原的合成和过度沉积　肺纤维化的最后结果表现为细胞外基质的大量合成和沉　积。正常肺实质结构被结缔组织所取代。细胞外基质有多种成　分。肺纤维化以胶原的聚积最为显著。因此，选择适当的方法　控制胶原的合成和聚积，使肺组织进行正常的修复，将给中、　晚期肺纤维化病人带来治疗的可能。关天宇等　观察了肺痹　收稿日期：２００８—０１—１０　汤对肺纤维化大鼠血清中透明质酸与血清中Ⅲ型胶原的影　响，实验结果显示肺痹汤能明显减轻大鼠血清中Ⅲ型胶原、透　明质酸含量，即通过降低肺纤维化大鼠细胞外基质含量而发　挥治疗肺纤维化作用。叶燕青等［４１研究发现当归、丹参、川芎　嗪等能减轻早期肺泡炎及后期肺间质纤维化的程度．当归干　预后能明显减轻肺纤维化程度及肺间质中Ｉ、Ⅲ型胶原蛋白　含量，这是抑制肺泡炎作用的延续，还是当归有直接干扰肺纤　维化模型胶原蛋白代谢的作用，目前还不清楚。侯杰等【５］观察　了川芎嗪、丹参治疗大鼠肺纤维化对胶原基因表达的影响．研　究结果证实，川芎嗪对肺泡炎、肺纤维化均有抑制作用．能明　显减少了　（Ｉ）型前胶原ｍＲＮＡ的表达，因此而起到了抗纤　维化作用。丹参对　。（Ｉ）型前胶原ｍＲＮＡ的抑制作用缺乏显　著性，它可能通过抑制成纤维细胞增殖、激活胶原酶逆转纤维　化病灶等途径而生效。对于ＰＦ患者进行临床研究发现．丹　参、川芎联合强的松治疗ＰＦ。２４个月后观察长期疗效．病情　稳定，感染次数减少，免疫功能增加，病死率降低，优于单纯强　的松组。其主要作用为增加肺泡炎的吸收与防止胶原的形成　Ｉ６］。张东伟等”　观察了复方鳖甲片对肺纤维化大鼠ＥＣＭ的影　响，实验结果显示。此方可以降低肺纤维化大鼠Ⅲ一Ｃ、Ⅳ一Ｃ、　ＬＮ和ＨＡ含量．减轻肺组织纤维性增生。　羟脯氨酸（ＨＹＰ）是机体胶原蛋白的主要成分之一。为胶　原纤维所特有．可作为衡量胶原组织代谢的重要指标。肺纤维　化时，肺组织内胶原纤维量增加，以此作为肺纤维化的指标，　可以判断纤维化程度。许多中药复方、单味药及单味药提取物　均可降低肺纤维化动物模型及肺纤维化病人ＨＹＰ的含量，减　轻肺纤维化［８］。　２．２　抑制ＨＡ、ＦＮ、ＬＮ等细胞外基质的合成　ＨＡ是问质中的一种主要的糖胺聚糖．也是细胞外基质　的一种主要成分。肺泡间质中ＨＡ积累提示ＨＡ很可能在肺　纤维化早期肺泡炎阶段的肺问质水肿中起重要作用。也有人　认为早期的ＨＡ积聚是增生的炎性细胞和成纤维细胞必需的　基质．因而有助于纤维组织的形成＿９］。ＦＮ与ＬＮ均为细胞外基　质的糖蛋白．ＦＮ是成纤维细胞的趋化和活化因子，ＬＮ对于维　持肺泡和毛细血管基膜结构和功能的完整起着重要作用。中　药复方８６１［１ｏ　可减轻肺纤维化大鼠肺组织的早期肺泡炎和后　期肺纤维化（病理）；可降低模型大鼠早期（７　ｄ）血清和ＢＡＬＦ　中的ＨＡ含量及血清ＬＮ含量．并可改善动脉血氧分压。因　此．中药复方８６１对大鼠实验性肺纤维化有一定治疗作用。马　君等…］观察了补气通肺汤与激素对博莱霉素（ＢＬＭ）Ａ５所致大　鼠肺纤维化模型的治疗作用。结果发现补气通肺汤／饮和激素　均能降低ＢＡＬＦ中ＨＡ和ＬＮ的含量。ＰＦ患者经抗纤颗粒治疗　后血中Ⅳ一Ｃ、Ⅲ一Ｃ、ＬＮ、ＨＡ均明显降低，表明中药抗纤颗粒有　抑制肺纤维的作用［１２］。姚岚等［１３　研究了沙参对肺纤维化大鼠　ＦＮ、ＬＮ的影响，发现沙参可降低肺组织的ＨＹＰ和血清ＦＮ、ＬＮ　含量．对肺纤维化有一定的治疗作用。　２．３干扰与ＥＣＭ合成相关的细胞因子表达　维普资讯 http://www.cqvip.com

