尖吻蝮蛇血凝酶在脑出血患者应用中的安全性和有效性评价

２０１６年第３卷第４４期　临床医药文献杂志　２０ｌ６　Ｖｂ１．３　Ｎｏ．４４　Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　８６９５　尖吻蝮蛇血凝酶在脑出血患者应用中的安全性和有效性评价　冯永健，张柳　（暨南大学附属第一医院，广东广州５１０６２７）　【摘要】目的评价注射用尖吻蝮蛇血凝酶（ＨＣＡ）在脑出血患者应用中的安全性和有效性。方法选　取２０１５年１０月￣２０１６年４月脑出血并行手术治疗的患者６３例为研究对象，于手术开始前１５～２０　ｍｉｎ通过静脉　注入ＨｃＡ，并观察血常规指标、凝血功能指标及肝肾功能指标。结果　治疗后，患者的ＷＢＣ、ＲＢＣ、Ｈｂ、　ＰＬＴ、ＰＴ、ＴＴ、ＡＰＴＴ、ＦＩＢ及Ａ工　、ＴＢＩＬ、Ｂｕｎ、Ｃｒ与治疗前比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；分析疗　效可知，本组研究对象总有效率为９１％，且无明显不良反应。结论注射用ＨＣＡ在脑出血患者中的应用是安　全、有效的。　【关键词】尖吻蝮蛇血凝酶；脑出血；手术　【中图分类号】Ｒ９６　【文献标识码】Ａ　【文章编号】ＩＳＳＮ．２０９５．８２４２．２０１６．４４．８６９５．０２　Ａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎ　ｈｅｍｏｅｏａｇｕｌａｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　Ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｎ　ｃｅｒｅＤｒａｌ　ｈｅｍｏｒｒｈａｌ￣ｅ　ＦＥＮＧ　Ｙｏｎｇ－ｊｉａｎ．ＺＨＡＮＧ　Ｌｉｕ　（Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａ伍ｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｊｉｎａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　５　１　０６２７，Ｃｈｉｎａ）　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｅｔｉｖｅ　Ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈａｅｍｏｃｏａｇｕｌａｓｅ　ａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎ　ｆｏｒ　Ｉｎｉｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｆｒｏｍ　Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０　１　５　ｔｏ　Ａｐｒｉ１　２０　ｌ　６　ｓｅｌｅｃｔ　ｃｅｒｅｂｒａ１　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ　ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　６３　ｃａｓｅｓ　ａｓ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｂｊｅｃｔ．Ｂｅｆｏｒｅ　ｔｈｅ　ｓｔａｒｔ　ｏｆ　ｓｕｒｇｅｒｙ　１　５～２０　ａｒｉｎ　ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｍｏｃｏａｇｕｌａｓｅ　ａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎ，Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｌｏｏｄ　ｒｏｕｔｉｎｅ，ｂｌｏｏｄ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｌｉｖｅｒ　ａｎｄ　ｋｉｄｎｅｖ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｎｏ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＷＢＣ、ＲＢＣ、Ｈｂ、ＰＬＴ、ＰＴ、ＴＴ、ＡＰＴＴ、　ＦＩＢ、Ａ【　、ＴＢＩＬ、Ｂｕｎ、Ｃｒ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｂｅｆｏｒｅ　ａｎｄ　ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ　ｗｈｅｎ　ＨＣＡ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　’＞０．０５）．Ｉｎｄｉｃａｔｅ　ｔｈａｔ　ｈａｅｍｏｃｏａｇｕｌａｓｅ　ａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎ　ｏｎ　ｂｌｏｏｄ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ．ｂｌｏｏｄ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｌｉｖｅｒ　ａｎｄ　ｋｉｄｎｅｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｈａｄ　ｎｏ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｈｅｍｏｃｏａｇｕｌａｓｅ　ａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎ　ｒｅａｃｈｅｄ　９　ｌ％，ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｅｆｉｆｃｉｅｎｃｙ　６８％，ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ　２３％，ｉｎｅ伍ｃｉｅｎｃｙ　９％．Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｄｉｄ　ｎｏｔ　ｈａｖｅ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｈａｅｍｏｃｏａｇｕｌａｓｅ　ａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎ　ｆｏｒ　Ｉｎｉ　ｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｉＳ　ｓａｆｅ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｅｒｅｂｒａ１　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］Ａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎ　ｈｅｍｏｃｏａｇｕｌａｓｅ；Ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ；Ｓｕｒｇｅｒｙ　尖吻蝮蛇是我国特有的一种蛇种，从其毒液中提炼得　应者等。　到的蛇毒类凝血酶即ＨＣＡ，主要应用于临床止血，其可　病史：凝血功能异常（超正常值５０％或低于正常值　降解纤维蛋白原，通过生成纤维蛋白，以缩短全血凝固时　低限）患者；肝肾功能异常（超正常值）患者；血ＷＢＣ　间，从而达到止血的治疗目标，其不仅止血效果好，而且　＜３．Ｏ×１０　／Ｌ、Ｈｂ＜９０　ｇ／Ｌ、ＰＬＴ＇＜５０Ｘ　１０　／Ｌ。　不会对血液中总凝血酶原、血小板数量等产生影响。脑的　１．２方法　血供非常丰富、脑组织很软，一旦发生脑出血，颅内血肿　选用注射用ＨＣＡ（商品名：苏灵，北京康辰药业有限　对周围脑组织的压迫将导致一系列严重的不良后果，所以　公司，批号：２１５１０１１），于手术开始前１５～２０　ｍｉｎ通过静　对于脑出血患者，早期止血、防止血肿进一步扩大尤为重　脉注入，１支／次，注射时间约为１　ｍｉｎ。　要【Ｊ。］；同时，脑外科手术中彻底、完善的止血也是保证手　１．３观察指标　术效果的重要因素。手术前合理应用止血药物，可有效防　实验室检查项目包括；血常规（ＷＢＣ、ＲＢＣ、Ｈｂ、　止术中渗血，诫少术中出血量，因此术前选择适用的止血　ＰＬＴ）、凝血功能（ＰＴ、ＴＴ、ＡＰＴＴ、ＦＩＢ）、肝功能　药物具有重要的临床意义　１。本研究以我院收治的的６３例　（ＡＬＴ、ＴＢＩＬ）及肾功能（ＢＵＮ、ＳＣｒ），术前和术后　脑出血患者为研究对象，在手术前１５　ｍｉｎ静脉注入ＨＣＡ，以　３天进行检测。术中手术创面出血量＜１　ｍｌ／ｃｍ　为显效：　观察其止血作用的安全性及有效性，现报道如下。　１　ｍｌ／ｃｍ２＜创面出血≤２　ｍｌ／ｃｍ２为有效；创面出血量＞２　ｍｌ／ｃｍ　１资料与方法　为无效。记录治疗期间患者的不良反应。　１．４统计学方法　１．１一般资料　选用ＳＰＳＳ　１９．０统计学软件对数据进行分析，计量资料以　选取２０１　５年１　０月～２０１　６年４月脑出血并行手术治　“　±　”表示，采用ｆ｛佥验，以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。　疗的患者６３例为研究对象，年龄２６～７９岁，平均年龄　（３８．３±４．８）岁，其中男３６例，女２７例。患者均符合第二　２结果　次全国脑血管会议第３次修订的《各类脑血管病诊断要点》　２．１血常规　中的诊断标准［３】，并经头颅ＣＴ证实。所有患者均为脑出血需　患者血液成分中ＲＢＣ、Ｈｂ与ＰＬＴ在使用ＨＣＡ后与用药　接受手术的患者，且术前进行各项实验室检查可排除肝、　前比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。表明ＨＣＡ用于脑　。肾等重要器官功能障碍，排除血液系统功能异常者；排除　出血手术患者对其ＲＢＣ、Ｈｂ与ＰＬＴ无显著影响。ＷＢＣ术前　原发病有血栓或栓塞者；排除对相关治疗产生药物过敏反　与术后比较，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。见表１。　临床医药文献杂志　８６９６　Ｊｏｕｒｎａ１　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　２０１６年第３卷第４４期　２０１６　Ｖ０１．３　ＮＯ．４４　注：与术前比较，　Ｐ　０．０５　２．