一种缬沙坦分散片制备方法和缬沙坦分散片[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 112807286 A(43)申请公布日 2021.05.18

(21)申请号 202110072524.1(22)申请日 2021.01.20

(71)申请人 海南皇隆制药股份有限公司

地址 570311 海南省海口市国家高新技术

产业开发区药谷三横路8号(72)发明人 陈益智　史江永　

(74)专利代理机构 北京汇智英财专利代理事务

所(普通合伙) 11301

代理人 郑玉洁(51)Int.Cl.

A61K 9/20(2006.01)A61K 47/04(2006.01)A61K 47/12(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61K 47/32(2006.01)

权利要求书2页 说明书7页 附图1页

A61K 31/41(2006.01)A61P 9/12(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 13/12(2006.01)

CN 112807286 A()发明名称

一种缬沙坦分散片制备方法和缬沙坦分散片

(57)摘要

本发明公开了一种缬沙坦分散片制备方法和缬沙坦分散片，采用预混方式将原辅料分批加入到混合机中进行混合，增加混合过程中的颗粒流动性。本发明还提供了一种缬沙坦分散片，包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：80重量份的缬沙坦、重量份的微晶纤维素、12重量份的交联聚维酮XL、0.5重量份二氧化硅、4.5重量份的硬脂酸镁和1重量份的二氧化硅SH‑CD3。其中，二氧化硅和硬脂酸镁共同增加混合过程中的流动性，微晶纤维素与交联聚维酮XL共同作用增强了缬沙坦分散片的崩解速度。本发明解决了现有缬沙坦分散片制备工艺过程中颗粒流动性差，崩解速度慢，以一水乳糖作为填充剂对于糖尿病患者不适用的技术问题。

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1.一种缬沙坦分散片制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）第一次混合：将缬沙坦、二氧化硅和内加硬脂酸镁加入第一混合机中，混合10分钟，得第一混合料；（2）过筛混合：将所述第一混合料过80目筛，得到第二混合料；（3）第二次混合：依次将内加交联聚维酮XL和微晶纤维素通过80目筛后，与所述第二混合料一同加入第二混合机中，混合10分钟，得第三混合料；（4）制粒：将混合好后的物料加入干法制粒机中进行制粒，得到干颗粒；将所述干颗粒及侧漏物料分别用振荡筛30目和80目筛进行筛分，收集30目筛与80目筛之间的颗粒；（5）总混：取得步骤（4）所述30目筛与80目筛之间的颗粒与外加交联聚维酮XL、二氧化硅SH‑CD3和外加硬脂酸镁一起投入所述第二混合机中混合10分钟，得混合颗粒；

得缬沙坦分散片。（6）将所述混合颗粒进行压片，包装，

2.根据权利要求1所述的缬沙坦分散片制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述第一混合机为HZD‑400型柱式周转料斗混合机，转速为10rpm，转速为10rpm；步骤（3）中，所述第二混合机为HL‑1500型固定料斗混合机，转速为30HZ。

3.根据权利要求1所述的缬沙坦分散片制备方法，其特征在于，步骤（2）中，将所述第一混合料置于YK‑250型摇摆颗粒机中，用所述80目筛过筛。

4.根据权利要求1所述的缬沙坦分散片制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述干法制粒机设置辊轮转速为11rpm，辊轮间隙范围为0.5～1.5mm，辊轮压力为35～75bar，一级整粒速度为80rpm；二级整粒速度为100rpm。

5.根据权利要求1所述的缬沙坦分散片制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述筛分后，对于通过80目筛的颗粒加入所述干法制粒机中进行二次制粒；对于不能通过30目筛的颗粒进行整粒。

6.根据权利要求5所述的缬沙坦分散片制备方法，其特征在于，所述整粒包括将所述不能通过30目筛的颗粒放入摇摆颗粒机中，通过40目筛的颗粒，再用三元旋振筛30目筛筛分，收集通过所述三元旋振筛30目筛的颗粒进行总混操作。

7.根据权利要求1所述的缬沙坦分散片制备方法，其特征在于，步骤（6）中，选择操作环境温度为18～26℃和相对湿度为45～65%，采用φ10.17mm×5.04mm椭圆形冲模进行所述压片。

8.根据权利要求1~7中任一项所述的缬沙坦分散片制备方法制备的缬沙坦分散片，其特征在于，包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：