６２　福建中医药　第３９卷　转化生长因子一Ｂ（ＴＧＦ—Ｂ）、结缔组织生长凶子（ＣＴＧＦ）、　血小板源性生长蹦子（ＰＤＧＦ）、肿瘤坏夕匕　子一ｄ（ＴＮＦ—ｄ）等细　胞因子可促进纤维蛋白的增生，导致胶原蛋白合成增加，并抑　ＭＭＰｓ促进ＥＣＭ的降解，ｎＭＰｓ通过抑制ＭＭＰｓ阻止ＥＣＭ的　降解，从而促进纤维化；而在肺纤维化发生、发展的不同阶段　ＭＭＰｓ及ＴＩＭＰｓ有着不同的变化．在同阶段、不同类型ＭＭＰｓ　制胶原蛋白降解，最终导致ＥＣＭ沉积和纤维化形成　ＴＧＦ—Ｂ是迄今发现的最强的ＥＣＭ沉积促进剂，其作用于　多个环节，刺激各种ＥＣＭ成分合成和沉积，包括上调基质成分　的转录、翻译、翻译后步骤，促进基质蛋白和受体的产生，在减　之间也有着不同的表现但有一种共同趋势，即凡是有纤维化　的肺脏疾病均有ｎＭＰｓ高表达或ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ比例降低，表　明ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ比例降低是导致肺纤维化的重要原因。因此，　在炎症损伤阶段抑制ＭＭＰｓ的过表达，而在纤维化阶段抑制　ＴＩＭＰｓ的产生．将是阻止肺纤维化的重要途径之，有望为其治　疗提供新的思路。　吴银根等　研究表明，止喘胶囊可以有效抑制ＴＩＭＰ一１　的表达，可以缓解慢性炎症后续的气道壁厚度增加，抑制气道　少基质降解酶及增加降解抑制剂合成的同时，还是一个强大的　细胞增殖调剂．直接促进肺成纤维细胞增殖ｍ　。陈建等　发现　银杏叶制剂（百路达）对治疗的ＰＦ大鼠模型肺泡炎、纤维化病　变较模型组减轻．胶原蛋白含量减少，百路达可以降低ＴＧＦ一　￣ｍＲＮＡ表达及其蛋白水平使炎症及纤维化病变减轻。刘恩顺　等＿ｌ６　研究发现中药苠术合刹具有显著抑制博莱霉素致大鼠肺　纤维化的作用，其抑制ＴＧＦ—Ｂ１　ｍＲＮＡ的表达是可能的机制之　０　ＣＴＧＦ是一种促纤维化生长因子，属即刻早期反应基凶　家族。在病理情况下，ＣＴＧＦ的过度表达与某些纤维化性疾病　的发生、发展密切相关。当纤维化发生时，ＣＴＧＦ过度表达并　通过调控Ｉ型胶原　２．启动子转录起始位点上游３７９ｂｐ处　ＣＴＧＦ的应答元件，介导ＴＧＦ－￣或通过自分泌作用刺激胶原　合成，从而导致细胞外基质中纤维连接蛋白（ＦＮ）和胶原蛋白　的过度沉积ｌｌ７］。郭广松等［　］观察当归对博莱霉素诱导大鼠肺　纤维化程度的影响及对肺问质成纤维细胞的影响发现当归可　能通过降低纤维化肺组织中ＣＴＧＦ　ｍＲＮＡ水平，间接抑制成　纤维细胞增殖、分化作用，减轻纤维化程度。　肿瘤坏死因子一　（ＴＮＦ—　）是在致炎因子刺激下，机体组　织产生的一种重要的细胞免疫防御因子，它可促进内皮细胞　表达粘附分子．增进白细胞与之附着，促进中性粒细胞的聚集　和激活问质组织释放蛋白水解酶，刺激人肺成纤维细胞的增　生和胶原的合成。王飞等－ｌ　］观察了补阳还五汤对肺纤维化大　鼠肺泡巨噬细胞肿瘤坏死因子的影响．发现补阳还五汤能明　显抑制ＴＮＦ－　的释放．可能是补阳还五汤防治肺纤维化的机　制之一。靳长俊等∞　实验发现芪丹颗粒剂可明显减轻博莱霉　素Ａ５诱导的大鼠肺纤维化的程度，其作用机制可能部分通　过降低ＴＧＦ－［３１、ＴＮＦ—　蛋白的表达而实现。　另一方面，少数细胞因子，主要包括　一干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅＩｏｎ一　＾，，ＩＦＮ一＾，）、ＩＬ＿１Ｏ、肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，　ＨＧＦ）等．被认为是纤维化的负调节因子．故增加这些细胞因子　的量亦可能对控制肺纤维化有一定作用。其中ＩＦＮ叫主要由　淋巴细胞和自然杀伤细胞分泌，具有抗增殖、免疫抑制及抗纤　维化作用，并在调节成纤维细胞及胶原合成方面具有整体作　用。宋康等ｌ１１］研究发现虎杖对肺纤维化大鼠Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞因子　干预作用虎杖对肺泡炎的发生、发展及肺纤维化的形成有较好　的预防和治疗作用，能延缓肺纤维化的进程：其机制可能是通　过促进血清中ＩＦＮ一－ｙ的分泌．