药用辅料的应用现状与未来发展

安徽理工大学毕业论文

本科毕业论文

药用辅料的应用现状与未来发展 APPLICATION STATUS AND FUTURE

DEVELOPMENT OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS

学 院： 化学工程学院 专业班级： 制药工程 06-1 学生姓名： 荣 俊 锋 指导教师： 陈小平 高级工程师

2010 年 6 月 8日

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药用辅料的应用现状与未来发展

摘要

药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分,是生产药品和制剂配制时所用的赋形剂或附加剂,在制剂剂型和药品生产中起着关键作用,对药品质量起着至关重要的作用。没有优良的辅料就没有优质的制剂,开发出一种优良的新辅料,可促进开发一类新剂型、新系统和一批新制剂,带动一大批制剂产品质量的提高,其社会和经济效益并不亚于开发一种新药。本文从药用辅料的定义、作用、分类、质量要求、管理等基本概念出发，综述评论了药用辅料的应用现状，介绍了几种新型的药用辅料并就这些新型的药用辅料在缓控释制剂处方中的应用进行探讨。又列举了两种具有开发潜力的天然高分子材料：魔芋葡甘露聚糖和膨润土。最后，总结了药用辅料的未来发展，药用辅料将继续朝着安全性、功能性、适应性和高效性等方向发展，并在今后的实践中不断得以广泛应用。药用辅料的蓬勃发展将在新药新剂型中发挥更大作用，将取得更佳的社会效益和经济效益。

关键词：药用辅料，应用现状，未来发展，药物制剂，新型药用辅料，研究

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APPLICATION STATUS AND FUTURE

DEVELOPMENT OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS

ABSTRACT

Pharmaceutical Excipients is a basic material for pharmaceutical preparations and important part of the production of drugs and agents used during preparation excipients or additives, and pharmaceutical Excipients play a vital important role in the pharmaceutical formulations and the production of the drugs. As one expert’s view, not good quality Pharmaceutical Excipients and no pharmaceutical formulations, the development of a good new Pharmaceutical Excipients,can promote the development of a new class of formulations, the new system, and a number of new agents,bring a large number of product quality, its social and economic benefits inferior to the development of a new drug. In this article we shall review the basic concept of the definition of pharmaceutical excipients, function, classification, quality requirements, review comments on the application of pharmaceutical excipients, introduces a few new pharmaceutical excipients and these new pharmaceutical excipients of application in the controlled release preparations. At the same time, identified two potential of natural polymer materials for development: konjac glucomannan and bentonite. Finally, the summary of development of pharmaceutical excipients in the future, pharmaceutical excipients will be developed towards the safety, functionality, adaptability and efficiency, and they will be widely used in practice in the future. The rapid development of pharmaceutical excipients play a greater role in the new pharmaceutical preparations, can achieve better social and economic benefits.

KEYWORDS: pharmaceutical excipients, application status, future development, pharmaceutical preparations, new pharmaceutical excipients, research

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目录

摘要（中文） .............................................................. I 摘要（英文） ............................................................. II 绪论 ...................................................................... 1 1序言 .................................................................... 2 1.1药用辅料的定义 ...................................................... 2 1.2药用辅料的作用 ...................................................... 3 1.2.1药用辅料在药物制剂中的地位 ...................................... 3 1.2.2药用辅料的作用 .................................................. 6 1.3药用辅料的分类 ...................................................... 6 1.4药用辅料的质量要求 .................................................. 8 1.5药用辅料的管理 ...................................................... 8 1.5.1药用辅料的管理现状 .............................................. 8 1.5.2药用辅料的审批管理 ............................................. 10 1.6药用辅料的选择 ..................................................... 12 2药用辅料的应用现状 ..................................................... 14 2.1药用辅料的历史沿革 ................................................. 14 2.2药用辅料的应用现状 ................................................. 17 2.2.1药用辅料在各种制剂中的应用 ..................................... 17 2.2.2国内药用辅料的应用现状 ......................................... 17 2.2.3国内药用辅料和国外的差距 ....................................... 18 2.2.4国外新辅料在科研研发方面特点 ................................... 18 2.3几种新型的药用辅料 ................................................. 19 2.3.1聚乙烯基吡咯烷酮 ............................................... 19 2.3.2泊洛沙姆 ....................................................... 22 2.3.3微粉硅胶 ....................................................... 24 2.3.4其它 ........................................................... 26 2.4药用辅料在缓控释制剂中的应用 ....................................... 27 2.5具有开发为药用辅料的天然高分子材料举例 ............................. 32 2.5.1魔芋葡甘露聚糖 ................................................. 32 2.5.2膨润土 ......................................................... 33 3药用辅料的未来发展 ..................................................... 36 3.1药用辅料的研发趋势 ................................................. 36

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3.2药用辅料的审批要求 ................................................. 37 3.3药用辅料的国家标准 ................................................. 38 3.4 药用辅料与新技术新剂型 ............................................. 38 3.4.1 ALZA公司的OROS技术 ........................................... 38 3.4.2 Skyepharma公司的GeoMotrix技术 ................................ 39 3.4.3 脉冲微粒给药系统 ............................................... 39 3.4.4 APR公司用于水不溶性药物颗粒的制备技术 ......................... 39 3.4.5 Elan公司的纳米结晶技术 ........................................ 40 4分析和总结 ............................................................. 41 参考文献 ................................................................. 43 谢辞 ..................................................................... 44

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绪论

药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分,是生产药品和制剂配制时所用的赋形剂或附加剂,在制剂剂型和药品生产中起着关键作用,对药品质量起着至关重要的作用。没有优良的辅料就没有优质的制剂,开发出一种优良的新辅料,可促进开发一类新剂型、新系统和一批新制剂,带动一大批制剂产品质量的提高,其社会和经济效益并不亚于开发一种新药。本文从药用辅料的定义、作用、分类、质量要求、管理等基本概念出发，综述评论了药用辅料的应用现状，介绍了几种新型的药用辅料并就这些新型的药用辅料在缓控释制剂处方中的应用进行探讨。又列举了两种具有开发潜力的天然高分子材料：魔芋葡甘露聚糖和膨润土。最后，分析总结了我国药用辅料发展的瓶颈并提出一些具体化的建议。药用辅料将继续朝着安全性、功能性、适应性和高效性等方向发展，并在今后的实践中不断得以广泛应用。药用辅料的蓬勃发展将在新药新剂型中发挥更大作用，将取得更佳的社会效益和经济效益。药用辅料产业是一个朝阳产业，展望未来，药用辅料的蓬勃发展将在新药、新剂型中发挥更大作用，将取得更佳的社会效益和经济效益。我国药用辅料行业的明天将会无比辉煌！

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1序言

1.1药用辅料的定义

药用辅料(pharmaceutical excipients)是生产药品和调配处方时所用的赋形剂或附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。对药品质量起着至关重要的作用。一些常用药用辅料见表1-1。

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表1-1一些常用药用辅料 辅料 硬脂酸镁 乳糖 微晶纤维素 硬脂酸 微粉硅胶 羧甲基淀粉钠 交联羧甲基纤维素钠 明胶 蔗糖 滑石粉 阿拉伯胶 磷酸钙 交联吡络烷酮 甘油 羟丙基纤维素 片剂和胶囊润滑剂 直接压片中的填充剂和粘合剂 湿法制粒和直接压片中的粘合剂/稀释剂 乳化剂、溶解剂、片剂/胶囊润滑剂 润滑剂 片剂/胶囊稀释剂、崩解剂；片剂粘合剂 片剂/胶囊崩解剂 包衣材料、膜剂、胶合剂、悬浮剂、片剂粘合剂、增稠剂 药用糖果基质、颗粒剂、糖衣、悬浮剂、甜味剂、片剂/胶囊稀释剂、增稠剂 防结块剂、片剂/胶囊稀释剂、胶囊润滑剂 乳化剂、润滑剂、片剂/胶囊稀释剂、胶囊润滑剂 湿法制粒和直接压片的粘合剂/稀释剂 膜剂、制粒剂、片剂粘合剂 抗菌剂、防腐剂、皮肤柔软剂、增湿剂、增塑剂、溶剂、甜味剂、补药制剂成分 包衣材料、悬浮剂、片剂粘合剂、增稠剂 功能 其他用途 化妆品、食品 食品 食品、化妆品 食品、肥皂 牙膏、摩擦剂 食品、化妆品 食品 食品、照相 食品 化妆品、食品、涂料 食品、化妆品 食品、牙膏、摩擦剂 饮料 化妆品、食品 化妆品、食品 我国药用辅料定义:指生产药品和调配处方中除主药以外的处方中的非活性成份或者除药材外药物制剂中人为添加的非活性成份。

美国对药用辅料的定义:除活性成分以外,在安全性方面己进行了适当评估,并且包含在药物释放系统中的物质,其能在药物释放的生产过程中有助于药物生产释放系统中的加工处理、保护、支持、加强药品的稳定性、生物利用度或病人的顺应性，有助药品的识别,在储存或使用期间增强药品的总体安全性和有效性等[1]。

日本对药用辅料的定义:在药品制剂成型时,以保持稳定性、安全性、均一性、或为

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适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质。 1.2药用辅料的作用

药用辅料是制药行业三大支柱（新药用辅料、新制剂技术、新制药设备）之一。辅料与制剂的开发相辅相成。药用辅料的功能概括为:在给药系统的生产过程中起辅助作用，如保护、支持、加强药品的稳定性、生物利用度或病人的顺应性；有助于药品的鉴别； 增强药品的安全性、有效性或药品在储存及使用过程中的其他特性。 1.2.1药用辅料在药物制剂中的地位

药用辅料包括多种赋形剂与附加剂，是药物制剂的主要组成成份。药物制剂是医疗给药时药物存在的“状态”即“剂型”的总称。它将原料药与辅料配伍，经过制剂技术处理是可以直接施用于病人的一类医药产品。

剂型即药物与辅料组成的复杂的物理化学系统，给药部位和方法以及产品质量的优劣，对药物作用的出现、强度、速度和持续时间有很大影响。剂型中活性药物是实质性主体部分，决定着整个方向。辅料则保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位，防止药物从主体释出前失活，并使药物在体内按一定的速度和时间，在一定的部位释放。所有这些因素，与适当的给药方案相结合、能确保在相应的组织和体液中有一定的药物浓度并得到预期的疗效。因此由适宜的辅料组成的剂型对药物的实际应用和疗效的发挥，有着积极的关键性的作用。表现如下：

①辅料是制剂的组成成分

通常药物在制剂中的量较少，不用辅料无法成型。如栓剂属腔道给药，由于给药部位面积小、体液少，要快速起效，必须选择在腔道中易熔化或溶解的辅料。

②辅料不同，剂型不同，疗效不同

同一药物采用不同的辅料可制成不同的剂型，因而给药途径也可能不同，从而药物起效时间、疗效维持时间、甚至疗效也不同。如制成注射剂、气雾剂、舌下片等属速效剂型，透皮贴剂、包衣片等则起效较慢，而缓释制剂使药物疗效维持较长时间。

③辅料增加药物的稳定性

水解及氧化是药物常见的降解形式，在水性液体药剂中加入pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂等可延缓药物水解及氧化作用。在固体制剂中选用特定辅料，通过前体药物、包合物、微囊等技术也能增加药物的稳定性。

④辅料改变药物理化性质

增加药物溶解度以提高药物生物利用度是制剂经常采用的方法。例如，将难溶药物制成盐、固体分散体等。阿司匹林的精氨酸盐注射剂，不仅减少传统口服剂型对胃的刺激，而且有更强的解热镇痛效果；灰黄霉素-PEG6000固体分散体增加药物在胃肠道的吸收，显著提高其抗真菌效果。包裹也是改变药物理化性质的药剂技术，用β-环糊精及

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明胶或其它高分子材料制成的包合物及微囊可掩盖药物的不良气味，防止药物挥发，减少刺激性，同时可以使剂量较大的液体药物固体化。

⑤辅料控制药物释放速度及释放部位

缓控释制剂及靶向制剂已成为目前研究的热点。随着新辅料的涌现，长效制剂由延长药物作用时间向着恒速释药，定时释药及按需要释药的高精度发展，这些新剂型的发展主要依赖于辅料的发展。

⑥辅料增加制剂的顺应性

辅料还可以使制剂具有更好的味道及外观，因而改善病人，尤其儿童的顺应性，使不同产品便于区别[3]。

缓、控释制剂、靶向制剂、透皮给药制剂以及中药制剂为时下新剂型。药用辅料在缓、控释制剂中的应用见表1-2， 药用辅料在靶向制剂中的应用见表1-3，药用新辅料支撑制药新技术见表1-4。

表1-2 药用辅料在缓、控释制剂中的应用 分类 缓控释骨架型： 不溶性骨架缓控释系统 亲水凝胶骨架缓控释系统 溶蚀性骨架缓控释系统 亲水性高分子材料 脂肪或蜡类物质 辅料类型 无毒塑料 常用辅料 无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷、乙基纤维素、丙烯酸树脂类、乙烯-醋酸乙烯共聚物等 纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶类和乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等 单硬脂酸甘油酯、 蔗精硬脂酸酯、蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇 微囊和微粒型控释系统 水溶或水不溶性高分子材料、 生物降解口服渗透泵控释系统 注射用缓释胶囊 透皮贴剂 植入剂 脉冲释放型释药系统 新型高分子材料 聚羟基乙酸-乳酸共聚物 乙烯-醋酸乙烯共聚物 硅橡胶 聚环氧乙烷、醋酸纤维素 明胶、 淀粉、白蛋白、 聚丙烯酸-淀粉接聚甲酸胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈烷醋酸纤维素 沙丁胺醇渗透泵缓释片 曲普瑞林微球注射剂 芬太尼 左炔诺酮植入剂 盐酸维拉帕米脉冲片 伪麻那敏缓枝物、 聚乳酸、聚羟基乙酸-乳酸共聚物、 释胶囊 盐酸普奈洛尔缓释片 药品名称 硫酸奎尼丁控释片 性高分子材料 基酯、乙基纤维素等