缬沙坦            80重量份微晶纤维素        重量份交联聚维酮XL      12重量份二氧化硅          0.5重量份硬脂酸镁          4.5重量份二氧化硅SH‑CD3    1重量份。

9.根据权利要求8所述的缬沙坦分散片，其特征在于，所述微晶纤维素为微晶纤维素SH101；所述交联聚维酮XL包括外加交联聚维酮XL和内加交联聚维酮XL；所述硬脂酸镁包括外加硬脂酸镁和内加硬脂酸镁。

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10.根据权利要求9所述的缬沙坦分散片，其特征在于，所述内加交联聚维酮XL为10.5重量份，所述外加交联聚维酮XL为1.5重量份；所述内加硬脂酸镁为3.9重量份，所述外加硬脂酸镁为0.6重量份。

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一种缬沙坦分散片制备方法和缬沙坦分散片

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技术领域

[0001]本发明属于分散片技术领域，尤其涉及一种缬沙坦分散片制备方法和缬沙坦分散片。

背景技术

[0002]缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20，000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用，可治疗治疗轻、中度原发性高血压。除此以外，缬沙坦还可以应用于治疗糖尿病肾病中，具有较好的疗效，有助于降低患者血压水平，降低蛋白尿，改善肾功能，且用药安全性高，促进患者早日康复，值得推广。

[0003]分散片作为在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，相对于普通片剂、胶囊剂等固剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。[0004]由于缬沙坦原料在混合工艺过程中颗粒流动性较差，崩解速度慢，现有技术中为增加颗粒的流动性和可压性采用一水乳糖作为填充剂制得缬沙坦分散片，但是对于糖尿病患者而言，不宜服用含乳糖的药物，因此需要对缬沙坦分散片的配方和工艺进行改进。发明内容

[0005]本发明提供了一种缬沙坦分散片制备方法和缬沙坦分散片，用以解决现有缬沙坦分散片制备工艺过程中颗粒流动性差，崩解速度慢，以一水乳糖作为填充剂对于糖尿病患者不适用的技术问题。[0006]有鉴于此，本发明提供了一种缬沙坦分散片制备方法，包括以下步骤：[0007](1)第一次混合：将缬沙坦、二氧化硅和内加硬脂酸镁加入第一混合机中，混合10分钟，得第一混合料；[0008]得到第二混合料；(2)过筛混合：将第一混合料过80目筛，[0009](3)第二次混合：依次将内加交联聚维酮XL和微晶纤维素通过80目筛后，与第二混合料一同加入第二混合机中，混合10分钟，得第三混合料；[0010](4)制粒：将混合好后的物料加入干法制粒机中进行制粒，得到干颗粒；将干颗粒及侧漏物料分别用振荡筛30目和80目筛进行筛分，收集30目筛与80目筛之间的颗粒；[0011](5)总混：取得步骤(4)30目筛与80目筛之间的颗粒与外加交联聚维酮XL、二氧化硅SH‑CD3和外加硬脂酸镁一起投入第二混合机中混合10分钟，得混合颗粒；[0012](6)将混合颗粒进行压片，包装，得缬沙坦分散片。[0013]可选地，步骤(1)中，第一混合机为HZD‑400型柱式周转料斗混合机，转速为10rpm，转速为10rpm；步骤(3)中，第二混合机为HL‑1500型固定料斗混合机，转速为30HZ。[0014]可选地，步骤(2)中，将第一混合料置于YK‑250型摇摆颗粒机中，用80目筛过筛。[0015]可选地，步骤(4)中，干法制粒机设置辊轮转速为11rpm，辊轮间隙范围为0.5～

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1.5mm，辊轮压力为35～75bar，一级整粒速度为80rpm；二级整粒速度为100rpm。[0016]可选地，步骤(4)中，筛分后，对于通过80目筛的颗粒加入干法制粒机中进行二次制粒；对于不能通过30目筛的颗粒进行整粒。[0017]可选地，整粒包括将不能通过30目筛的颗粒放入摇摆颗粒机中，通过40目筛的颗粒，再用三元旋振筛30目筛筛分，收集通过三元旋振筛30目筛的颗粒进行总混操作。[0018]可选地，步骤(6)中，选择操作环境温度为18～26℃和相对湿度为45～65％，采用φ10.17mm×5.04mm椭圆形冲模进行压片。[0019]另一方面，本发明还提供了一种由缬沙坦分散片制备方法制备的缬沙坦分散片，包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：