抑制ＩＬ－４的分泌，从而调节了　Ｔｈｌ／Ｆｈ２细胞因子失衡，使肺泡炎和肺纤维化病变减轻。　３对ＥＣＭ降解酶的影响　基质金属蛋白酶／基质金属蛋白酶组织抑制物（ＭＭＰｓ／　ＴＩＭＰｓ）系统是主要的ＥＣＭ降解酶类，是调控ＥＣＭ代谢的一　个重要的降解系统，按其作用底物不同分为４大类　。①间质　胶原酶：主要包括ＭＭＰ—ｌ、ＭＭＰ一８和ＭＭＰ一１３，主要降解Ｉ、　Ⅱ、Ⅲ型胶原。（　明胶酶：包括明胶酶Ａ（ＭＭＰ一２）和明胶酶Ｂ　（ＭＭＰ一９），主要降解Ⅳ型胶原及明胶。（　基质分解素：包括　ＭＭＰ一３、ＭＭＰ一１０、ＭＭＰ—ｌ１以及Ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ，作用蛋白多糖、　ＬＮ、纤维连接蛋白等多种底物。（少其它非细胞源性的ＭＭＰｓ：　，兀ＭＰｓ是一组具有抑制ＭＭＰｓ功能的活性多肽，其家族包括　ＴＩＭＰ—ｌ、一２、一３、＿４，对目前己知的ＭＭＰｓ均具有抑制作用。目　前研究表明，ＥＣＭ的代谢主要是ＭＭＰｓ及１１ＭＰｓ所调节，　壁胶原沉积．有很好的抗纤维化的作用．并与地塞米松有协同　效应。搜邪抗纤片（以鳖甲、龟板、桃仁、磨虫、当归、银杏叶、薤　白为主制成）有祛癖化痰通络之作用，肖文胜等　研究发现该　药大、中剂量对肺纤维化大鼠ＥＣＭ中ＨＡ、ＩＶ—Ｃ、ＰＣⅢ成分有　较好的促降解作用，其大、中、小剂量有抑制１１ＭＰｓ一２、ＴＧＦ—Ｂ。　分泌作用．对ＭＭＰｓ一２影响不明显，但同时研究发现复方鳖甲　软肝片可明显抑制ＭＭＰｓ一２的分泌，这２种药物均有抑制　ＴＩＭＰｓ一２表达的作用，从而促进ＥＣＭ的降解，减轻肺纤维化。　说明中药可以通过抑制１１ＭＰｓ的表达发挥抗纤维化的作用。　另外，刘涛等　探讨中药旋覆花提取物１，５一二一Ｏ一二咖啡酰　奎宁酸（ｄｉｃａｆｆｅｏｙｌｑｕｉｎｉｃ　ａｃｉｄ，ＩＢＥ５），对ＢＬＭ诱导的Ｃ５７小鼠　肺纤维化的防治作用及其作用机制发现，ＩＢＥ５通过抑制成纤　维细胞向肌成纤维细胞转化和肺内细胞中ＭＭＰ一７的表达．　抑制胶原的合成及阻断肺组织结构的持续性重构．大剂量　ＩＢＥ５治疗后显著减少肺组织内Ｉ、Ⅲ型胶原，对肺纤维化具　有防治作用。韩梅等∞］观察益气活血化瘀中药对大鼠血管外　ＥＣＭ重塑的影响并探讨其作用机制，发现益气活血化瘀中药　可能是通过抑制ＭＭＰ一２蛋白的过度表达及降低胶原转化速　率抑制和减缓ＥＣＭ重塑。由此可见．ＭＭＰｓ活性的调节是一　个多水平、多环节的复杂过程　］．其它资料也显示ＭＭＰｓ在降　解沉积的ＥＣＭ、调节与肺纤维化相关的慢性炎症反应中具有　双重作用∞］。中药对ＭＭＰｓ活性的影响及在抗纤维化方面的　作用还有很多内容需要我们进一步探讨。深入研究ＭＭＰｓ／　ＴＩＭＰｓ在肺纤维化发生与发展中的作用及其调控机制以及中　药对其影响，将有助于揭示ＰＦ发生发展的病理过程．并为临　床防治ＰＦ提供新的思路。　４小结　综上所述，近年来中药在调节肺纤维化中ＥＣＭ代谢方面　的研究取得了很大进展，研究水平和方法逐渐由单纯血清学　指标向细胞和分子水平过渡；但是，中药在防治肺纤维化方面　尚处于起步阶段，目前的研究大部分局限于动物实验，临床研　究较少，并缺乏系统全面的测量及标准，且部分机制建立在可　能性之上；对肺纤维化的回顾性研究多，前瞻性研究少，临床　诊断和疗效评定标准不一，致使研究结果说服力不强．说明中　药在对肺纤维化中ＥＣＭ代谢的调节方面还有很多内容需要　我们进一步探讨。