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表1-3 药用辅料在靶向制剂中的应用 分类 脂质体制剂（Liposome） 常用辅料 氢化大豆磷脂、胆固醇、PEG-DSPE（聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙酰胆碱）大豆磷脂、卵磷脂 纳米粒制剂（Nanoparticle） 白蛋白、聚氰基丙烯酸正（异）丁酯等 海绵等 磁性微粒与免疫磁性微球 结肠靶向药物制剂的研究 聚苯乙烯 Eudragit S-100 紫杉醇纳米粒 710µm） 聚苯乙烯磁性微球 5-氨基水杨酸迟释片 微球制剂（microspheres） 明胶、白蛋白、壳聚糖、聚乙烯醇（PVA）、PVA微球（50～药品名称 盐酸阿霉素脂质注射液

表1-4 药用新辅料支撑制药新技术 新技术名称 固体分散技术 缓、控释型固体分散体 分类 （PVP） 纤维素类（EC）含季按基团的丙烯酸树脂 康莱特注射液 乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素（CA）、 甲基丙烯酸共聚物 骨架成型技术 胃内滞留片 生物粘附片 包合技术 脂质体制备技术 单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体 微型包囊技术 微囊、微球 天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖 半合成高分子材料：纤维素衍生物 合成高分子材料：聚酯类 骨架片 乙基纤维素（EC）和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、蜡质、脂肪酸及其酯类、HPMC HPMC、HPC、MC、EC 卡波姆、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等 β-环糊精（β-CD） 类脂质（磷脂、胆固醇） 紫衫醇 聚丙烯酸树脂类（Ⅱ号, Ⅲ号） 乳化技术 普通乳、复乳、亚微乳和微乳等 包衣成膜控释技术 非离子型表面活性剂以及磷脂类 辅料 品种 滴丸 速释型固体分散体 聚乙二醇（PEG4000、PEG6000）、聚维酮肠溶性固体分散体 纤维家类（CAP）

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1.2.2药用辅料的作用

①有利于制剂形态的形成，如液体制剂中加入溶剂；片剂中加入稀释剂、黏合剂；软膏剂、栓剂中加入基质等使制剂具有形态特征。

②使制备过程顺利进行，如液体制剂中加入助溶剂、助悬剂、乳化剂等；固体制剂中加入助流剂、润滑剂可改善药物的粉体性质，使固体制剂的生产顺利进行。

③提高药物的稳定性，如化学稳定剂、物理稳定剂（助悬剂、乳化剂）、生物稳定剂（防腐剂）等。

④调节有效成分的作用或改善生理要求，使制剂具有速释性、缓释性、肠溶性、靶向性、热敏性、生物粘附性、体内可降解性的各种辅料，还有生理需求的缓冲剂、等渗剂、矫味剂、止痛剂、色素等[4]。 1.3药用辅料的分类

药用辅料的分类方法有很多种，如可以按功能进行分类：稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、色素、香精/香料、甜味剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、表面活性剂等，表1-5 为根据功能分类的一些辅料的关键标准。也可以按给药途径进行分类：口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。还有其它的分类方法。

表1-5 根据功能分类的一些辅料的关键标准[2] 辅料功能分类 稀释剂 常用辅料 乳糖、蔗糖、高岭土、碱式磷酸钙、磷酸钙、碳酸钙 粘合剂 水、醇、淀粉浆、明胶溶液、黄原胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、 聚乙二醇、吡咯酮 润滑剂 硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、颗粒粒径、含水量、熔点范围、硬脂酸、矿物油、氯化钠、苯甲微生物限度 酸钠、Carbowax 4000和6000(聚乙二醇) 崩解剂 玉米淀粉、甲基纤维素、羧甲基异物、含水量、黏度、重金属、关键标准 色泽、颗粒粒径、粒度分布、重金属、水分、微生物限度 黏度、异物、炽灼残留、PH值、微生物限度 纤维素钠、藻酸、微晶纤维素、微生物限度 胶 色素 (美国联邦食品和化妆品法) FD&C,( 美国药品化妆品和化妆品法)D&C规定的染料和色淀 香精/香料 甜味剂 挥发油和干燥香料 鉴别、挥发性有机物含量、重金属、色级 折射率、比重、溶解度、醇含量 甘露醇、乳糖、山梨醇、果糖、含水量、重金属、炽灼残留、旋糖精、阿斯巴糖 6

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下面就表面活性剂作简要介绍：表面活性剂指具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。按表面活性剂的组成特点和极性基团的解离性质及来源可分为以下四类：

⑴阴离子表面活性剂

①高级脂肪酸盐，即肥皂类，通式（RCOO_）n Mn+ 。如碱金属皂，常用作O/W型乳化剂；碱土金属皂，常用作W/O型乳化剂；有机胺皂，三乙醇胺皂具有良好的乳化能力，但易被酸破坏，一般供外用。

②硫酸化物 ，通式ROSO3-M+ 。如硫酸化蓖麻油、十二烷基硫酸钠（SDS），又称月桂醇硫酸钠(SLS)，乳化能力很强，较稳定，主要用作外用软膏的乳化剂、以及十六烷基硫酸钠等。

③磺酸化物 ，通式 RSO3-M+ 。如二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、二己基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠等渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂，另外，甘胆酸钠、牛黄胆酸钠等胆盐也属于此类。

⑵阳离子表面活性剂

通式（R1R2N+R3R4）+ X-，主要有苯扎氯铵（洁尔灭）和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。此种表面活性剂毒性较大，只能外用，临床上主要用于皮肤、黏膜和手术器材的消毒。

⑶两性离子表面活性剂

①天然品,卵磷脂，对油脂的乳化作用很强，制得乳剂的乳滴很细且稳定，无毒，可用作注射用乳剂的乳化剂，也可用作脂质微粒制剂的主要辅料。近年来，国外已经开发出氢化和部分氢化的磷脂，稳定性较天然磷脂有很大提高。

②合成品,氨基酸型（R+NH2CH2CH2COO-）与甜菜碱型［R+N（CH3）2CH2COO-］,在酸性溶液中呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力；在碱性水溶液中则呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用。

⑷非离子表面活性剂

①脂肪酸甘油酯，主要用作W/O型辅助乳化剂；

②脂肪酸山梨坦，商品名司盘、Span，HLB值：1.8～8.6 W/O型乳剂；

③聚山梨酯，商品名吐温、Tween，HLB值：﹥8增溶剂、润湿剂、 O/W型乳化剂； ④聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽、Myrij）、聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽、Brij）HLB值较高，作增溶剂、O/W型乳化剂；

⑤聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆、Poloxamer）， 商品名为普朗尼克（Pluronic）Poloxamer188系O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂[5]。

时下，广为大家认可的分类方法是将药用辅料大致可分以下几类：①高分子化合物，如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、聚丙交酯系列、聚丙烯酸树脂等；②生物

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合成多糖类，如环糊精（CD）、黄原胶等；③半合成类，如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、纤维素系列等；④植物提取物，如海藻酸盐、红藻胶、卡拉胶等；⑤动物提取物，如壳聚糖等[6]。

1.4药用辅料的质量要求

(1)安全性，安全性是药用辅料应用的首要考虑，没有安全性的保证所有的药用辅料都没有存在的价值；

(2)化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响； (3)与主药之间无配伍禁忌； (4)具有良好的生物相容性； (5)不能影响制剂的检验；

(6)对特殊药物有适宜的载药能力，载药后有适宜的释药能力； (7)尽可能用较小的用量发挥较大的作用；

(8)为适应制剂加工成型的要求，需具备适宜的分子量和物理机械性能[7]。 1.5药用辅料的管理 1.5.1药用辅料的管理现状

我国的药用辅料起步晚,产品的品种、规格较少,质量比较粗糙。而且市场上的药用辅料质量相互之间差异很大。据统计我国目前有550多家药品生产企业所使用的 550多个辅料品种,其中有药用标准的占 26.9％,获得药品批准文号的有 187种,占具有辅料药用标准总数的32％；由具有《药品生产许可证》的制药企业生产的辅料品种占19％包括自制自用的注射用水,其余为化工厂占45％,食品生产企业占22％,其他企他企业占 14％。下面从几个方面来分析一下我国药用辅料的管理现状及其与国外药用辅料管理存在的差距[1]：

①药用辅料的标准，标准管理指是指国家食品药品监督管理局对确定实行标准管理的药用辅料,药用辅料生产企业只要符合国家药用辅料标准即可生产和销售,药品监督管理部门采用事后监督抽检的一种管理方式。药用辅料标准在中国药典 2000年版收载65种,分为15类；2005年版收载72种；2010年版收载了132种。美国目前药剂辅料已达1000种以上 ,共分40多类。其中美国药典1980年收载的法定药剂辅料为260种；1988年版则增加为330种； 1900年版再增加为345种。我国目前药用辅料标准数量少,标准项目不齐全,许多常用辅料没有药用标准,这影响了辅料的管理和使用。我国己经制定并公布的药用辅料标准占所使用的药用辅料总数的比例还不到30﹪,远远不能满足实际需求。

②药用辅料的批准文号，《药品管理法》第11条规定:“生产药品用的原料、辅料

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必须符合药用要求”。按这条理解毫无疑问药用辅料必须有批准文号，但国内己大量使用的药用辅料如二氧化硅、交联聚维酮等并没有质量标准也没有批准文号，还有如硬脂酸、甘油等中国药典虽有收载但没有一家生产企业具有批准文号。

③药用辅料的质量标准，药品管理法32条规定：“药品必须符合国家药品标准”。按这条理解，如果药用辅料的检验结果不符合国家药品标准，那么应按劣药进行处理。但就目前来说药用辅料的使用与质量标准确实存在脱节现象，就拿羟丙甲纤维素来说，中国药典2005年版规定其黏度范围为0.005～0.075Pa·s，但不少药品生产厂家作缓释制剂却需要大大超过该黏度范围的羟丙甲纤维素，有的药品生产厂家甚至需要100 Pa·s的黏度。再如微晶纤维素中国药典2005年版规定其细度不能通过七号筛的粉末不得过5.0％，但在生产应用中有部分厂家却需要细度要粗的料，要求不能通过七号筛的粉末要超过80％以上。

④药用辅料的经营资质，就目前国内来说，有部分药品生产企业所购进的药用辅料虽然是正规厂家生产的，其批准文号及质量也是合格的，但销售渠道却是个人或一些经营食品添加剂的企业，例如“齐二药”事件的根源就出在经营这个环节上。

⑤药用辅料商品名的使用，针对市场上药品一药多名现象，国家下发了24号令进行整治。但药用辅料要不要按24号令进行管理确实存在争议。认为药用辅料应按24号令进行管理的理由是药用辅料也是按药品来进行管理的；认为药用辅料不应按24号令进行管理的理由是药品管理法所指的药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等，其中并不包括药用辅料。

个人认为，首先24号令出台的目的是为整治药品名称混乱、一药多名、药价虚高，而药用辅料都是销往药品生产厂家，不存在误导现象；其次药用辅料同一品种的差异化也需要商品名来进行区分，如微晶纤维素就有101、102、103等多种规格，羧甲淀粉钠也有高膨胀度及低膨胀度规格之分；再次某些预混辅料(下文将对其作介绍)只能用商品名，国外对预混辅料的名称管理也是用商品名来命名的。如国外Ludipress这种预混辅料即为乳糖、聚维酮 K30和交联聚维酮的混合物。

⑥差距分析，我国药用辅料与发达国家相比,在数量和质量上都存在明显差距,分析其主要原因是：发展起步时间晚，发展时间较短，结构还不尽合理,布局比较散乱，现行的药用辅料专门法规滞后或存在许多不明确和不完善之处。

2006年3月,国家食品药品监督管理局针对药用辅料的生产情况，首次制定了《药用辅料生产质量管理规范》，该规范根据辅料的用途和特点确定对生产厂房和设施的洁净控制要求，常规的辅料将不要求洁净级别，但必须要进行环境的洁净控制。对设备、生产管理、质量保证和质量控制等方面也做出了相关规定。至此，药用辅料的生产监管

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走上了一个新台阶。 1.5.2药用辅料的审批管理

①药用辅料的审批

从审批管理的角度，药用辅料可分为：未在人类应用过的或完全创新的药用辅料、国外已用作药用辅料但国内未使用过的、曾用于食品添加剂或化妆品基质但从未用作药用辅料的、已有的药用辅料但其使用方法与以前的使用方法(剂量、途径)不同的。对于以上4种类别，不同的风险级别的药用辅料应该申报不同的安全性数据。

我国卫生部将新辅料分为两类:即我国创制的或国外仅有文献报道的药用辅料（须报送药理学研究、急性毒性试验、长期毒性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌试验等资料）、已有的化学物质首次作为辅料应用于制剂（须报送药理学研究、急性毒性试验资料，其他的资料可不要求）、和国外已经批准并应用于制剂的药用辅料，以及已有的食品添加剂首次作为辅料应用于制剂的。卫生部按照类别的不同规定相应的申报资料，却未就具体的给药途径进行更进一步的分类。