[0020]

[0021]

交联聚维酮XL包括外加交联聚维酮XL和可选地，微晶纤维素为微晶纤维素SH101；

内加交联聚维酮XL；硬脂酸镁包括外加硬脂酸镁和内加硬脂酸镁。[0023]可选地，内加交联聚维酮XL为10.5重量份，外加交联聚维酮XL为1.5重量份；内加硬脂酸镁为3.9重量份，外加硬脂酸镁为0.6重量份。[0024]从以上技术方案可以看出，本发明实施例具有以下优点：[0025]本发明中提供了一种缬沙坦分散片制备方法，采用预混方式将原辅料分批加入到

增加混合过程中的颗粒流动性。第一次混合先加入原料缬沙坦、二氧化混合机中进行混合，

硅和内加硬脂酸镁混合均匀，由于缬沙坦原料具有质地轻、流动性差、易集聚成团、不易与辅料混合均匀等特质，以二氧化硅作为助流剂增强流动性便于后续加入的辅料混合更加均匀，内加硬脂酸镁作为润滑剂防止混合过程中缬沙坦原料集聚成团而导致与后续辅料混合不均匀，且与缬沙坦混合均匀后有效地降低了缬沙坦因质地轻而在混合时飘浮在空中的现象。

[0026]得到第一混合料后进行过筛，将混合前已集聚成团的缬沙坦原料筛分出来，避免影响到与后续辅料混合的均匀度。将交联聚维酮XL和微晶纤维素加入第二混合料中进行第二次混合，交联聚维酮XL采用内外加的方式进行工艺生产，第二次混合时加入内加交联聚维酮XL和在总混操作时加入外加交联聚维酮XL，使制得的缬沙坦分散片内外层均有崩解剂，且在内加交联聚维酮XL时，微晶纤维素作为稀释剂和崩解剂与交联聚维酮XL配合使用，增强缬沙坦分散片崩解速度。[0027]总混操作中将二氧化硅SH‑CD3和外加硬脂酸镁配合使用使得外加交联聚维酮XL与颗粒混合均匀，且提升了压片的成功率。[0028]本发明还提供了一种缬沙坦分散片，包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：80重量份的缬沙坦、重量份的微晶纤维素、12重量份的交联聚维酮XL、0.5重量份二氧

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[0022]

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化硅、4.5重量份的硬脂酸镁和1重量份的二氧化硅SH‑CD3。其中，二氧化硅和硬脂酸镁共同增加混合过程中的流动性，微晶纤维素与交联聚维酮XL共同作用增强了缬沙坦分散片的崩解速度。

[0029]本发明提供的一种缬沙坦分散片制备方法和缬沙坦分散片，用以解决现有缬沙坦分散片制备工艺过程中颗粒流动性差，崩解速度慢，以一水乳糖作为填充剂对于糖尿病患者不适用的技术问题。

附图说明

[0030]为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。

[0031]图1为本发明实施例中提供的一种缬沙坦分散片制备方法的流程示意图。具体实施方式

[0032]为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部

基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所的实施例。

获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。[0033]实施例1

[0034]为了便于理解，请参阅图1，本发明提供的一种缬沙坦分散片制备方法的一个实施例，缬沙坦分散片包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：

[0035]

以上重量份的单位为mg/片。交联聚维酮XL包括1.5重量份的外加交联聚维酮XL和10.5重量份的内加交联聚维酮XL；硬脂酸镁包括0.6重量份的外加硬脂酸镁和3.9重量份的内加硬脂酸镁。

[0037]包括以下步骤：[0038](1)第一次混合：将缬沙坦、二氧化硅和内加硬脂酸镁加入第一混合机中，混合10分钟，得第一混合料；[0039](2)过筛混合：将第一混合料过80目筛，得到第二混合料；[0040](3)第二次混合：依次将内加交联聚维酮XL和微晶纤维素通过80目筛后，与第二混合料一同加入第二混合机中，混合10分钟，得第三混合料；

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[0036]

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(4)制粒：将混合好后的物料加入干法制粒机中进行制粒，得到干颗粒；将干颗粒

