止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 1082304 A(43)申请公布日 2018.07.03

(21)申请号 201710530837.0(22)申请日 2017.07.03

(71)申请人 成都千叶龙华石油工程技术咨询有

限公司

地址 610041 四川省成都市高新区天府大

道中段1388号(72)发明人 关艮安　(51)Int.Cl.

C07C 51/16(2006.01)C07C 63/04(2006.01)

权利要求书1页 说明书3页 附图1页

()发明名称

止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法

(57)摘要

本发明公开了止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：在反应容器

氯化钾溶液，控制搅拌中加入4-甲基-甲苯乙醚，

速度，升高溶液温度，继续反应,加入氧化镧粉末，升高温度，反应；然后加入丁烯酸甲酯溶液，升高温度，控制搅拌速度,反应,降低温度，加入硫酸钾溶液,溶液分层，用丁腈溶液洗涤，对氯硝基苯溶液洗涤，在二己胺溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品对甲基苯甲酸。

CN 1082304 ACN 1082304 A

权　利　要　求　书

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1.止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A:在反应容器中加入4-甲基-甲苯乙醚，1.5L氯化钾溶液，控制搅拌速度230-260rpm,升高溶液温度至30-38℃，继续反应60-90min,加入氧化镧粉末，升高温度至40-46℃，反应2-3h；

B:然后加入丁烯酸甲酯溶液，升高温度至50-55℃，控制搅拌速度310-350rpm,反应90-130min,降低温度至10-15℃，加入1.6L硫酸钾溶液,溶液分层，用丁腈溶液洗涤，对氯硝基苯溶液洗涤，在二己胺溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品对甲基苯甲酸。

2.根据权利要求1所述止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的氯化钾溶液质量分数为10-17％。

3.根据权利要求1所述止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的丁烯酸甲酯溶液质量分数为40-45％。

4.根据权利要求1所述止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的硫酸钾溶液质量分数为15-21％。

5.根据权利要求1所述止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的丁腈溶液质量分数为45-52％。

6.根据权利要求1所述止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的对氯硝基苯溶液质量分数为60-65％。

7.根据权利要求1所述止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的二己胺溶液质量分数为80-87％。

8.根据权利要求1所述止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2mol 4-甲基-甲苯乙醚，1.5L质量分数为17％的氯化钾溶液，控制搅拌速度260rpm,升高溶液温度至38℃，继续反应90min,加入3mol氧化镧粉末，升高温度至46℃，反应3h；

B:然后加入6mol质量分数为45％的丁烯酸甲酯溶液，升高温度至55℃，控制搅拌速度350rpm,反应130min,降低温度至15℃，加入1.6L质量分数为21％的硫酸钾溶液,溶液分层，用质量分数为52％的丁腈溶液洗涤，质量分数为65％的对氯硝基苯溶液洗涤，在质量分数为87％的二己胺溶液中重结晶，无水硫酸镁脱水剂脱水，得成品对甲基苯甲酸。

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说　明　书

止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法

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技术领域

[0001]本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法。

背景技术

[0002]对甲基苯甲酸主要用于制造止血芳酸、对甲腈、对甲苯甲酰氯、感光材料等,用于有机合成中间体、农药工业制取杀菌剂磷酰胺。现有合成方法大多采用浓氧化对二甲苯，反应30h，可制得对甲基苯甲酸，收率为58％。这种合成方法由于需要采用浓做反应物，合成过程中危险系数较高，对设备的耐腐蚀较高，设备维护成本较高，不利于降低整体生产成本，而且合成过程需要30小时以上，生产时间太久，最终收率也并不高，只有58％左右，因此有必要提出一种新的合成方法。发明内容

[0003]基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：

[0004]A:在反应容器中加入4-甲基-甲苯乙醚，1.5L氯化钾溶液，控制搅拌速度230-260rpm,升高溶液温度至30-38℃，继续反应60-90min,加入氧化镧粉末，升高温度至40-46℃，反应2-3h；