今后应寻找更有价值的与中医证候统一的　动物模型，制定客观统一的临床疗效评价标准，从分子生物学　水平阐释中药调节肺纤维化中细胞外基质代谢的作用机制及　其信号转导通路，为中药预防及治疗肺纤维化奠定坚实的理　论基础，更好地发挥中药防治肺纤维化的作用，并促进肺纤维　化治疗学的发展　参考文献：　［１］ＮＡＧＡＯ　Ｔ，ＮＡＧＡＩ　Ｓ，ＨＩＲＡＬＬＬＯＴＯ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｉａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｉｇｈ—ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｃｏｍｐｕｔｅｄ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　ｆｉｎｄｉｎｇｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｕｓｕａｌ　ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ［Ｊ］．　Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，２００２，６９（５）：４１３－４１９．　［２］　ＣＯＯＫ　Ｄ　Ｎ，ＢＲＡＳＳ　Ｄ　Ｍ，ＳＣＨＷＡＲＴＺ　Ｄ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｍａｔｒｉｘ　ｆｏｒ　ｎｅｗ　ｉｄｅａｓ　ｉｎ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，　维普资讯 http://www.cqvip.com

福建中医药２００８年４月第３９卷第２期　Ｆｕｊｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＴＣＭ　Ａｐｒｉｌ　２００８，３９（２）　６３　针灸在脑卒中后偏瘫肩痛的临床应用进展　陈国珍．陈立典　（福建中医学院，福建福州３５０１０８）　关键词：偏瘫肩痛；脑卒中；针灸：临床应用　中图分类号：Ｒ７４３．３　文献标识码：Ａ　文章编号：１０００—３３８Ｘ（２００８）０２—００６３—０２　脑卒中是目前威胁人类生命和健康的主要疾病．具有高　述。　死亡率、高致残率、高医疗费用的特点。近年来．由于人口老龄　化和卒中危险因素上升，脑卒中的患病率也逐年增Ｄｉｌｏ１．并且　几乎所有的脑卒中患者在急性期过后都会留下各种不同程度　的后遗症．严重影响了患者的工作和生活　偏瘫性肩痛是脑卒中偏瘫患者最常见的并发症之一。有资　料显示Ｌ２　】，中风偏瘫患者有５％～８锄的患者出现肩痛．一旦　１　针刺与多种疗法结合运用　临床上，很多研究已证明针刺在偏瘫肩痛的治疗中取得　一定的疗效。如周光辉等ｂ］以针刺配合康复训练治疗偏瘫肩　痛，并与单纯的康复训练对照，结果显示。针刺配合康复训练　能有效提高偏瘫肩痛的治疗效果。近年来，单纯的针刺治疗在　发生对患者上肢功能的恢复有很大的影响，及时有效地进行治　偏瘫肩痛中的应用较少，多是采用针刺与其它疗法相结合的　疗将对患肢功能的康复起到积极的效果。近年来．针灸在脑卒　中后偏瘫肩痛临床应用的研究逐年增多，本文对此专题作一综　收稿日期：２００８—０１—０３　，…，…，…方式。临床研究也表明其效果优于单纯的针刺治疗。如黄志刚　等［６］用针刺结合康复治疗偏瘫肩痛并与单纯针刺治疗对照．　结果前者的治疗效果优于后者。肖青云等【　］用针刺配合埋线　治疗中风后偏瘫肩痛，其临床研究也表明针刺配合埋线治疗　，…，…　２００２，２７（２）：１２２－１２４．　［１５］陈建，何冰，刘新民，等．银杏叶制剂治疗肺问质纤维化的实　验研究［Ｊ］．中国中西医结合杂志，２ｏｏＯ，２０（６）：４４１—４４３．　［１６］刘恩顺，孙增涛，廉富，等．芪术合剂干预肺纤维化大鼠ＴＧＦ一　８Ｉ　ｍＲＮＡ表达的实验研究［Ｊ］．