美国食品药品管理局（FDA）根据不同的情况对新辅料的申报资料进行调整：未应用过的或完全创新辅料，这类辅料需分别提供如表1-6所示的全部安全性数据；国外已使用但国内未使用过的药用辅料,当一种药用辅料在另一个国家或地区用于相似的药品，且使用剂量、疗程、给药途径相同，此时，申报者可以申请免除第一类新药用辅料所进行的安全性试验，只需提交该类药用辅料与第一类药用辅料具有生物等效性或相同活性即可。此类药用辅料对于3种给药途径作相同要求；曾用于食品添加剂或化妆品基质但从未用作药用的辅料，对于曾经应用于食品或化妆品的物质作为药用辅料，该药用辅料应用的最终药物制剂经胃肠道给药时，若其用量、疗程都不超过食品或化妆品的规定，则不需要提供任何新的试验数据。若该药用辅料应用的最终药物制剂注射给药时，则需提供该药用辅料不具有急性注射毒性等安全性试验数据。若该药用辅料应用的最终药物制剂经皮肤或粘膜给药时则需补充它在使用部位的评价等安全性数据；发生使用方法变更的药用辅料，所谓发生使用方法变更的药用辅料是指，已有的药用辅料但其使用方法与以前的使用方法(给药途径、剂量)不同。已有药用辅料改变给药途径的，原药用辅料应用的最终药物制剂用于注射给药途径，则可直接应用于口服给药或皮肤粘膜给药时不需要再补充安全性试验数据。原药用辅料应用的最终药物制剂用于口服给药途径时，该物质再用于已有人类应用经验以外的其他给药途径，则需加做其他给药途径的一些特殊安全性试验。已有药用辅料的疗程、用量改变，则需补做相关的安全性试验。

FDA对辅料按给药途径进行分类管理的优点：辅料的审批注重其安全性。对某种药品中的不同辅料，虽行使的功能不同，但安全性评价的项目却相同；对同一辅料而用于不同的给药途径，则需不同的安全性评价。如局部给药需要进行光毒/光敏研究，而其他给药途径则不需要。如按用途分类在审批中不适用。若按剂型分，有些给药途径分好

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几种剂型，而同一给药途径对安全性的评价是相同的，所以按剂型分类会造成重复。按给药途径分类既考虑了每种给药途径对安全性数据需要的特殊性，也考虑了政策制定的科学性以及合理性，同时考虑了公众健康的需要和辅料研制生产企业的利益[8]。

表1-6美国辅料申报所需生物安全性数据[8] 毒理数据 口服 黏膜 经皮 基础毒理数据 急性口服毒性 急性皮肤毒性 急性吸入毒性 眼睛刺激 皮肤刺激 皮肤过敏 急性注射毒性 使用部位的评价 肺敏感 光敏/光毒性 遗传毒性分析 ADME/PK 28天毒性分析 90天毒性（大多数适当属种） 胚胎毒性 附加分析 遗传毒性分析 免疫抑制分析 慢性毒性试验(啮齿及肺啮齿动物) 生殖毒性 光致癌性 致癌性 R C C R / C R C C R C C R C C R / C R C R R C R C R R C R C R R C R C R R C R C R R C R C R R C / R R R R R / / R R R R / R R R R 短期和中期反复使用的 R R R R / R R R R C R R R R / / R R R R R C R R R / / R R C R R R / / R R C R R R / R R R C R R R R R R R R R R R / / R R C R R R / / 给药途径 皮肤/局部注射 经鼻/吸入 眼用 间歇长期使用或长期使用 摘自USP24版 general information <1047> R 必须的；C 有条件的(非必须提供，若有可提供，包括文献和实验数据)；注射包括:静注、肌注、皮下，经鞘注射等；短期:使用时间不超过10d，每日可单次，多次或24h持续给药；中期:使用30d至受试动物生命期的10% (啮齿类90d)，每日可单

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次，多次或24h持续给药；长期:使用时间超过动物生命期的10% (啮齿类90d)，每日可单次，多次或24h持续给药。

②药用辅料的生产监管

口服给药途径，药用辅料最终用于口服给药的药物制剂生产，其生产企业可以是化工、食品或其它企业，生产过程推荐但不强制实施药用辅料的生产质量规范，但其生产必须满足药用辅料购买企业即药物制剂生产企业要求，与其所生产药品的质量相匹配；注射给药，药用辅料最终用于注射给药途径的药物制剂的生产，其生产企业必须为专门进行药用辅料生产的企业，取得药监部门颁发的批准文号，通过药监部门药用辅料GMP质量管理体系认证，并且其生产过程需强制实施药药用辅料GMP；其他给药途径，药用辅料最终用于其它给药途径的药物制剂生产，其生产企业必须为食品企业或药用辅料的专门生产企业，生产过程推荐实施药用辅料GMP管理，满足药品生产企业质量要求。

同一药用辅料最终用于不同的给药途径，同一药用辅料的生产企业可以供应不同的药品生产企业、同一药品生产企业不同给药途径药物制剂的生产，此时，该药用辅料生产企业可以根据订单的不同分别处理，借鉴药品生产企业洁净生产的10000级洁净室内的局部百级设置，即对于注射剂的生产厂家所需要的药用辅料严格按照GMP规定生产，其它给药途径的药品生产厂家则不强制按照GMP要求生产，由此，既降低了药用辅料生产企业的生产成本，同时保证了不同风险级别药品的安全生产。

用于注射剂生产所需的微量无活性添加剂。对于用于矫味剂等不具有活性的药用辅料的生产，没必要强制实施GMP，可以将其作为杂质在药物制剂的生产过程中对其质量进行控制，从而制定一定的企业内部标准，非活性药用辅料的生产企业按照该质量标准进行生产。 1.6药用辅料的选择

制备安全、有效、稳定的制剂，须合理选择药用辅料，这需要从以下几个方面综合考虑：

(1)无不良影响，即不降低药品疗效，不产生毒副作用，不干扰质量监控。通常情况下要求辅料为“惰性”物质，即其物理、化学、生物学性质稳定。

(2)药用辅料的性质，必须要了解药用辅料的性能、功能、质量规格、稳定性、配伍禁忌等。如辅料的吸湿性、对药物的相容性、流动性、溶解性、粘度等。

(3)药物的性质，必须要了解药物的本身性质（物理、化学、生物学等性质）。如药物的多晶型，对热、湿、光、pH的敏感性，溶解性，体内外稳定性的等。

(4)制备工艺，根据制剂生产工艺来选择药用辅料，片剂制备工艺主要有直接压片，湿法制粒，流化床制粒、包衣，喷雾制粒等。不同的生产工艺就需要选择合适的辅料。

(5)药物的剂量，满足制剂成型、有效、稳定、方便要求的最低用量原则。即是说

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用量要恰到好处，用量最少不仅可节约原料，降低成本，更主要是可减少剂量，使应用方便。

(6)给药的剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸等。 (7)药物的释药特征性，如速释、缓释、控释（定时、定位）等[4]。

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2药用辅料的应用现状

2.1药用辅料的历史沿革

我国药用辅料的应用具有悠久历史，早在公元前1766年就以水为溶剂创造了世界最早的药物制剂-汤剂，开始了用动物胶、蜂蜜、淀粉、醋、植物油、动物油作为药用辅料。常用口服固体辅料包括淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、硬脂酸镁等。

由于辅料品种较少，使制剂存在以下问题：质量差（外观、硬度、崩解度、溶出度、生物利用度以及疗效欠佳）。限制了固体制剂的新剂型新品种的开发。传统辅料本身规格不全，质量不稳定（如细度、纯度、重金属等指标）。因此，国家大力发展药用辅料的研究、开发及其应用，紧密结合实际生产，为研制制剂新剂型、新品种服务，为提高产品质量服务[4]。

80年代后，原国家医药管理总局领导组织全国科研单位、大专院校、生产企业合力试制药用辅料和应用推广新辅料。如：上海医药工业研究院首先研制了大量口服固体药用辅料：微晶纤维素、药用硫酸钙：肠溶材料-苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素；聚醚F68、直接压片混合辅料、丙烯酸树脂等系列产品。

近年来，推出的国内首创的“捷彩\"薄膜包衣预混剂(上海医工院医药股份有限公司浦力膜制剂辅料有限公司生产)：沈阳药学院研究开发预胶化淀粉、泊洛沙姆等；还有其他各地生产：低取代纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖脂肪酸酯、海藻酸钠、β一环糊精、十六烷醇、十八烷醇、食用铝色淀、药用二氧化钛、甜菊甙、二肽糖、透皮吸收促进剂-月桂氮卓酮(Azone)等新药用辅料数十种，为国内制剂工业发展创造了良好的基础，促进了我国医药品种迅猛发展，从而产生了巨大社会效益及经济效益。

虽然近年来有了较大发展但与国外辅料工业相比，仍有较大差距。如何将新辅料应用研究紧密结合实际生产，并为新制剂新品种服务。以及进行药用辅料应用和药物与辅料间关系等理论研究，还需投入一定资金及人力、物力使国内药用辅料快速发展。表2-1为辅料厂家-主要产品-批准文号-执行标准表。

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表2-1辅料厂家-主要产品-批准文号-执行标准表 辅料厂家 安徽山河药用辅料有限公司 主要产品 倍他环糊精、 淀粉、 低取代羟丙基纤维素、 糊精、 聚维酮K-30、 批准文号 皖药准字F20030002号、 执行标准 中国药典2005年版二部、 皖药准字（2002）第F0002号、 中国药典2005年版二部、 皖药准字（2002）第F004486号、 中国药典2005年版二部、 皖药准字F20060001 、 中国药典2005年版二部、 中国药典2005年版二部、 中国药典2005年版、 中国药典2005年版、 皖药准字（2002）第F0001号、 中国药典2000年版二部、 聚丙烯酸树脂Ⅱ、 皖药准字F20030008号、 聚丙烯酸树脂Ⅲ、 皖药准字F20030009 、 聚丙烯酸树脂Ⅳ、 皖药准字F20030010 、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羧甲基淀粉钠、 微晶纤维素、 硬脂酸镁、 预胶化淀粉 曲阜市天利药用辅料有限公司 湖州展望化学药业有限公司 倍他环糊精、 淀粉、 糊精、 羧甲基淀粉钠 丙烯酸树脂Ⅱ、 聚维酮K-30、 薄膜包衣预混辅料（胃溶型）、 低取代羟丙基纤维素、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羧甲基淀粉钠、 微晶纤维素、 药用薄膜包衣预混辅料、 硬脂酸、 硬脂酸镁、 预胶化淀粉 皖药准字（2001）第F004486号、 中国药典2005年版、 皖药准字（2002）第F0003号、 中国药典2005年版、 中国药典、 皖药准字（2001）第F004489号、 中国药典2005年版二部、 皖药准字（2001）第F004487号、 中国药典2005年版二部、 皖药准字（2001）第F004488号、 中国药典2005年版二部 皖药准字（2001）第F004485号 中国药典2005年版二部 鲁药准字（2002）第631503号、 中国药典2005年版、 鲁卫药准字（1996）第631502号、 中国药典2005年版二部、 鲁卫药准字 鲁卫药准字 浙药准字(2001)第224401号、 中国药典2005年版、 中国药典2005年版二部 中国药典2005年版二部、 羧甲基纤维素钠、 皖药准字F20030001 、 浙卫药准字（2003）第224601号、 中国药典2005年版、 浙药准字（2001）第224502号、 药用薄膜衣片预混辅料（胃 国药准字H33020093、 溶型）质量标准、 中国药典2005年版二部、 浙卫药准字（1996）第222001号、 中国药典2005年版二部、 聚丙烯酸树脂Ⅱ、 浙卫药准字(1996)第224201号、 中国药典2005年版、 浙卫药准字（1996）第174701号、 中国药典2005年版 、 浙卫药准字（1996）第222001号、 中国药典2005年版、 浙卫药准字（1996）第222201号、 中国药典2005年版、 浙卫药准字（1996）第221501号、 中国药典2005年版、 浙卫药准字（1996）第224101号、 中国药典2005年版二部、 浙卫药准字（2001）第224502号、 Q/ZWYY J2.1.17-2001、 浙卫药准字（1998）第231801号、 中国药典2005年版二部、 浙卫药准字（1996）第221401号、 中国药典2005年版、 （88）浙卫药准字F-01号 15