[0005]B:然后加入丁烯酸甲酯溶液，升高温度至50-55℃，控制搅拌速度310-350rpm,反应90-130min,降低温度至10-15℃，加入1.6L硫酸钾溶液,溶液分层，用丁腈溶液洗涤，对氯硝基苯溶液洗涤，在二己胺溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品对甲基苯甲酸。[0006]优选的，氯化钾溶液质量分数为10-17％。[0007]优选的，丁烯酸甲酯溶液质量分数为40-45％。[0008]优选的，硫酸钾溶液质量分数为15-21％。[0009]优选的，丁腈溶液质量分数为45-52％。[0010]优选的，对氯硝基苯溶液质量分数为60-65％。[0011]优选的，二己胺溶液质量分数为80-87％。[0012]整个合成过程可用如下总反应式表示：

[0013]

[0014]

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的止血芳酸药物中间体对甲基苯甲

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酸的合成方法，不需要采用浓做反应物，降低了合成过程中的危险系数，对设备的耐腐蚀要求降低了，减少了设备维护成本，有利于降低整体生产成本，合成过程只需要几个小时，生产时间加快了，反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。附图说明

[0015]图1是成品对甲基苯甲酸的13CNMR分析谱图。

[0016]图2是对甲基苯甲酸分子中的碳原子序号标记图。

具体实施方式

[0017]实施例1：

[0018]止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：[0019]A:在反应容器中加入2mol 4-甲基-甲苯乙醚，1.5L质量分数为10％的氯化钾溶液，控制搅拌速度230rpm,升高溶液温度至30℃，继续反应60min,加入2mol氧化镧粉末，升高温度至40℃，反应2h；

[0020]B:然后加入4mol质量分数为40％的丁烯酸甲酯溶液，升高温度至50℃，控制搅拌速度310rpm,反应90min,降低温度至10℃，加入1.6L质量分数为15％的硫酸钾溶液,溶液分层，用质量分数为45％的丁腈溶液洗涤，质量分数为60％的对氯硝基苯溶液洗涤，在质量分数为80％的二己胺溶液中重结晶，无水硫酸镁脱水剂脱水，得成品对甲基苯甲酸239.36g，收率88％。

[0021]实施例2：

[0022]止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：[0023]A:在反应容器中加入2mol 4-甲基-甲苯乙醚，1.5L质量分数为16％的氯化钾溶液，控制搅拌速度250rpm,升高溶液温度至37℃，继续反应85min,加入2.8mol氧化镧粉末，升高温度至41℃，反应2.2h；

[0024]B:然后加入5mol质量分数为43％的丁烯酸甲酯溶液，升高温度至52℃，控制搅拌速度330rpm,反应120min,降低温度至12℃，加入1.6L质量分数为17％的硫酸钾溶液,溶液分层，用质量分数为48％的丁腈溶液洗涤，质量分数为62％的对氯硝基苯溶液洗涤，在质量分数为83％的二己胺溶液中重结晶，无水碳酸钾脱水剂脱水，得成品对甲基苯甲酸247.52g，收率91％。[0025]实施例3：

[0026]止血芳酸药物中间体对甲基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：[0027]A:在反应容器中加入2mol 4-甲基-甲苯乙醚，1.5L质量分数为17％的氯化钾溶液，控制搅拌速度260rpm,升高溶液温度至38℃，继续反应90min,加入3mol氧化镧粉末，升高温度至46℃，反应3h；

[0028]B:然后加入6mol质量分数为45％的丁烯酸甲酯溶液，升高温度至55℃，控制搅拌速度350rpm,反应130min,降低温度至15℃，加入1.6L质量分数为21％的硫酸钾溶液,溶液分层，用质量分数为52％的丁腈溶液洗涤，质量分数为65％的对氯硝基苯溶液洗涤，在质量分数为87％的二己胺溶液中重结晶，无水硫酸镁脱水剂脱水，得成品对甲基苯甲酸258.4g，

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说　明　书

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收率95％。

[0029]成品对甲基苯甲酸的13CNMR分析谱图如图1所示。

[0030]对甲基苯甲酸分子中的碳原子序号标记图如图2所示。[0031]具体操作分析过程如下所示：[0032]频率：15.09MHz[0033]样品和溶剂配比：0.130g:0.9ml DMSO-d6[0034]表1 13C NMR分析数据

[0035]

[0036]

以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

[0037]

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说　明　书　附　图

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图1

图2

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