２凝血功能　生成，并使纤维蛋白原产生纤维蛋白单体，聚合纤维蛋白　７－８］。相比临床上其它蛇毒血凝酶止血　患者的ＰＴ、ＴＴ、ＡＰＴＴ与ＦＩＢ在使用ＨＣＡ后与用药前比　单体起到凝血作用［较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。表明ＨＣＡ用于脑出血　类药物会在止血过程中对凝血酶的生成产生一定的干扰作　手术患者，对其凝血功能无显著影响。见表２。　用，ＨＣＡ在止血过程中由于其活性组分中不含ＦＸａ，故不会　表２术前与术后３天凝血功能结果比较（Ｙ＋ｓ）　影响凝血酶的生成；而且，由于存在凝血因子ＸＩＩＩ，即使在　ＨＣＡ的作用下形成了凝块，凝块的溶解也非常容易，由此　可见，ＨＣＡ不会影响凝血酶原复合及ＸＩＩＩ因子，即使在血管　内用药也不会导致血管栓塞、弥散性血管内凝血等一系列　并发症。本研究中所有脑出血手术患者均在术前静脉注入　ＨＣＡ，手术过程中手术创面的出血量明显减少，止血时间　患者的ＡＬＴ、ＴＢＩＬ、ＢＵＮ与ＳＣｒ在使用ＨＣＡ后与用药前　也显著缩短，由此可见，其止血作用良好　］。而且分别检测　比较，差异无统计学意义（Ｐ＞Ｏ．０５）。表明ＨＣＡ用于脑出　用药前后患者的血常规指标、凝血功能指标及肝肾功能指　２－３肝肾功能　．　血手术患者对其肝肾功能无显著影响。见表３。　标，其结果无差异。表明ＨＣＡ不会造成患者凝血功能、血　常规，肝肾功能的改变。　因此，ＨＣＡ是一种新型可靠、安全的止血制剂，适用　于脑出血行手术治疗的患者止血，具有有良好的安全性和　有效性。　表３术前与术后３天肝肾功能结果比较（２＋ｓ）　参考文献　２．４疗效与不良反应　ＨＣＡ止血总有效率达９１％，其中显效率为６８％，有效率　［¨ＬＡＮＧＥＲＯ，ＣＯＮＷＡＹＤ　Ｌ，ＢＥＲＫＵＳＭＤ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｉｎ　ｗｏｍｅｎ　ｗｉｔｈ　ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　为２３％，无效率为９％；患者在治疗过程中均未发生明显不　ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］Ｎｅｗ　Ｅｎｇ　Ｊ，２０００，３４３（１６）：１　１３４・Ｉ１３８　良反应。　［２］　欧光武，李　威．尖吻蝮蛇类凝血酶的研究现状［Ｊ］．中国医药导　３讨论　报，２０１０，７（１２）：９一ｌ１．　［３］　郑诚东，刘海仕．临床神经病学［Ｍ］．沈阳：辽宁科学技术出版　社，１９９３：１５６．　脑出血患者行手术治疗，术中止血是个十分棘手的问　题。因术区血供丰富，手术创面大，术中不易止血，术后　再出血风险极高，如果手术过程中血肿本身发生变化，或　者血肿周围出现继发性损伤，不仅会影响手术效果，严重　者甚至会对患者的生命安全造成直接影响，由此可见，围　［４］　中华医学会神经外科分会ｌ｝申经外科围手术期出血防治的专家　共识［Ｊ］．中华医学杂志，２０１０，９０（１５）：２—４．　［５］Ｐａｌａｃｉｏｓ—Ｊａｒａｑｕｅｍａｄａ　ＪＭ　Ｅｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｓｕｒｇｉｃａｌｆ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｔｏ　ｃｏｎｔｒｏｌｏｂｓｔｅｔｒｉｃ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　５３９　ｃａｓｅｓ［Ｊ］ｌＡｃｔａ　Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａ　ｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａ　Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，２００９，（９）：１０３６—１０４２．　手术期的有效止血是提高手术效果、降低手术并发症的重　要措施　］。因此，止血药物的选择要以止血效果良好为首　要因素，并要求不能增加血栓形成的风险。　一［６］　石　光，庞建新，孔焕育，等．尖吻蝮蛇血凝酶药效评价及其作用　系列酶的促反应最终实现人体内正常的血液凝固，　机制［Ｊ】．中国新药杂志，２０１０（１８）：１７０６—１７０９．　［７］　张迎辉．尖吻蝮蛇血凝酶在妇科手术中应用的安全性及有效性　观察Ⅲ．中国临床药理学杂志，２０１１，２７（４）：２５９—２６１．　［８］　欧光武，李　威．尖吻蝮蛇凝血酶对手术切口止血有效性及安全　性的临床研究［Ｊ］ｌ现代生物医学进展，２０１０，１０（２）：２７４—２７６．　凝血途径包括内源性与外源性两种，但是无论哪种途径均　需凝血酶的作用，凝血酶可以切除纤维蛋白原２肽链上的Ａ　肽及Ｂ肽形成的纤维蛋白体，最终达到凝血的目的；而且凝　血酶还可切除凝血因子ＸＩＩＩ的部分肽段，促使纤维蛋白产生　［９］　吕慧敏，李长龄，董金婵，等尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作　共价交联，最终形成纤维蛋白络合物，该物质不易溶解，　也可起到凝血的作用。ＨＣＡ从尖吻蝮蛇蛇毒中分离出来，　对其进行纯化处理后，作用于血管破损处可促进凝血酶的　用机制的研究［Ｊ１ｌ中国实验血液学杂志，２００８，１６（４）：８８３．８８５．　本文编辑：张钰