中国药典2005年版二部 安徽理工大学毕业论文

续表 生产厂家 湖南尔康制药有限公司 主要产品 蓖麻油、 碳酸钠、 无水亚硫酸钠、 稀盐酸、 亚硫酸氢钠、 白凡士林、 甘油、 偏重亚硫酸钠、 氢氧化钠、 盐酸、 苯甲酸钠 山东聊城阿华制药有限公司 天门科捷制药有限公司 上海现代制药股份有限公司 红棕色包衣、 绿色包衣剂、 薄膜包衣预混剂（肠溶型）、 黄色包衣剂 南京威尔化工有限公司 聚乙二醇1000、 聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、 吐温-80、 酯 连云港万泰医药有限公司 营口奥达制药 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 预胶化淀粉 辽卫药准字（1994）第000446号、 中国药典2005年版、 辽卫药准字（2000）第700542号、 中国药典2005年版、 辽卫药准字（1998）第700411号 中国药典2005年版二部 聚丙烯酸树脂Ⅱ、 苏卫药准字（1983）第308001号、 中国药典2005年版二部、 聚丙烯酸树脂Ⅲ 苏卫药准字（1983）第308101号 中国药典2005年版二部 沪卫药准字（1999）第028011号、 沪Q/WS-2273-99、 沪卫药准字（1999）第028011号、 沪Q/WS-2273-99、 沪卫药准字（1999）第028011号、 沪Q/WS-1-2273-99、 苏药准字(2003)第427601号、 苏药准字(2001)第423501号、 中国药典2005年版二部、 中国药典2005年版二部、 沪卫药准字（1999）第028011号 沪Q/WS-1-2273-99 淀粉、 糊精、 羟丙基纤维素、 预胶化淀粉 月桂氮卓酮 批准文号 国药准字Z43020915、 国药准字H43020195、 湘食药辅准字F20050002 、 湘食药辅准字F20050002 、 湘食药辅准字F20050013、 湘食药辅准字F20050009 、 国药准字H43022244 、 湘食药辅准字F20050004 、 湘食药辅准字F20050011 、 湘药准字F20050003 、 湘食药辅准字F20050006 执行标准 中国药典、 中国药典2005年版、 部颁标二部第五册、 中国药典2005年版二部 、 中国药典2005年版二部、 中国药典2005年版二部、 中国药典2005年版二部、 中国药典2005年版、 中国药典2005年版二部、 中国药典2005年版、 中国药典2005年版、 中国药典2005年版 十二烷基硫酸钠、 湘食药辅准字 F20060002 、 鲁卫药准字（1998）第052365号、 中国药典2005年版二部、 鲁卫药准字（1998）第052429号、 中国药典2005年版、 鲁卫药准字（1998）第052620号、 中国药典2005年版、 鲁卫药准字（1998）第052365号 中国药典2005年版 国药准字H42021823 中国药典2005年版 苏卫药准字（2001）第423601号、 中国药典2005年版、 苏卫药准字（2001）第423201号、 中国药典2000年版、 中国药典2005年版二部 硬脂酸聚烃氧（40）苏药准字(1982)第288101号

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2.2药用辅料的应用现状

2.2.1药用辅料在各种制剂中的应用

不同剂型里，辅料的作用不一样，其习惯称谓不同，如在液态药剂中称附加剂，固态剂型中常称赋形剂，软膏、栓剂中多称基质，新型给药系统中多称载体等等。

①在液体制剂中，表面活性剂、助悬剂和乳化剂的作用早已为人所共识，除了聚山梨酯（吐温）、脂肪酸山梨坦（司盘）、十二烷基硫酸钠等常用表面活性剂以外，泊洛沙姆、磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等的出现为静脉乳剂的制备提供了更好的选择。

②在固体药物制剂中，羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联聚维酮（交联PVP）、交联羧甲基淀粉钠（交联CMS- Na）、L-HPC 等具有超级崩解剂之称，微晶纤维素、可压性淀粉的出现把药物的粉末直接压片推向了新的阶段。

③在皮肤给药制剂中，月桂氮卓酮（Azone）的问世使药物经皮吸收制剂的研究更加活跃，有不少产品上市。

④在注射剂中，聚乳酸（PLA）、聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）等体内可降解辅料的出现使注射剂的迅速作用特点有了新的发展，开发了每1～3个月用药一次的新型长时间缓释注射剂。

⑤在缓控释制剂中，乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯－醋酸乙烯共聚物等药用辅料开发出了多种新型缓控释制剂，为新剂型、新技术的发展起到了重要的保障作用。

⑥在固体分散体中，高分子聚合物类（如PVP、PEG 等）、表面活性剂类（如含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂等）、糖类（如甘露醇、木糖醇等）、有机酸类（如枸橼酸等）提高了制剂的溶出水平，体内起效快，生物利用度显著提高。

⑦在传统的中药制剂中存在着一定的缺点，如剂量大、外观差、见效慢、疗效有时不显著等。近年来经过一些新型药用辅料的研究，已逐渐开发出疗效好、剂量小、口服方便的新剂型和新品种，如微丸、滴丸、薄膜包衣片、无糖颗粒剂、分散剂、速释剂等

[4]

。

目前我国药用辅料生产“产品多、品种少”，“多”是指产量吨位多，国际市场上

2.2.2国内药用辅料的应用现状

已有不少中国制造的药用辅料，其中有些单品种的年生产量往往达几千甚至几万吨， 但量大并不代表我们的产品先进，具体不足表现在产品的类型品种少、品种规格少、利润也少。据了解，国际市场目前约有药用辅料l1OO种，配套近万种规格。但在中国，大约只有500多个品种，“是国际品种的一半不到，从规格上讲就比较差了，接近1000种，产品与规格的比例接近1：2，而国际上是l：10，发展得很不均衡，高质量、高性能的产品就不敢细说了。

“质量类型多、标准少” 是目前中国药用辅料发展的又一现状特征。据不完全统

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计，10余年来国外开发的新辅料已达300多种，而且特别注重高性能产品的研发，各种新辅料品种多、型号多、规格全，适应了开发新剂型、新制剂的需要，有利于提高产品质量，有力地推动了制药工业的发展。这方面成功的例子有很多，如环糊精类辅料方面，美国CyDex公司以高技术高标准实施垄断，从而获得高回报，从1993年成立时的百万美元，发展到现有数亿元的资产和遍布40多国的技术市场，仅有22名员工的CyDex公司专一从事环糊精材料研究，却已是美国医药百强企业。

医药界的药物原料药就像房地产市场中的土地或毛坯房，而药用辅料就像是装饰材料。可以想象一下房子如果没有装修，是一种什么样的感觉，包括外在美观性，内在功能性等。因此，不可忽视药用辅料对药物质量品质性能改善的作用。我国药用辅料中大约只有50多种有正式标准，而且这些标准的要求参差不齐。标准少还体现在研究的水平方面。从研究的整个过程来说，中国的药用辅料经临床试验纳入国家标准并投放市场的很少，大多数是从食品过渡到药用辅料的。

“技术论点多、好的技术思路少”，目前真正对国家有重大推动作用的发展思路较少。此外，说得太多，干得太少。客观数据说明：国外药用辅料的研发十分注重对技术的研究，学术论文与技术专利的比例接近1：2，也就是1篇论文大约有2个专利与之对应；而我国却相反，3篇论文仅有不足2个专利与之对应。应该鼓励多干实干，大力提倡研发者们多出专利。

针对药用辅料市场相对混乱的状况，我国政府相继制定了各项相关制度和法规，国家订立了药用辅料生产质量管理规范，推行标准化建设，这些都让人感觉到政策管理上“突围” 的理念思想，对搞技术的人而言，就是要在杂乱无章中寻求新的发展方向，以新理论新技术研究出新产品。我国的药用辅料将向精细化功能化方向发展。 2.2.3国内药用辅料和国外的差距

①品种规格的差距：淀粉类、乳糖类、丙烯酸树脂类、纤维素类。

②质量标准方面差距：国外由英、美两国药学会承担组织各药学院科技研究单位进行。

③检测手段方面差距：国内缺少辅料测试专用仪器和设备，检测手段落后。 ④研发方面差距：投入较多资金、人力，重视辅料基础研究工作以利新剂型迅速发展。

2.2.4国外新辅料在科研研发方面特点

①密切与本厂产品推广相结合，辅料一般由专业厂进行研制。

②开发一个产品后，推出不同型号规格，使之在理化性能上各具特点适应制剂剂型发展需要。

③辅料科研与剂型开发同步进行。

④开发有很多用途的辅料，即复合辅料开发等。

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⑤辅料对药物生物利用度和生物等效性影响多项研究。 ⑥大量开展应用研究是辅料发展核心。

世界药用辅料随着高分子材料的发展，制剂剂型层出不穷，制剂工艺、设备不断改进，药用辅料也随之迅速发展。目前应用十多种剂型包括缓、控释制剂、微球微囊、速释制剂、固体分散制剂，并有多种新技术新材料、如薄膜包衣技术及材料、药物载体及其材料、速释技术及材料、表面活性材料、凝胶高分子材料、透皮吸收材料、黏膜给药材料等几十类型上千品种。特别是发达国家研究和开发新辅料的专门机构应运而生，开发出具有不同性能的新型材料，如聚乙二醇类系列产品、聚羧乙烯系列、聚乙烯类系列产品、聚氧乙烯烷基醚类系列、聚丙烯酸树脂系列、聚丙交酯系列等高分子聚合物；黄原胶、环糊精、普鲁兰等生物合成多糖类辅料；预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、纤维素系列等半合成辅料：海藻酸、红藻酸、卡拉胶植物性提取辅料；甲壳素系列产品，且每系 列有不同规格及多种型号，如丙烯酸树脂有十余种、聚乙二醇有数十种不同规格产品，可完全适应开展新剂型新品种新工艺的需要，有力推动了制药工业的发展。

制药工业、先进制药辅料企业，特别注意新辅料的应用研究，紧密结合生产实际，为研究新品种新剂型服务，如：

①研究新辅料的理化性质及如何适用于制剂的开发和生产； ②研究药物和辅料的配伍；

③进行辅料间配伍研究，结合各国生产实际、设计最佳配方；． ④组合最佳的复合辅料，成为多功能的混合辅料。 2.3几种新型的药用辅料 2.3.1聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是由N-乙烯基-2-吡咯烷酮（VP）单体催化聚合生成的水溶性聚合物。结构式见图2-1：

OONnNCHCH2CHCH2nVPPVP

图2-1

本品为白色、无臭、易流动的无定形粉末，有吸湿性。溶于水、乙醇和氯仿，不溶

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于乙醚和丙酮。本品的水溶液具有一定的粘度。其粘度用K 值表示。商品名：Kollidon。 PVP是近年来脱颖而出且发展迅速的新型药用辅料之一，早在上世纪30年代由德国I.G.Farben公司的W.Reppe研制成功。目前世界上生产PVP的主要厂家有德国的BASF公司和美国的ISP公司，且处于垄断地位。国内有关科研机构从80年代初开始 PVP产品的研究开发，探索出了一条安全实用的、新颖的工艺路线，目前已完成了工业化过程。该生产过程在工艺路线、产率及产品质量等方面，都处于目前国际先进地位。

⑴应用：目前在医药工业中的应用的PVP主要有均聚物PVPK、共聚物PVPA 和交链PVPP 三类。均聚物因其分子量不同有PVPK15、PVPK25、PVPK30、PVPK60、PVPK90等，PVP的K值与分子量间的关系见表2-2.共聚物PVPA指NVP和醋酸乙烯酯（VAC）的共聚产物，应用较多的是PVPA64；交链PVPP因其交链形式不同有PVPP凝胶和不溶性PVPP两种。

表2-2 PVP的K值与分子量间的关系 K值 15 25 30 60 90

①用作粘合剂:PVPK25、PVPK30、PVPK90可用于直接压制片剂，有坚硬、流动性好、不扬粉尘、粘合力强、降低易碎性、减少脱片现象等优点，一般加入量为2～5％（以片剂重量计）。目前，PVPK已广泛用于制维生素C、扑热息痛及布洛芬颗粒中。

与PVPK相比，PVPA有好的塑化性和低的吸湿性，更适合于湿态造粒和直接压片。可在相对湿度高的情况下操作，片剂不易粘在压片机上的冲压孔上，产生的片剂不易碎裂，硬度高。

②增溶作用:低分子量的PVPK可用作增溶剂、分散剂、结晶抑制剂、抗生素悬浮液的稳定剂。下列是能被PVPK增溶的典型有效成分：对乙酰氨基酚、呋喃妥因、别嘌呤醇、羟氨苄青霉素、氯霉素、香豆素、二氯苯胺苯乙酸钠、土霉素、利血平、磺胺二甲嘧啶、短杆菌素等。

③包衣材料:PVPA64形成的薄膜可在任何pH下溶解、收湿性低、弹性大，与纤维素的衍生物、虫胶、聚乙烯醇等结合起来使用，毋需增塑剂，能明显改善药片的脆性和溶解度，成膜效果稳定。用于糖衣可提高片芯表面的粘着能力，并提高色素的分散能力。

④缓释剂:PVPP凝胶对多数药物有强的吸附作用，进入胃或血液中后，由于它有极高的溶胀性，使得药物缓慢释放，医药上可作为优良的缓释剂。可使用高溶胀的PVPP

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分子量 25000 40000 60000 160000 360000 安徽理工大学毕业论文

作为缓释剂的药物有苄吡二胺、烯丙氧心安·HCL 、丙咪嗪、环氧拉嗪钠、甲基睾甾酮、氯苯氨丁酸、地塞米松、心得安、硝苯吡啶、戊脉安、苯哒嗪等。

⑤崩解剂:不溶性PVPP在医药上被人们称为片剂中的“超级崩解剂”之一。它在水中按预定的方式溶胀，对片剂有分解作用，能亲水化各种不溶性药物、稳定化各种悬浮剂，具有络合能力以及吸附作用。不溶性PVPP作为崩解剂，比Croscarmelose、羧甲基淀粉、L-HPC更有效，而且其溶胀是可逆的，不受预先润湿或烘干影响，可在造粒的过程的任何间段加入。

⑥共沉淀及研碎:难溶于水的药物有效成分，能与PVPK形成粉末或共沉淀而极迅速地溶解，从而提高生物有效度。应用最普遍的活性成分是硝基吡啶、甲氧苄氨嘧啶、利血平、氢化可的松、磺胺噻唑等[9]。