天津药学，２００７，１９（２）：１—３．　［１７］ＨＯＬＭＥＳ　Ａ，ＡＢＲＡＨＡＭ　Ｄ　Ｊ，ＳＡ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．ＣＴＧＦ　ａｎｄ　ＳＭＡＤｓ，　Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｏｆ　ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ　ｉｓ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　ＳＭＡＤ　［３］关天字，焦扬，孙海燕，等．肺痹汤对肺纤维化大鼠血清中透　明质酸与血清中Ⅲ型胶原的影响［Ｊ］．辽宁中医杂志，　２Ｏｏ７．３４（４）：５２６—５２７．　［４］　叶燕青，徐启勇，杨亦斌．当归注射液对大鼠肺纤维化胶原蛋　白含量的影响［Ｊ］．医学新知杂志，２００４，１４（４）：２３５—２３６．　［５］侯杰，戴令娟，黄妹，等．川Ｉ芎嗪、丹参治疗大鼠肺纤维化对　Ｉ、Ⅲ型前胶原基因表达的影响［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，　１９９９，２２（１）：４３－４５．　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００１，２７６（１４）：１０５９４—１０６０１．　［１８］郭广松，汪虹．当归对大鼠肺纤维化间质成纤维细胞的干预　作用［Ｊ］．武汉大学学报：医学版，２ｏｏ７，２８（５）：５６０—５６３．　［１９］王飞，陈平，曹国平，等．补阳还五汤对肺纤维化大鼠肺泡巨　噬细胞肿瘤坏死因子的影响［Ｊ］．中药药理与临床，２００５，２１　（３）：５—７．　［６］侯杰，戴令娟，母国华．中药丹参、川Ｉ芎联合强的松治疗特发　性肺纤维化的临床疗效［Ｊ］．医师进修杂志，２００１，２４（１）：１７—　１８．　［７］张东伟，王继峰，牛建昭，等．复方鳖甲片预防肺纤维化大鼠　细胞外基质过度形成的实验研究［Ｊ］．中草药，２００４，３５（５）：　５４５—５４８．　［２Ｏ］靳长俊，辛洪涛，林殿杰，等．芪丹颗粒剂对大鼠肺纤维化模　型的干预作用及对ＴＧＦ一８ｌ、ＴＮＦ—Ｏｔ表达的影响［Ｊ］．中国病　理生理杂志，２００６，２２（４）：８１４—８１７．　［２１］宋康，骆仙芳，石亚杰，等．虎杖对肺纤维化大鼠Ｔｈ１／ｒｈ２细　［８］刘涛，宋良文，董俊兴，等．二咖啡酰奎宁酸对小鼠肺纤维化的　早期防治作用［Ｊ］．中华放射医学与防护杂志，２００５，２５（１）：３６—　３９．　胞因子干预作用的实验研究［Ｊ］．中华中医药杂志，２００６，２１　（１２）：７８１—７８３．　［２２］ＮＡＧＡＳＥ　Ｈ，ＷＯＥＳＳＮＥＲ　Ｆ．Ｍａｔｒｉｘ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，１９９９，２７４９（３１）：２１４９１—２１４９４．　［９］　ＢＪＡＮＤＡＨＬＥＮ　Ａ，ＯＮＮＥＲＶＩＫ　Ｐ　Ｏ，ＷＥＳＴＥＲＧＲＥＮ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．　Ｍｙｏｆｌｂｒｏｂｌａｓｔ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｉ—　ｂｒｏｌｉｅ　ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎ　ａ　ｒａｔ　ａｉｒ　ｐｏｕｃｈ　ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００２，２９　（８）：１６９８—１７０７．　［２３］吴银根，王丽新．