及侧漏物料分别用振荡筛30目和80目筛进行筛分，收集30目筛与80目筛之间的颗粒；[0042](5)总混：取得步骤(4)30目筛与80目筛之间的颗粒与外加交联聚维酮XL、二氧化硅SH‑CD3和外加硬脂酸镁一起投入第二混合机中混合10分钟，得混合颗粒；[0043](6)将混合颗粒进行压片，包装，得缬沙坦分散片。[0044]本发明中提供了一种缬沙坦分散片制备方法，采用预混方式将原辅料分批加入到混合机中进行混合，增加混合过程中的颗粒流动性。第一次混合先加入原料缬沙坦、二氧化硅和内加硬脂酸镁混合均匀，由于缬沙坦原料具有质地轻、流动性差、易集聚成团、不易与辅料混合均匀等特质，以二氧化硅作为助流剂增强流动性便于后续加入的辅料混合更加均匀，内加硬脂酸镁作为润滑剂防止混合过程中缬沙坦原料集聚成团而导致与后续辅料混合不均匀，且与缬沙坦混合均匀后有效地降低了缬沙坦因质地轻而在混合时飘浮在空中的现象。

[0045]得到第一混合料后进行过筛，将已集聚成团的缬沙坦原料筛分出来，避免影响到与后续辅料混合的均匀度。将交联聚维酮XL和微晶纤维素加入第二混合料中进行第二次混合，交联聚维酮XL采用内外加的方式进行工艺生产，第二次混合时加入内加交联聚维酮XL和在总混操作时加入外加交联聚维酮XL，使制得的缬沙坦分散片内外层均有崩解剂，且在内加交联聚维酮XL时，微晶纤维素作为稀释剂和崩解剂与交联聚维酮XL配合使用，增强缬沙坦分散片崩解速度。[0046]总混操作中将二氧化硅SH‑CD3和外加硬脂酸镁配合使用使得外加交联聚维酮XL与颗粒混合均匀，且提升了压片的成功率。

[0047]本发明提供的一种缬沙坦分散片制备方法，用以解决现有缬沙坦分散片制备工艺过程中颗粒流动性差，崩解速度慢，以一水乳糖作为填充剂对于糖尿病患者不适用的技术问题。

[0048]实施例2

[0049]作为对实施例1的进一步改进，制备工艺如下：[0050](1)第一次混合：将缬沙坦、二氧化硅和内加硬脂酸镁加入第一混合机中，混合10分钟，得第一混合料；[0051](2)过筛混合：将第一混合料置于YK‑250型摇摆颗粒机中，用80目筛过筛，得到第二混合料；[0052](3)第二次混合：依次将内加交联聚维酮XL和微晶纤维素通过80目筛后，与第二混合料一同加入第二混合机中，混合10分钟，得第三混合料；[0053](4)制粒：将混合好后的物料加入干法制粒机中进行制粒，得到干颗粒；将干颗粒及侧漏物料分别用振荡筛30目和80目筛进行筛分，收集30目筛与80目筛之间的颗粒；[00](5)总混：取得步骤(4)30目筛与80目筛之间的颗粒与外加交联聚维酮XL、二氧化

得混合颗粒；硅SH‑CD3和外加硬脂酸镁一起投入第二混合机中混合10分钟，

[0055](6)将混合颗粒进行压片，包装，得缬沙坦分散片。[0056]需要说明的是，步骤(1)中，第一混合机为HZD‑400型柱式周转料斗混合机，转速为10rpm，转速为10rpm，由于缬沙坦具有质地轻的特质，因此在未与硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀前转速设置不能太高，否则可能会导致缬沙坦飘浮在空中而损失一部分。步骤(3)中，

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第二混合机为HL‑1500型固定料斗混合机，转速为30HZ，由于缬沙坦原料已经和硬脂酸镁混合均匀，有效降低了缬沙坦质地轻而带来的后果，因此为了加快生产速度可将混合机的转速加快。