⑵应用举例：环扁桃酯分散片（治疗脑血管疾病）

分散片的特点：将片剂放置在温水中，在3分钟内迅速崩解形成均匀的混悬液；药物吸收快，生物利用度高；可采用普通的制备工艺进行。

处方：

环扁桃酯 800mg 碳酸镁 20mg 1.2％甲基纤维素 144mg 羧甲基纤维素钠 40mg PVPP 86mg 微粉硅胶 50mg 硬脂酸镁 QS 香料 QS

压制包衣处方：

PVPP 20％ 微晶纤维素 70％ 微粉硅胶 0.5％ 硬脂酸镁 1％ 直接压片用乳糖 8.5％

制备工艺：将微粉化的原料与碳酸镁混合均匀，用1.2％甲基纤维素制粒，干燥后，过25目筛。将干颗粒与羧甲基纤维素钠、PVPP、微粉硅胶、硬脂酸镁和香料混合均匀，用14mm冲模压片即得。压得片剂在30ml 20℃水中25s完全溶解。对素片进行压制包衣，包衣层厚1.5mm，包衣片剂在30ml 20℃水中90s完全溶解。

工艺特点：阻止了原料药易升华和重结晶的特点，采用普通糖衣及薄膜包衣工艺，

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影响崩解。选用PVPP和羧甲基纤维素钠，达到较好的崩解效果。 2.3.2泊洛沙姆（Poloxamer）

泊洛沙姆（Poloxamer）商品名普朗尼克（Pluronic），泊洛沙姆系以1mol丙二醇与(b-1)mol环氧丙烷为起始原料，在碱金属氢氧化物的催化下，先行聚合成含b个链节的聚氧丙烯链段，再与2a mol环氧乙烷在链两侧加成聚合即得。是两端为聚氧乙烯(PEO)、中间为聚氧丙烯(PPO)的三嵌段聚合物，即PEO-PPO-PEO，基本反应过程见图2-2：

CH3CH3HOCHCH2OH+(b-1)OHO(CHCH2O)bH丙二醇环氧丙烷聚氧丙烯CH3CH3HO(CHCH2O)bH+(2a)OHO(CH2CH2O)a(CHCH2O)b(CH2CH2O)aH聚氧丙烯环氧乙烷泊洛沙姆图2-2

泊洛沙姆对皮肤无刺激性和过敏性，对粘膜的刺激性较小、无毒，能增强难溶性药物的溶解度。泊洛沙姆具有热敏溶胶- 凝胶转变特性，在较低温度时为液体，在人体温时呈软凝胶状，在肌肉或皮下可形成药物储库，维持药物缓慢释放。泊洛沙姆对油脂有较强的乳化作用，可制成O/W型乳剂或复乳供静脉注射，具有一定的靶向作用。表2-3是药剂中较常用的一些泊洛沙姆型号及其理化参数：

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表2-3药剂中较常用的一些泊洛沙姆型号及其理化参数 泊洛沙姆型号 普朗尼克型号 平均分子量 熔点（℃） 粘度（>℃CP） 408 407 338 333 334 237 235 215 188 182 124 108 F128 F127 F108 P103 P104 F87 P85 P75 F68 L62 L92 F38 12600 12220 14600 5800 5850 7700 4250 4150 8350 2500 3400 5000 58 58 57 37 37.5 49 32 34 52 30 26 48 3100 3600 2800 500 550 700 265 250 1000 400 700 260 22 21.5 27 12.5 13 24 13.8 16.5 29 7 4.5 30.5 1.08 1.07 1.07 1.03 1.04 1.04 1.05 1.06 1.06 1.03 1.03 1.06 HLB 相对密度 ⑴作为一类优良的药物制剂新辅料，泊洛沙姆现已广泛用于制药工业，其作用与用途如下：

①作乳化剂和稳定剂:Poloxamer188(即Pluronic F68) 作为一种O/W乳化剂是目前用于静脉乳剂极少数合成乳化剂之一，具有无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定及不引起溶血的优良性质，用本品制备的乳剂（用量0.1％～5％），乳粒小，一般在1微米以下，吸收率高，物理性质稳定，能够耐受热压灭菌和低温冰冻。如注射用脂肪乳输液的处方，棉子油150g，大豆磷脂12g，Pluronic F68 3g，葡萄糖4g，注射用水加至100ml。

②作增溶剂：本品可因表面活性剂形成胶团增加多种药物的表面溶解度，如水杨酸、安定、消炎痛、灭滴灵等。

以水杨酸为例，水杨酸可在两个Pluronic类Pluronic L65 及Pluronic F68中增溶，每摩尔Pluconic L65能增溶水杨酸1.3mol，每摩尔Pluronic F68能增溶水杨酸0.93mol。

含有起浊现象表面活性剂，在温度达到浊点时析出表面活性剂，其增溶性及乳化性能发生下降。作为增溶剂时被增溶的物质可能析出，作为乳化剂时则乳剂可能被破坏。有些可能在温度下降后恢复原状，但大多数则难以恢复。

Poloxamer188，极易溶于水，甚至达沸点时也不产生混浊，没有起浊的现象。 ③作吸收促进剂：一方面由于本品使肠蠕动变慢，药物在胃肠道中滞留时间增长，吸收增加，从而能提高口服制剂的生物利用度，另一方面本品与皮肤相溶性佳，增加皮肤通透性，可促进外用药剂的吸收。

④作为缓释材料：分子量大的固体产品，用作粘合剂、包衣材料等以制备片剂、胶囊剂、凝胶剂等，达到缓释、控释的目的，现已获得了较满意的效果。用量5％～15％。

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泊洛沙姆的水溶液，经γ射线照射后制成交联型凝胶供缓释片用，其中氧乙烯含量大于70％即可发生凝胶，如0.01％乙酰苯胺，2％的F-68的凝胶释放速度比溶液慢，持续时间长。

⑤作固体分散剂：Pluronic F固体型号的产品，可作为固体分散物的载体，如保泰松、灰黄霉素、地高辛、洋地黄毒甙与本品制得的固体分散物，大大提高了这些药物的溶解度，促进这些药物的吸收。用量2％～10％。

⑥作乳膏剂、栓剂基质：固体型号的本品不但具可溶性，能促进药物的吸收，作基质使用还可起到缓释与延效的作用。常用量4％～10％，有时高达90％。上市产品有灰黄霉素乳膏剂、复方灭滴灵栓、消炎痛栓、阿司匹林栓等[10]。

⑵应用举例：醋酸氯己定凝胶

处方：醋酸氯己定2g，药用丙二醇30.0g，Pluronic F127 22.0g，水46.0g。 简单操作工艺：将醋酸氯己定和药用丙二醇在大于70℃条件下溶解；将Pluronic F 127和水在充分搅拌下，加入含药的丙二醇溶液中；保持上述温度，直至产品中的空气全部溢出；产品为无色透明的凝胶。 2.3.3微粉硅胶

微粉硅胶即胶性二氧化硅，别名白炭黑、硅胶、沉淀硅胶、Silicon Gel、Preeipitated Silica、White Carbou等。分子式为SiO2·nH2O，相对分子量60.08。

1942年德国首先开发出气相法生产二氧化硅，以四氟化硅为原料，在氢和氧组成的混合气体中燃烧，完成高温水解反应，烟雾状的二氧化硅通过聚集器聚集，然后经脱酸处理，即可得到超细二氧化硅产品。利用此方法制备出的二氧化硅粒度一般都小于1微米，比表面积在100～400㎡/g,纯度在99.8％。我国国内成规模的生产厂家较少，而且主要以沉淀法生产为主，在使用时用量大，易结块。

微粉硅胶是目前发达国家用作药品制剂的一种新型辅料，是一种高纯度、流动性很好的白色粉末，在片剂制作过程中是极好的流动促进剂，可以极大地改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时限缩短，从而提高药物溶出速度。如法国的研究者发现，在雷尼替丁、甲氰咪胍等药物中，加入少量微粉硅胶会改变其流动性；在含有灰黄霉素等药物中，加入少量微粉硅胶能改变其溶解速率，即改变难溶药物在水中的分散性和吸收性；在含有阿司匹林的药粉中，加入少量微粉硅胶，能改变药粉的抗静电性。由于大多数中成药的浸膏有潮湿、吸湿的特性，而微粉硅胶具有吸附水分、促进流动的特性，也非常适合中药企业使用。

⑴与传统的药用辅料相比，微粉硅胶具有以下显著优点：

①是单一无机化合物，物理化学性能稳定，不会与药品制剂中的主要成分起反应，可确保药物疗效；

②具有很好的吸水性，可使药品的崩解时限缩短而不影响制剂的赋形；

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③不含淀粉、蛋白质，制剂不会霉变而导致药物失效；

④在药品制剂分析时能单独分离，对常规容量分析、可见紫外光分光光度及色谱分析，甚至离子谱分析均不产生干扰，影响分析的准确性；

⑤在药物体内代谢过程中以原形排出，不被代谢吸收，保证了药物不良反应降至最低。

微粉硅胶在制药行业中作为润滑剂和助流剂。润滑剂可减少冲模的摩擦，增加颗粒的滑动性，使其填充良好，片剂密度分布均匀，也保证了推出片剂的完整性。助流剂减少了颗粒间的摩擦力，增加了流动性，可满足高速转动的压片机所需迅速、均匀填充的要求，也能保证片重差异符合要求。此外，微粉硅胶还可作为抗结剂、消泡剂、澄清剂、助滤剂和载体。

目前，微粉硅胶作为药品制剂辅料，国家尚未颁布统一标准，各制药企业都选用食品添加剂级的微粉硅胶。在药剂制造中，它主要用作崩解剂、抗粘剂、助流剂。以提高药物的溶出度。在颗粒剂制造中，可用作内干燥剂，以增加药物的稳定性。它也是微囊材料之一，加入囊中能使微囊的密度和比表面积增加，流动性增强。本品还可以作为助滤剂、澄清剂和消泡剂，以及液体制剂的助悬剂、增稠剂等。

近年来，分散片广泛采用微粉硅胶作为助流剂，可在制粒压片或粉末直接压片中有效地改善颗粒或粉末的流动性，同时硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率。微粉硅胶一般作为助流剂用量在0.15％～3％，在做胶囊是很好；作崩解剂，用量在1％以上可加速崩解；作抗粘剂，用量达到8％,效果不错，用量高时脱盖；作填充剂，根据原料性质确定；另外，本品有沙砾感，在口崩片和咀嚼片中尽量不要用。在分散片中，使用微粉硅胶作助流剂，而不使用硬脂酸镁，崩解和溶出均有很大的改善；在油类和浸膏类药物中应用也很广泛。

⑵应用举例

①缓释/速释呋喃妥因胶囊

缓释混合物：呋喃妥因161.1mg，Carbopol 934p 28.32mg，PVPK-932 88.17mg，滑石粉3.54mg，微粉硅胶23.54mg，Dipac 61.95mg，硬脂酸镁7.08mg。

速释混合物：呋喃妥因大晶型（Macrodantin）50.0mg，滑石粉23.0mg，淀粉38.0mg，无水乳糖214.0mg。

将两种混合物都装在同一个0号囊壳中，先填速释物325mg，再填缓释物354mg。按USP标准检验，1h后药物释放15％，6h后释放50％。

②盐酸金霉素片

处方：盐酸金霉素500亿单位，微晶纤维素24.5kg，干淀粉8kg，微粉硅胶（助流剂）2kg，硬脂酸镁1.4kg。将上述成分分别过筛、混匀，过20目筛后，混合20min，压片即得。

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③左旋多巴包衣粉剂

取左旋多巴细粉100g，HPMC 6％（占包衣材料组成量，下同），EC 1％，乙酰酯化单甘油酯1％，钛白粉0.8％，微粉硅胶0.5％，糖精钠及有机溶剂适量。制法：先将包衣材料以常法制成包衣液，再用25g包衣液对药物进行喷雾包衣，红外线干燥，过42目筛即得。本品能减少左旋多巴口服后的不良反应。

④杜仲糖衣片

杜仲浸膏、杜仲叶细粉、淀粉和糊精，加微粉硅胶0.5％，用10％的淀粉浆制粒，于70℃以下烘干，过30目筛，加入微粉硅胶（助流剂）0.5％，混匀，压片包衣即得。

作为新型药用辅料，与传统的药用辅料硬脂酸镁相比，微粉硅胶具有很多优点。硬脂酸镁只具有润滑作用，而微粉硅胶具有抗结、润滑、吸附、载体等多种功能，因此，以微粉硅胶制造的颗粒、片剂，色泽均匀、光洁度好。我国较大的制药企业都已逐步采用微粉硅胶作为药品制剂的辅料，这对提高药品的质量、性能起到了显著作用。为此国家科技部已将微粉硅胶的研发列为医药产业中重点扶持的项目2.3.4其它

(1)壳聚糖

壳聚糖是甲壳质充分水解后形成的水溶性胺盐，又称脱乙酰甲壳质。壳聚糖是20世纪70年代开始进行应用研究的药用辅料，目前已被公认为很有发展前途的天然高分子化合物，各工业先进国家正在加快实用化的进程，壳聚糖已被载入BP、EP。