基质金属蛋白酶及其抑制剂在哮喘气道重　塑中的作用及止喘胶囊的干预［Ｊ］．中西医结合学报，２００４，２　（６）：４３５—４３９．　［１Ｏ］徐波，张淑文，贺正一，等．中药复方８６１治疗大鼠肺纤维化　的实验研究［Ｊ］．中医药学报，２００５，３３（１）：４４—４６．　［１１］马君，张天高，欧阳修河，等．补气通肺汤对肺纤维化大鼠病　理及血清、ＢＡＬＦ中ＨＡ、ＬＮ的影响［Ｊ］。中国中医药信息杂　志，１９９９，６（１１）：４Ｏ一４１．　［２４］肖文胜，代平．搜邪抗纤片抗肺纤维化的实验研究［Ｊ］．吉林　中医药。２００５，２５（９）：５４—５６．　［２５］韩梅，温进坤，周秀霞．益气活血化瘀方药对血管胶原转换及相　关基因表达的影响［Ｊ］．中国中西医结合杂志，２００４，２４（２）：　ｌ３６—１３９．　［１２］李素云，胡秀芳，马利军．抗纤颗粒对肺间质纤维化血清细胞　外基质的影响研究［Ｊ］．中医药学刊，２ｏｏ３，２１（４）：５１４—５１５．　［１３］姚岚，盛丽，王莉，等．沙参对肺纤维化大鼠ＦＮ、ＬＮ的影响　［Ｊ］．中国Ｔ业医学杂志，２００７，２０（２）：ｌ１８一ｌ１９．　［１４］ＢＲＡＳＳ　Ｄ　Ｍ，ＨＯＹＬＥ　Ｇ　Ｗ，ＰＯＯＶＥＹ　Ｈ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｄｕｃｅｄ　ｔｕ—　ｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—ａｌｐｈａ　ａｎｄ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａ１　［２６］ＬＥＭＪＡＢＢＡＲ　Ｈ，ＧＯＳＳＥＴ　Ｐ，ＬＥＣＨＡＰＴ—ＺＡＬＣＭＡＮ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．　Ｏｖｅｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａｌｖｅｏｌａｒ　ｍａｅｒｏｐｈａｇｅ　ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ　Ｂ（ＭＭＰ一９）ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｔｅｒｏｉｄ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｆｅｓｓｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉ・　ｏｌ，１９９９，２０（５）：９０３－９１３．　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｌｕｎｇｓ　ｏｆ　ｉｎｂｒｅｄ　ｍｉｃｅ　ｔｈａｔ　ｆａｉｌ　ｔｏ　ｄｅｖｅｌｏｐ　ｆｉｂｒｏ—　［２７］ＢＨＬＩＮＧ　Ｆ，ＲＯＣＫＥＮ　Ｃ，ＢＲＡＳＣＨ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｐ１ｖｏｔａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｃａｔｈｅｐ－　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔ　ｔｏ　ａｓｂｅｓｔｏｓ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ。１９９９。１５４（３）：８５３—８６２．　ｓｉｎ　Ｋ　ｉｎ　ｌｕｎｇ　ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００４。１６４（６）：２２０３－２２１６．