[0057]步骤(4)中，干法制粒机设置辊轮转速为11rpm，辊轮间隙范围为0.5～1.5mm，辊轮压力为35～75bar，一级整粒速度为80rpm；二级整粒速度为100rpm。[0058]步骤(4)中，筛分后，对于通过80目筛的颗粒加入干法制粒机中进行二次制粒；对于不能通过30目筛的颗粒进行整粒。整粒包括将不能通过30目筛的颗粒放入摇摆颗粒机中，通过40目筛的颗粒，再用三元旋振筛30目筛筛分，收集通过三元旋振筛30目筛的颗粒进行总混操作。由于大于30目的颗粒压片效果不好，片重不稳，小于80目的颗粒片重过轻，且各成分含量不达标，因此在进行步骤(6)操作前，保证颗粒均为30目～80目筛网之间的颗粒。

[0059]步骤(6)中，选择操作环境温度为18～26℃和相对湿度为45～65％，避免温度和湿度过高或过低影响到原辅料之间的混合均匀度，采用φ10.17mm×5.04mm椭圆形冲模进行压片。

[0060]对比例1

[0061]作为本发明提供的一种缬沙坦分散片的制备方法和缬沙坦分散片的一个对比例，包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：

[0062]

以上重量份的单位为mg/片。

[00]制备工艺如下：

[0065]将配方量的缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮XL和二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片即得。[0066]为说明本发明的优势，将实施例1～2和对比例1制备得到的缬沙坦分散片及其中间体产物进行质量检测，具体如下：[0067]休止角测定方法：采用固定圆锥底法，底盘为直径7cm的培养皿，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为3.5～6.0cm之间。取第三混合料样品，从上部漏斗慢慢加入，使样品经过两只漏斗的缓冲逐渐堆积在底盘上，形成锥体，直至得到最高的锥体为止。测定锥体的高H，每种样品各测定三次，取平均值，按下式计算休止角：

[0068]α＝arctg(H/R)[0069]其中，α为休止角，R为底盘半径。[0070]含量均匀度检查法：取实施例1～2和对比例1制备工艺所制得的缬沙坦分散片10个，照含量测定方法，分别测定每一个缬沙坦分散片以标示量为100的相对含量Xι，求其均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A，含量均匀度数值为A+2.2S。

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[0063]

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崩解时限检查法：按照《中国药典》2015年四部通则0921测定实施例1～2和对比例

1的崩解时限。

[0072]

现有的生产标准为中间体休止角低于40°、含量均匀度小于15和崩解时限低于

180s，因此由表可知，实施例1～2制得的缬沙坦分散片的检测结果均符合生产标准，对比例1的缬沙坦分散片混合过程中的流动性和均匀度不好，导致样品表面带有瑕疵，单一崩解剂和崩解剂的加入方法以致于崩解速度慢。相较而言，实施例1～2制得的缬沙坦分散片的工艺过程中，样品的流动性和混合均匀度远远优于对比例1的工艺，并且通过改变添加崩解剂的方法和将微晶纤维素与交联聚维酮XL共同作为崩解剂使用使得崩解速度加快。因此，实施例1～2提供的一种缬沙坦分散片制备方法实现了制备工艺上的优化，解决了现有缬沙坦分散片制备工艺过程中颗粒流动性差，崩解速度慢，以一水乳糖作为填充剂对于糖尿病患者不适用的技术问题。[0074]实施例3

[0075]本申请还提供了一种根据实施例1或实施例2的缬沙坦分散片制备方法制备的缬沙坦分散片的实施例，该缬沙坦分散片包括的组成成分种类及各组成成分重量配比为：

[0073]

[0076]

其中，微晶纤维素为微晶纤维素SH101；交联聚维酮XL包括外加交联聚维酮XL和内加交联聚维酮XL；硬脂酸镁包括外加硬脂酸镁和内加硬脂酸镁。[0078]需要说明的是，内加交联聚维酮XL为10.5重量份，外加交联聚维酮XL为1.5重量份；内加硬脂酸镁为3.9重量份，外加硬脂酸镁为0.6重量份。[0079]本发明提供的一种缬沙坦分散片，二氧化硅和硬脂酸镁共同增加混合过程中的流动性，微晶纤维素与交联聚维酮XL共同作用增强了缬沙坦分散片的崩解速度。本实施例利用实施例1或实施例2中提供的方法制备，解决了现有缬沙坦分散片制备工艺过程中颗粒流动性差，崩解速度慢，以一水乳糖作为填充剂对于糖尿病患者不适用的技术问题。[0080]以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其；尽管参照前

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[0077]

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述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

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图1

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