应用：①粉末直接压片的赋形剂，加入50％直接压片可获得具有良好崩解性能的片剂；②优良的片剂粘合剂，与其它辅料相比，粘合效果为：羟丙甲纤维素＞壳聚糖＞甲基纤维素＞羧甲纤维素钠；③可提高药物对眼粘膜的透过率、延长滞留时间、提高生物利用度；④可增加吸收差的药物，如阿替洛尔在小肠上皮的吸收；⑤壳聚糖的生物相容性良好，可用作烧伤敷料及伤口愈合剂，包扎纱布用壳聚糖处理后，伤口愈合速度可提高75％。用壳聚糖制成的可吸收性手术缝线，机械强度高，可长期贮存，能用常规方法消毒，可染色，可掺入药剂，能被组织降解吸收，免除患者拆线的痛苦；⑥壳聚糖能抑制胃酸和溃疡，具有降解胆固醇及三甘油脂的作用。肝素是一种带有磺酸基、羧基的极有效的抗凝血剂，硫酸酯化的壳聚糖在结构上与肝素相似，这种类肝素衍生物一般具有相当甚至超过肝素活性，为提供合成廉价的抗凝血剂提供了有效的途径；⑦壳聚糖还具有优良的成膜性，可用于制作人工肾透析膜和隐形眼镜。由壳聚糖制备出的微胶囊，是一种生物降解型的高分子膜材料，是优良且极具发展前途的医用缓释体系。

此外，未经化学修饰的壳聚糖对肽类药物具有一定的促渗作用,将抑制剂固定于聚合物结构内则对肠肽酶对肽类的降解产生保护作用。胰丝氨酸蛋白酶的降解作用可被竞争性抑制剂如 Bowman-Birk 抑制剂所抑制,而金属肽酶的降解作用则可被壳聚糖-EDTA

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[11]

。

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复合物等性质较复杂的壳聚糖衍生物所抑制。而且,由于壳聚糖及其大部分衍生物都具有粘膜粘附特性,多肽药物的吸收前代谢也大大降低。壳聚糖及其衍生物溶解性好,生物粘附性强,对透明层分泌的蛋白酶及刷状缘膜结合的酶有较强的抑制作用,这些特性使壳聚糖类衍生物在肽类药物经口给药方面成为极有价值的一类辅料。壳聚糖且安全性较高,因此近年来被广泛用于口服肽类转运系统[12]。

(2)卡波沫（Carpol）

卡波姆是由丙烯酸与丙烯基蔗糖交联而成的高分子聚合物，为白色疏松、微有特臭、吸湿性极强的粉末，可溶于乙醇、水和甘油。由于分子结构中含52％～68％的羧酸基，因此具有一定的酸性，可用氢氧化钠、碳酸氢钠等碱性物质中和。卡波姆被中和使羧基离子化后，由于负电荷的相互排斥作用，分子链弥散伸展，呈极大的膨胀状态，并具有粘性，可形成澄清的粘稠的凝胶。

根据聚合时采用的材料不同和聚合度的不同，卡波姆有多种药用规格的产品，如cp-934，cp-940，cp-941 等。

应用：除了用作黏合剂、包衣材料 ；局部外用制剂基质；乳化剂、增稠剂和助悬剂；缓控释材料；黏膜黏附材料外，近年来，又发现其在超声诊断学中的应用，以卡波姆940作为制备耦合剂的主要原料基质，制成凝胶，用于超声诊断，与医用超声耦合剂相比，具有图象清晰度好、粘度适中、不易流动、便于操作等优点，且对探头及皮肤均无损害，稳定性好[13]。

2.4药用辅料在缓控释制剂中的应用

缓释制剂：是通过适当的制剂工艺，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，以达到延长药物作用的这类制剂，较熟悉的品种有布洛芬、阿司匹林、泰诺等。

控释制剂：是通过适当的制剂工艺，使药物在制剂中以受控形式以恒速释放至人体的器官或特定的靶器官而发挥治疗作用的制剂，较熟悉的品种有硫酸亚铁、茶碱、氯化钾等。

目前，世界医药界对新的缓控释制剂的开发争先恐后。据不完全统计，在国外，新型缓控释药物的销售额已经占到整个药品市场的10％，预计到2005年将扩大到全球药品市场的20％，在国内，随着康泰克、芬必得、洛赛克等药品的畅销，人们对缓控释药物的认知逐渐增强，其市场也不断扩大。国外在上世纪50年代末开始研制口服控缓释制剂，70年代后在临床上获得认可，并上市。该类药物品种逐渐增多。我国在70年代末和80年代初开始研制口服控缓释制剂。药物释放技术的全球市场规模见表2-4；2000～2001年通用药物控释制剂的销售额见表2-5；2000～2001年缓控释药物\"重磅炸弹\"的销售额见表2-6。

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表2-4 药物释放技术的全球市场规模（亿美元） 口服缓控释 无针头注射 经皮吸收 经鼻吸收 经肺吸收 脂质体药物 细胞/基因治疗 直肠 2000市场规模 140 4 67 82 117 12 0 5 2005年市场规模 263 10 127 16 226 33 5 12 表2-5 2000～2001年通用药物控释制剂的销售额（亿美元） 药品名称 维拉帕米缓释制剂 硝苯地平长效制剂 地尔硫卓缓释片 普萘洛尔长效片 卡比多巴/左旋多巴长效片 茶碱缓释制剂 哌甲酯缓释制剂 吲哚美辛缓释制剂 双氯芬酸钠缓释制剂 烟碱透皮制剂 2000年 0.114 0.028 0.045 0.021 / 0.033 / / / / 2001年 3.352 3.759 3.105 3.105 0.787 0.393 0.386 0.323 0.321 0.227 增长率（％） 2841 13325 6800 6862 / 1090 / / / /

表2-6 2000～2001年缓控释药物\"重磅炸弹\"的销售额（亿美元） 药品名 盐酸羟考酮控释片 盐酸安非他酮缓释片 文拉法辛控释胶囊 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂 氯雷他定控释片 富马酸莫米松鼻喷雾剂 琥珀酸美托洛尔缓释片 氯雷他定缓释片 氯雷他定速释片 格列吡嗪控释片 商品名 OxyContin Wellbutrin Effexor XR Flonase Claritin D 24 HR Nasonex Toprol XL Claritin D 12 HR Claritin RediTabs Glucotrol XL 2000年 10.53 8.51 8.16 6.19 4.93 3.92 3.54 4.03 2.98 3.21 2001年 14.86 11.86 11.51 7.01 5.71 5.13 4.90 4.41 3.75 3.25 增长率（％） 41.12 39.37 41.05 13.25 15.82 30.87 38.42 9.43 25.84 1.25 与常规给药相比，缓控释制剂的主要优点有：对半衰期短或需频繁给药的药物，可减少服药次数，特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高

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血压、哮喘等疾病。使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，提高疗效。可减少用药总量，因此可用最小剂量达到最大药效.

目前，设计和制造口服缓控释给药系统主要应用高分子材料，如乙基纤维素（EC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚丙烯酸树脂系列、生物粘附材料卡波姆（Carbopol）系列等。

⑴应用实例 ①依托度酸缓释片

依托度酸是美国家庭用品公司研究与开发的非甾体类解热镇痛药。1994年2月首次在英国上市其缓释片。主要由缓释剂羟丙基甲基纤维素及调节释放速率的磷酸氢二钠组成。服用本制剂后可使体内有效血药浓度维持24小时以上，因此，每天仅需服药一次。

处方:

表2-7 依托度酸缓释片处方(每片重350mg) 依托度酸（颗粒＜5微米） 羟丙基甲基纤维素（HPMC） 磷酸氢二钠 乳糖 乙基纤维素（EC） 硬脂酸镁 滑石粉 每片用量（mg） 200 75 35 18 17.5 3.5 1

制剂工艺：将依托度酸与EC、HPMC、乳糖、滑石粉及磷酸氢二钠混合，随后加入乙醇、二氯甲烷进行制粒，干燥。整粒后加入硬脂酸镁。混匀后压片。最后用有色薄膜包衣。

试验小结：所用HPMC的平均分子量为50000。其中羟丙氧基的含量为7.0～8.6％，甲氧基的含量为19％。EC的用量占控释辅料用量的15％～28％，控释辅料为片剂总重量的18％～30％。磷酸氢二钠用于调节释放速率：其目的是使本制剂处于偏碱性的微环境中，从而在药片通过肠胃道时能保持主药依托度酸溶解所需的pH值变化波动极小(依托度酸在pH3以下时不溶于水)，亦即使PH值保持在有效成份溶解的范围内。

②呋喃唑酮（痢特灵）胃浮控释片 处方:

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表2-8 呋喃唑酮（痢特灵）胃浮控释片处方 呋喃唑酮 羟丙基甲基纤维素 十六烷醇 丙烯酸树脂Ⅱ号 十二烷基硫酸钠 硬脂酸镁 每片用量（mg） 100 45 70 40 QS QS

制剂工艺:称取主药及辅料，充分混匀，用2％HPMC水溶液制软材,过18目筛，制粒，在40℃干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。每片含主药100mg。

试验小结：经14名志愿者试验，用γ－闪烁照相， 胃浮控释片在胃内滞留时间为5-6小时，普通片为1-2小时，用于治疗幽门螺杆菌杆菌的清除率为75％。稳定性试验符合规定要求。加入十六烷醇，主要提高滞留能力，加入丙烯酸树脂Ⅱ号可减缓药物释放，加入HPMC增加制剂的亲水性。片剂的大小、漂浮材料、工艺过程及片剂的压力均可影响漂浮作用。

③尼莫地平缓释片 处方：

表2-9 尼莫地平缓释片处方

尼莫地平 聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP） 乳糖 丙烯酸树脂（RS） 丙烯酸树脂（RL） 硬脂酸镁 10.5％ 7％ 32.5％ 10％ 10％ 29.25％ 0.75％ 制剂工艺：取平均分子量为60000的PVP0.65kg溶解于10kg异丙醇中，加入尼莫地平1kg，使溶解。再将此溶液吸附于PVPP上，蒸去熔媒，制成细粒，用量计为50％，与处方中另50％的辅料混和，压成每片含尼莫地平50mg的片剂。

试验小结：为了保证尼莫地平的生物利用度，使其以无定性状态存在，加入平均分子量大于60000的PVP，一起溶解于有机熔媒中，保证稳定的生物利用度。

④吉非罗齐缓释片

吉非罗齐口服后可经整个胃肠道吸收，但它在酸性pH值时溶解度极低，且在胃肠上端呈现最大吸收。若能使片剂于口服后迅速崩解且在胃肠上端溶出药物以便充分吸收，便可提高生物利用度。下面介绍的是一兼具速释和肠溶两种特性的吉非贝齐片剂。

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处方：

表2-10 吉非罗齐缓释片处方 颗粒Ⅰ处方 吉非贝齐 微晶纤维素（MCC） 羟丙基纤维素（HPC） 十二烷基硫酸钠 纯水 颗粒Ⅱ处方 颗粒Ⅰ 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 羟丙基纤维素 柠檬酸三乙酯 十二烷基硫酸钠 消泡剂 纯水 吉非罗齐片剂处方 颗粒Ⅰ 颗粒Ⅱ 微晶纤维素 羧甲基纤维素钠 滑石粉 硬酯酸镁 用量(份) 414.37 552.6 73.03 50 5 5 用量(份) 414.37 102.35 3.39 31.08 0.46 0.4l 493.27 用量(份) 750 60 15 3.74 147.5

制剂工艺：按常规制法制得颗粒Ⅰ和颗粒Ⅱ，再按最终处方压制成片剂(可进一步包薄膜衣)。

技术关键：由于在制颗粒Ⅱ时，加入肠溶性聚合物，如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，使崩解后的部分颗粒在进入肠道后逐渐在肠中溶解，释放出药物，使药物在有效吸收部位被机体吸收。

⑤马来酸依那普利多孔渗透泵控释片 研究单位：MercK公司

本品为血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗充血性心力衰竭和高血压症。为多孔渗透泵控释片。分片芯与外壁二部分。片芯含活性成分盐酸依那普利、碳酸氢钠和乳糖；外壁由水不溶性多孔材料组成，通过外壁的微孔控制药物释放速度，使活性成分达到零级释放。本药物的溶解度、泵压、密度和稳定性都比较理想。

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处方：

表2-11 马来酸依那普利多孔渗透泵控释片处方 片芯成分 马来酸依那普利 碳酸氢钠 乳糖 淀粉 预胶化淀粉 氧化铁 硬脂酸镁 水 mg/片 5～20 2.5～10 198～154 22.8～22 5～2.2 QS 0.9～1.1 QS

制剂工艺：将上述材料(除硬脂酸镁和水以外)在混合器中混匀，然后在85℃将所有的水在1～1.5分钟内喷雾加入。混合4分钟后转移到流化床于50℃干燥，至湿度小于1％为止。将干燥过的材料磨碎，然后加入经60目筛孔过筛过的硬脂酸镁，再混合5分钟，将此颗粒压片。5mg剂量的片子重230mg。10mg剂量的片子重200mg。20mg剂量的片子重200mg。

将片芯(例如20mg/片)用微孔聚合物包衣，包衣处方由醋酸丁酸纤维素酯和蔗糖组成。包衣液的配制：将900ml丙酮置于适当容器中，在强烈搅拌下加人36克醋酸丁酸纤维素。待溶解后加入由14.4克蔗糖溶于170ml水的溶液，最后加入300ml甲醇。混匀后用自动喷雾器将此包衣液对片芯进行包衣，控制速度为每分钟12～14ml。调节进口空气，使出口空气的温度为40～44℃，包衣厚度为290μm。

试验小结：该控释片的水不溶性外壁应具有足够的的渗透能力，马来酸依那普利与碳酸氢钠的摩尔比以1：3为宜。包衣用聚合物膜应具有透水、不透溶液的特性。 2.5具有开发为药用辅料的天然高分子材料举例 2.5.1魔芋葡甘露聚糖

魔芋（Amorphophallus konjack Koch）为天南星科魔芋属植物，其球状块茎能大量合成魔芋葡甘露聚糖（Konjac glucomannan），其含量占干重的50％左右，粗蛋白为9.7％，16种氨基酸总含量为7.8％，7种人体必需氨基酸总量为2.5％，还含有镁、铁、钙、钾、钠、锰、铜等微量元素。葡甘露聚糖是一种可溶性半纤维，具有胶溶、凝胶、成胶的性能，可用作食品原料。

魔芋葡甘露聚糖是上世纪末在日本发现的。魔芋葡甘露聚糖在酸性条件下分别经高峰淀粉酶、甘露聚糖酶和纤维素酶水解，其产物经薄层色谱和凝胶电泳分析表明：魔芋葡甘露聚糖是主链由D-甘露糖和D-葡萄糖以β-1，4吡啶糖苷键连接的大分子多糖，并且在某些糖残基上可能有乙酰基团，约每19个糖残基上有1个乙酰基，以酯的方式结合。

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魔芋葡甘露聚糖分子量因魔芋种类、品种、加工方法及原料的贮藏时间不同而变化，分子量一般为200000～2000000。我国白魔芋葡甘露聚糖的分子量大于花魔芋。

⑴葡甘露聚糖在药剂学中的应用研究：

①改善中药片剂质量,以中药粉末、中药粉末及提取物和中药提取物为参照物，加入葡甘露聚糖（稀释剂、崩解剂和粘合剂），经混合、制粒、压片和质量检查。结果显示：加入葡甘露聚糖后，可压性提高，可显著改善片剂外观，崩解时限缩短。

②在片剂制备中可作为粘合剂，以阿司匹林为模型药物，葡甘露聚糖水溶液作为粘合剂制备阿司匹林片，并进行片剂质量检查。结果显示：在阿司匹林片剂制备中以魔芋葡甘露聚糖作为粘合剂，制成的阿司匹林片崩解快，溶出度增大。

③辅助用药,以六味地黄丸的处方为基础，加入葡甘露聚糖作为辅料，将其制成片剂，进行临床疗效观察（从降血压、降血糖、降血脂三个方面观察）。初步实验结果显示：加入葡甘露聚糖后不仅降血压和降血脂作用明显增强，而且还有轻微降血糖作用。

魔芋葡甘露聚糖具有良好的亲水性、凝胶性、成膜性、抗菌性、可食用性、低热值性等多种特性，可作为增稠剂、凝胶剂、乳化剂、稳定剂和填充剂。魔芋葡甘露聚糖具有调节胃肠道、降血脂、减肥、降血糖、抗肿瘤和调节免疫等诸多功效，可广泛应用于食品、医药、化工以及生物领域。魔芋葡甘露聚糖为一种理化性质稳定，安全性较高的高分子天然材料。魔芋葡甘露聚糖可作为药用辅料开发，尤其在速释制剂辅料和辅助用药方面，值得进一步研究[14]。 2.5.2膨润土

膨润土,又名斑脱岩,主要矿物成分为蒙脱石。蒙脱石是一种层状硅酸盐矿物,其单位晶胞由2层硅氧四面体片(T)和1层铝氧八面体片(O)组成,属于典型的2:1 TOT型“三明治”结构。四面体中的Si4 +可以被Al3 +置换,八面体中的Si4 + 、Al3 +易被Mg2 + 、Fe2 + 、Fe3 + 、Zn2 + 、Mn2 +等置换,形成一系列复杂的化学成分和层间负电荷。这些特征赋予膨润土特有的遇水膨胀、吸附、带电和离子交换特性,使之在用于药学上时具有独特的优势。

近年来,随着国外在矿物药学领域研究的不断深入,膨润土作为药用辅料备受重视。膨润土作为新药或制剂的主要辅料成分,由于其独特的化学组成和矿物晶体结构,能起到其他化学合成药剂辅料所不能替代的作用。如膨润土在疾病的治疗中可以降低药物的毒副作用,减少用药剂量,增强药物的药理活性,调节药物在体内的释放速度,减少刺激性药物对胃肠道的副作用等。因此,膨润土已被收载于美国药典、欧洲药典、英国药典等13国药典,我国也将其列入了《国家级药物制剂新产品开发指南》。国内近年来对膨润土在药学上的应用进行了大量探索研究工作。经查新,截止到2001年底,在国家专利局注册的涉及膨润土做药用材料的专利达16项,近几年增长更快。

⑴膨润土作为药用辅料的研究现状:

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①助悬剂,混悬剂具有较好的生物利用度;药物制成混悬剂可使给药更容易,给儿童和吞咽困难的老人带来了方便。膨润土是混悬剂中性能优良的助悬剂。膨润土在水中带负电荷,可吸收大量水形成高粘度的糊状物,能阻止微粒聚集,并具有触变性、润滑性。此外,膨润土制成的混悬剂还具有配伍禁忌少,不需加防腐剂的优点。

②吸附剂,膨润土的主要成分蒙脱石具有层纹状结构及非均匀性电性分布,能对消化道内的一些病毒、病菌及毒素产生较强的选择性吸附作用。如由法国益普生公司研制的思密达(Smecta)就是以蒙脱石为主要成分的消化道粘膜保护剂。

③过滤剂,在药物生产中,膨润土可起吸附剂、过滤剂的作用。如将纤维材料基质颗粒与膨润土构成过滤剂,当溶液中咖啡因含量在20～100μg/mL时,将溶液通过过滤剂,在接触时间少于2min内,即可使咖啡因的含量减少40％。另外,膨润土可用于纯化青霉素酰化酶。

④软膏基质,将膨润土用作软膏基质,可免除动、植物油脂或矿物油脂调制的膏脂变质后对皮肤的刺激作用。膨润土性质稳定,无酸败、变质现象,能保持药物的固有疗效。

⑤乳化剂,膨润土作外用乳剂的乳化剂,可避免表面活性强的物质对皮肤刺激而产生的过敏和皮炎,而且在皮肤破裂时应用也不被吸收而出现毒性症状。

⑥载体，将抗寄生虫药物添入作为载体的膨润土中,可制成肠道驱虫剂。由于膨润土的吸附作用,可延长驱虫剂在肠道的作用时间。该配方具有较好的热稳定性,对控制肠道寄生虫效果较好。与淀粉、滑石粉、二氧化硅等药物载体相比,蒙脱石具有吸持量大、稳定性好、廉价、易于获得原料等优点。

⑦崩解剂,膨润土具有优越的崩解性能,且对神经、呼吸、心血管系统无影响,在某些情况下,膨润土作崩解剂较其他崩解剂效果好。如膨润土与微晶纤维素和玉米淀粉等制成的甲状腺素速崩片和咀嚼片,特别易于病人吞咽,在数秒钟内就可迅速崩解为微细颗粒,非常适宜人体消化道对甲状腺素的吸收。另外,膨润土还可用作固体分散片的崩解混悬剂。

⑧其他, 用作糊剂、粘合剂、无机抗菌剂等。

我国膨润土资源丰富,分布广泛,总储量达20亿吨以上,居世界第2位,其中钙膨润土约占总储量的80％以上,兼有钠基膨润土、氢基膨润土及铝基膨润土,分布于全国26个省(自治区)的80多个县(市)。因此,开发和充分应用膨润土资源显得非常重要。但我国膨润土资源开发应用的技术水平还比较低,规模生产的膨润土产品不多,科研力量滞后于膨润土工业和社会发展的需求。

膨润土在医学上,尤其是在药用辅料方面有着广泛的用途,而我国对膨润土作药用辅料的基础研究还不够深入,实现工业化生产的较少,也还未找到适于规模化生产的矿产资源。因此,要充分利用膨润土资源,使膨润土在药学方面得到规模化应用,实现其高附加值,需加强以下几方面的工作：

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①研究膨润土的提纯工艺、改性和改型方法,研制纳米化蒙脱石,使其符合药用级膨润土的各项性能指标,并适应不同药学领域的需要。

②我国相关科研单位和制药企业应加强以膨润土为辅料的药品研究,充分利用价廉易得的膨润土资源来提高药品性能,降低药品成本。

③深入研究和拓展膨润土作为药用辅材的应用,可利用其独特的物理化学性能研制开发多种药剂辅料。比如以膨润土作为赋形剂压制红霉素或非留体解热镇痛药或其它有胃肠道刺激性的药物的片剂,考察其对胃肠道的保护作用与制剂的生物利用度;以膨润土为载体制备各种控释药物,改善药物的给药系统和治疗作用等。

④针对我国目前开采膨润土的矿山企业较多,其中20多家企业年产量达万吨以上,但各处膨润土矿所产膨润土的物理化学性能相差很大的现状,可考虑从各矿山中选出适合药用的矿点,并进一步研究纯化工艺和在药剂学上的应用。这将有利于将资源优势转化为经济优势,可创造出可观的社会与经济效益,并对新药开发和矿物药理学研究具有重要意义。

[15]

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3药用辅料的未来发展

3.1药用辅料的研发趋势

目前，世界发达国家药用辅料的发展趋势是生产专业化、品种系列化、应用科学化。其生产厂家象药品一样接受药政部门的监督检查，实施GMP管理，生产环境、生产设备优良，检测手段先进，测试仪器齐备，质量标准完善，产品质量高。还特备注重新辅料的研究，其特点是紧密结合生产实际，为研制制剂新剂型、新品种服务，为提高产品质量服务。

(1)研究的主要内容

新辅料的理化性质及其如何适用于制剂的开发和生产实践；结合先进生产设备和制备工艺，研究辅料与药物的配伍特性，筛选最佳辅料配方；进行辅料间的配伍研究，结合生产实际，寻找制剂最佳复合辅料(预混辅料见表3-1)，如Avicel（系含有不同比例的微晶纤维素和羧甲基纤维素）和Sup.pciye(复合栓剂基质)等。此外，还十分重视研究成果的推广应用，将成果或专利进行转让，到制剂厂进行应用指导和技术服务。制剂研究单位和制剂生产企业也十分重视辅料的质量和质量标准的完善，力求使研究、生产的制剂质量稳定，除了执行药典及有关标准外，还增加了内控指标，以控制同一标准下出现的质量差异[3]。

(2)当前药剂辅料开发的重点

开发微囊、毫微囊、微球、脂质体、透皮给药系统等新剂型、新系统、新制剂采用的优良新辅料；胃溶、肠溶、阻滞等包衣材料；优良的缓释和控释材料；快速崩解材料和速释材料；可压性、流动性和抗黏性优良的填充剂、助流剂、抗黏剂；黏合性、崩解性优良的黏合剂；适合某类剂型或制剂通用的优良的复合材料或辅料处方；优良的透皮促进剂及其有关的压敏黏合剂、载体材料；生物降解高分子辅料[3]。

(3)开发的特点

多功能与专一性兼备；高质量与高性能并重；通过化学修饰或高分子聚合，在原有辅料基础上开发出更优良的新辅料；在创制一个新辅料之后，随即进行系列产品的研究，推出不同规格、型号的新产品，使其理化性质各具特点，以适应各种制剂的需要[3]。

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表3-1 已上市的几种预混辅料 商品名 Ludipress BASF Germany Dipac Prosolv Domino Sugar Penwest pharmaceuticals Co. Avicel CE-15 FMC Corporation 微晶纤维素，瓜尔胶 蔗糖 ， 3％糊精 微品纤维素，二氧化硅 直接压片 流动性更好、降低了湿法制粒的敏感性、片剂的硬度更好、降低了脆碎度 减少了砂砾状物质、减少了塞牙现象、奶油样日感、提高了整体的味觉感受 ForMaxx Merk 碳酸钙，山梨醇 微晶纤维素，乳糖 控制了粒径分布 能够使流动性很差的活性药物制得高剂量的但体积小的片子 Pharmatose DCL40 StarLac Cellactose 80 Roquette Meggle 85％α-乳糖，15％玉米淀粉 75％α-乳糖，25％粉末纤维素 优异的可压缩性使可压性差的主药能被压制成片、流动性良好、口感好 DMV Veghel 95％β-乳糖，5％乳糖醇 很好的可压性、对润滑剂敏感度低 流动性好 Microcelac 100 Meggle 生厂商 AG，，LudwigshafenPVP 成分 乳糖，3.2％PVP K30，交联优点 吸水性低、流动性好、片剂硬度与机器速度无关 3.2药用辅料的审批要求

在制定辅料的技术指导时,既要把握原则,同时应保留一定的弹性。例如应当充分考虑该辅料以前在人类的应用情况。以前的任何关于该辅料安全性评价的数据都可参考引用,以支持该辅料的应用。应使研究者明白,当一种辅料在另一个国家或地区用于相似的药品,且使用剂量、疗程、给药途径相同时,是否允许该辅料在本国或本地区使用。有时申请者会使用含量非常微小的新辅料。例如,新的芳香剂的主要成份可能是很常用的辅料（如溶剂）,但同时存在一些含量非常小的新辅料, 对于这种情况,我们可以将其作为杂质对待。我们认为长毒应在合理判断地基础上进行,并使之更加富有弹性,若基因毒性、药理学、生殖毒性、或1、3月未发现毒性, 我们可认为不必进行长毒试验。

在进行辅料安全性评价时,还要考虑辅料的特殊性。对那些本身有药理活性 （如VitC）而用作辅料的物质,应建立多级指导。如当辅料不存在全身作用时,只应进行一个独特及试验项目有限、科学、可行的安全性评价,不需进行全套安全性试验。虽然辅料的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）信息能帮助了解辅料作用的机制、生物利用度和潜

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在的作用靶器官,但无须对每个辅料都进行这种研究。而应建立在其他研究所提供的毒性特征、结构相似的化合物相关信息以及那些被详细阐明的代谢途径和酶系统的基础上。在1984年聚合物的免除指导中,FDA将分子量1000作为聚合物免除的门槛。一般来说分子量大于400就不能很容易地通过完整的皮肤, 分子量若大于 1000那它就不能经胃肠道吸收。对于这些高分子辅料 ,由于不能经过胃肠道吸收,可不进行ADME研究。但其中含有的残余单体可通过胃肠道吸收 ,而导致潜在的毒性,应对这些杂质进行安全性评价。但应该根据预期的给药剂量建立杂质的定量门槛,即若该含量能导致潜在的毒性 ,则应该进行安全性评价。

辅料的安全性评价既要从个体角度考虑,同时也要从制剂的总体进行考虑,使之具有整体思想。如长期毒性和致癌试验可通过制剂的非临床研究来进行。若该制剂非临床研究显示长期毒性和致癌试验结果是负结果,那么就不需再对辅料进行这两项试验。虽然活性物质及辅料都有他们自身的物化性质和毒性特征,但最后的混合物或制剂有它独特的毒理和药理特性。辅料的非临床试验应避免不必要的重复。其完整的安全性评价只能通过药品的非临床和临床试验获得,提供成分之间可能的相互作用以及他们各自的内在危害性。辅料的非临床研究为阐明其潜在的危害和作用的靶器官提供了很重要的信息,可支持药品的安全性评价[8]。 3.3药用辅料的国家标准

药用辅料的国家标准，是指国家为保证药用辅料质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求，包括国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》和其他药用辅料标准。

药用辅料的国家标准由国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订，由国家食品药品监督管理局颁布实施。

对已在药品生产中使用的辅料,应按照药典辅料的分类原则,组织制定药用辅料国家标准,该标准应与药品标准、药品包装材标准并列,形成药品标准系列,建立完善的标准体系。全面保证药品的安全有效,以切实保证依法生产,不留管理上的空缺。 3.4 药用辅料与新技术新剂型

在新药开发相对放慢，人们不断开发老药新用途的前提下，药物研发已进入了制剂时代，而药物释放技术蓬勃发展。 3.4.1 ALZA公司的OROS技术

⑴OROS Pash．Pall系统，主要用于不溶性或极易溶性药物。核心有二室，一室含渗透剂，另一室含药物，水进入二室。可溶或不溶性药物形成液相或混悬液，渗透剂吸收水分膨胀，以一定的速率将药物挤出；

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⑵OROS Muti-Layel Pash．Pull系统：用于制备脉冲式制剂；

⑶OROS Pash．Siuck系统：可装大剂量不溶性药物制备成脉冲式延释药物； ⑷OROS-CT系统：用于制备结肠靶释药系统；

⑸L-OROS系统：用于制备含不溶性物，多肽或多糖类亲脂性药物的液体口服渗透泵制剂。其采用包衣膜的多种材料(包括半渗透膜，致孔亲水膜)及溶胀材料(L-HPC、PVP(XL)、CMC-Na、CMS-Na等)等用一定工艺设备制备口服渗透泵系列产品。

国内有上医药学院-时间控释型与氨基水杨酸结肠靶向释药小丸的研制；上海医工院浦力膜制剂辅料有限公司-普萘洛尔时滞缓释型给药系统，双氯芬酸钠结肠靶向生物粘膜性胶囊及其他产品的口服结肠定位途径给药系统研制。 3.4.2 Skyepharma公司的GeoMotrix技术

该技术是Skyepharma公司的口服释药技术平台的核心。该系统能控制药物通过消化道后定位和定位释放为多层片剂，可设计两种不同的药物以不同速率用时释放，一种快速释放，另一种恒定速率缓慢释放。其可设计为单剂或多剂，服用后达到靶向定位释药。

该系统一般包含两层片芯(含有活性成分的羟丙基甲基纤维素骨架层)和阻挡层,两层有不同的膨胀率，溶蚀率。该系统制备适用于小分子物质，包括水溶性差的药物能靶向定位释药，能控制药物扩散速率，确保活性药物100％释放，其已制成口服一次的阿唑嗪(Xatial)，已在欧洲国家(丹麦，法国，荷兰，瑞士等)及美国等获准销售，用于治疗良性前列腺增生。

3.4.3 脉冲微粒给药系统(PPDS)

PPDS为脉冲释药技术，用聚合物对小丸进行包衣，从而控制微囊释放，改变聚合物种类和浓度能控释药物在预定的时间内释放出药物。

Andnx公司用该技术开展了地尔硫卓盐酸盐缓释片，口服一次有120、180、240和300mg种规格，1999年美国上市，商品名为Caztia XT，2001在加拿大上市。 3.4.4 APR公司用于水不溶性药物颗粒的制备技术

APR公司为瑞士一家研发型的私营公司，研发全新药物及专利给药系统-主要为口服，透皮和局部给药系统产品。已与全球35个国家的制药公司签订许可协议。

其水不溶性药物颗粒技术的制备过程：A．加入一种表面活性剂，使疏水性物质在水中分散，形成水混悬液。B．在水混悬液中加入水溶性(多羟基化，Polyhydzoxylated)固体辅料，形成糊状物质。C．糊状物质制粒。

第一个采用该技术开发产品是醋酸甲地孕酮干颗粒，其优点： ①代替了Megace醋酸甲地孕酮121服混悬液； ②改善生物利用度和吸收； ③给药剂量准确；

④产品成本，干颗粒成本低于瓶装混悬液。

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3.4.5 Elan公司的纳米结晶(Nano Crystal)技术

当药物颗粒尺寸进入纳米量级时，纳米粒子将展现独特的小尺寸效应或界面效应等，因其组织透过性和靶向性好(纳米乳、纳米囊、纳米球、脂质体胶囊等)。纳米囊和纳米球由天然的或合成的高分子材料组成，粒径10～100μm，可作为注射口服及其他途径给药；小于400nm的Nano Crystal颗粒能安全有效地通过毛细管。

Elan公司纳米结晶技术在粉碎过程中巧妙地加入一种公认安全的(GRAS)稳定剂，吸湿后不结块，形成胶态分散体，最后形成合适的固体剂型。如片剂(速溶或速释片剂)、速释胶囊、液体分散剂、粉末剂等。

第一个上市的Nano Crystal技术产品是2000年FDA批准免疫抑制剂西罗莫司1毫克/片，现在由罗氏使用纳米结晶技术的权利，主要用于专利药物。(这由Elan公司和罗氏公司达成了广泛的授权协议)。

Nano Crystal技术所制得的制剂有许多优点：装载的药物剂量高、血中滞留时间长、易灭菌、吸收快、生物利用度高等。

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4分析和总结

⑴药用辅料的发展瓶颈：

①研发力度不够：由于受传统重药物轻剂型思想的影响，认为开发新药重要，剂型仅仅是药物使用的形式，而辅料的作用仅为赋形剂或辅助物质，还未充分认识到辅料在制剂生产以及对制剂质量和制剂疗效的重要意义。对药用辅料的研究应用几乎空白，国内在开发新制剂和新剂型时，辅料的选用有时候多凭经验，缺少对辅料进行系统的研究，包括辅料的理化性质、辅料与药物的配伍变化以及辅料对工艺设备的适应性等，对辅料的研发就更别提了；

②机构建设不完善：专业化生产辅料的厂家少之又少，长久以来，辅料多由化工厂、食品厂生产，以此，辅料质量很难保证。药用辅料相关的法律法规还不够健全；

③专业的药用辅料技术人才缺乏； ④辅料研究开发的资金保障不足； ⑤药用辅料和药物制剂的研究脱节。 ⑵发展国内药用辅料的几点建议：

近年来国内药用辅料科研、生产、应用、推广有了很大发展，但与国际先进国家医药行业辅料工业比较尚有很大的差距。尤其国内外制药企业将精力转向新释药系(DDS)的研发。这已成为扩展市场，延伸产品生命周期和制造发展机会的一个战略性策略。因为辅料是新制剂发展的主要的物质基础，必须大力发展辅料及其应用研究。

①加强新辅料的研究开发，加大研发资金保障，借助国外公司的发展经验把开发的重点，放在优良的缓释与控释材料、优良的肠溶与胃溶材料、靶向制剂材料、无毒高效药物载体、无毒高效透皮促进剂与适合各种药物剂型的复合材料；

②鼓励国内辅料生产企业与国外先进的辅料企业合作, 通过合作, 尽快改变我国辅料产品粗放的形象, 进一步细化产品规格, 满足不同工艺的需求,使我国药物制剂达到国际通行的制剂标准要求, 从而提高药品的国际竞争力, 使我国的医药工业水平得到大幅度提高；

③提高原有品种质量，达到规格多元化，服务优质化。并对原有的品种质量，规格等，组织科技攻关力量，使更好适应市场的需要；

④鼓励整个行业，应用新辅料，尤其是对疗效确切的药物制剂进行二次开发，使其达到国外的质量水平；

⑤重视药用辅料的管理，对主要的辅料，特别是注射剂类型辅料，首先实现药用辅料生产质量管理规范，并逐步与国际辅料管理接轨；

⑥加强应用辅料信息交流并进行推广，提高应用水平；

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⑦注重培养专业的药用辅料技术人才。

国家发改委2004年颁布的《产业结构调整指导目录》中对制剂工业项目予以引导：鼓励新型药物制剂及辅料的生产，输液软包装技术的开发，高效节能制药机械的制造。

“十一五”时期，国家对制剂工业的发展规划和重点：重点发展优质、新型药用辅料，如新型粘合剂、崩解剂、包衣材料、助溶剂、表面活性剂等。可见辅料的发展前景是相当广阔的。

药用辅料产业是一个朝阳产业，展望未来，药用辅料的蓬勃发展将在新药、新剂型中发挥更大作用，将取得更佳的社会效益和经济效益。我国药用辅料行业的明天将会无比辉煌！

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参考文献

[1] 吴晋,余美乐.我国药用辅料管理现状分析及发展趋势[J].海峡药学,2007,(09). [2] 蔡蓉.美国药用辅料的微生物要求[J].医药工程设计,2006,(4). [3] 谷琳,李彩英.药用辅料的研究与发展趋势[J].黑龙江医药,2007,(01).

[4] 刘佳,王清照.药用辅料在药物制剂中的作用及其应用[J].中国科技信息, 2008,(13).

[5]崔德福.药剂学[M].北京:人民卫生出版社,2008.

[6] 崔山风,陈满鏱.注射剂中几种药剂新辅料的应用[J].黑龙江医学,2002,(10). [7]郑俊民.药用高分子材料学[M].北京:中国医药科技出版社,2009.

[8] 夏军平,张志荣,胡明,宋民宪.中美两国药用辅料分类管理的比较[J].华西药学杂志,2004,(06).

[9] 孙彬彬,张晗晖.新型药用辅料PVP[J].浙江化工,2005,(10).

[10] 陈耀基.值得关注的新型药用辅料—波格沙姆[J].上海医药,2002,(09). [11] 苏碧华,王介庆,许激扬.新型药用辅料微粉硅胶在药物制剂生产中的应用[J].中国药业,2005,(05).

[12] 黄海英.壳聚糖作为药用辅料的应用进展[J].重庆医学,2002,(7). [13]王宪英,李焕博.卡波姆作为药用辅料的应用进展[J]中国药业,2003,(7). [14]马安翠，王成军，杜一民，郭剑伟. 药用高分子辅料魔芋葡甘露聚糖的实验研究[J].大理学院学报,2009,8(2).

[15]王桂芳,吕宪俊,邱俊,张帅.膨润土作为药用辅料的研究现状[J].金属矿山,2009,(8).

[16] 张龙涛,梁毅.我国药用辅料标准中存在的问题及改进对策[J].上海医药, 2007,(12).

[17] 张志芬.从现代药剂学看药用辅料的发展[J].药物分析杂志,2005,(12). [18] 佘清.中国药用辅料的监管问题浅析[J].中国药品标准,2006,(06).

[19] 门晓媛,王一飞.几种药剂辅料的应用进展[J].中国医药工业杂志,2004,(12). [20] 徐珊珊.缓、控释制剂中新型药用辅料的应用[J].海峡药学,2005,(05). [21]Yunsong Li,Todd D. Williams,and Elizabeth M. Topp. Effects of Excipients on Protein Conformation in Lyophilized Solids by Hydrogen/Deuterium Exchange Mass Spectrometry[J]. Pharmaceutical Research,2008,25(2).

[22] Giorgio Pifferi , Patrizia Restani. The Safety of Pharmaceutical Excipients[J]. Il Farmaco,2003,58:541-550.

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安徽理工大学毕业论文

谢辞

感谢我的导师陈小平老师，他严谨细致、一丝不苟的作风一直是我工作、学习中的榜样；他循循善诱的教导和不拘一格的思路给予我无尽的启迪；从开始的搜集材料，初稿的审核到最后论文的定稿的整个过程中，陈老师都及时给予我建议，指出不足之处，帮助我更好地组织论文结构，不断充实论文的内容。

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