化 与生物Ｚ程２００９。ＶｏＩ．２６ Ｎｏ．１ 开发应用国 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ 盐酸西替利嗪的合成与应用 谢正平 ，李忠铭 ，尤庆亮 ，喻宗沅 （１．湖北省化学研究院，湖北武汉４３００７４；２．江汉大学化学与环境工程学院，湖北武汉４３００５６） 摘 要：盐酸西替利嗪是第二代ＨＩ受体拮抗剂，是目前国际上最畅销的抗过敏药物之一。介绍了盐酸西替利嗪的 安全性、疗效、最新的临床应用；重点评述了盐酸西替利嗪由四个起始反应原料出发的合成路线及其优缺点。 关键词：盐酸西替利嗪；合成与应用；抗过敏 中图分类号：ＴＱ ４６０．３１ ＴＱ ４６３．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２—５４２５（２００９）０１—００５３—０５ １ 盐酸西替利嗪的安全性、疗效及应用 赵丽敏等 ］通过对昔利（盐酸西替利嗪片）、迪皿 （盐酸左西替利嗪）和仙特明（二盐酸西替利嗪）这三 盐酸西替利嗪（Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ ｄｍｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，化合物 种盐酸西替利嗪制剂的疗效、不良反应的观察和成本 １）是羟嗪在人体内的活性代谢产物，化学名为（±）２一 效益分析，并进行药物经济学评价指出：虽然仙特明成 ［２一［４一［（４一氯苯基）苯甲基］一１一哌嗪基］乙氧基］乙酸二 本／效果比最高，但痊愈率最高，不良反应发生率也最 盐酸盐，由比利时ＵＣＢ公司开发，于１９８７年以商品名 低。 Ｚｙｒｔｅｃ首次在比利时上市。盐酸西替利嗪为第二代 在同类产品中，盐酸西替利嗪对Ｈ１受体的选择 ＨＩ受体拮抗剂，具有对Ｈ１受体选择性高、半衰期长、 性比特非那丁高，起效比阿司咪唑快ｌ８］。 无明显镇静作用、中枢神经系统不良反应少等优点，临 因此，盐酸西替利嗪作为第二代Ｈ１受体拮抗剂， 床上用于治疗呼吸系统、皮肤和眼的过敏性疾病，包 克服了第一代抗组胺药半衰期短、需多次给药、有嗜 括荨麻疹、特应性皮炎、过敏性鼻炎、非季节变应性鼻 睡及抗胆碱能作用等缺点，且疗效确定、副作用轻、 炎、枯草热、过敏性哮喘、气道反应性增高性咽喉炎以 应用方便，又较其它第二代抗组胺药起效快、经济适 及有眼痒症状的结膜炎，疗效肯定，副作用少。１９９６ 用，目前广泛应用于临床。随着其新用途的发现及联 年获美国ＦＤＡ批准，欧洲药典（１９９７版）收载，目前国 合用药方案的拟订并经临床验证和肯定 ］，有望掀起 内已有多家单位生产。 新一轮的抗过敏药畅销热潮。 １９９８年５月，美国ＦＤＡ批准西替利嗪可用于２～ ５岁儿童，现国内也已应用于１２岁以下儿童『１］，ＦＤＡ ２盐酸西替利嗪的合成路线（图１） 将其划为妊娠妇女用药的Ｂ类（较安全），中国国家食 ２．１ 以１－［（４一氯苯基）苯甲基］哌嗪为起始物合成 品药品监督管理局于２００８年１月１１日将盐酸西替利 ２．１．１用卤代乙氧基乙酸酯合成 嗪片由处方药转换为非处方药。 ２．１．１．１ 用２一氯乙氧基乙酸甲酯合成＿１ 盐酸西替利嗪不经肝脏代谢，适合肝病患者使 １一［（４一氯苯基）苯甲基］哌嗪（化合物２）首先与２一 用［２］，但是文献［３］报道肝病患者服用盐酸西替利嗪可 氯乙氧基乙酸甲酯缩合，生成２一［２一［４一［（４－氯苯基）苯 导致血药浓度升高，从而增加心脏毒性，文献Ｉ－４］报道 甲基］一ｌ一哌嗪基］乙氧基］乙酸甲酯（化合物３），化合物 口服赛特赞（印产西替利嗪二盐酸盐）致急性重症药物 ３经碱解，生成２一［２一［４一［（４－氯苯基）苯甲基］一１一哌嗪 性肝炎１例。最新研究报告称盐酸西替利嗪和Ｈ３受 基］乙氧基］乙酸钾（化合物４），化合物４经酸化、成盐 体拮抗剂联合可用作抗抑郁药［５ｊ。盐酸西替利嗪治疗 得化合物１ｌ】 。其缺点是总收率很低（约１Ｏ ），缩合 糖尿病并发的皮肤瘙痒症、荨麻疹和过敏性鼻炎也都 产物需要用硅胶柱提纯，故一般不采用ｌ＿Ｊ 。 获得良好的效果［ 。 ２．１．１．２用２一氯乙氧基乙酸乙酯合成 收稿日期：２００８—０９—０２ 作者简介：谢正平（１９８０一），男，江西吉安人，硕士研究生，研究方向：应用化学药物合成；通讯联系人：喻宗沅，研究员。Ｅ—ｍａｉｌ： ｈｘｙｘｉｅｚｈｐ＠１６３．ｃｏｍ。 圈 正平等：盐酸西替利嗪的合成与应用／２００９年囊１期 图１盐酸西替利嗪合成路线 Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ 谢正平等：盐酸西替利嗪的合成与应用／２００９年囊１期 文献［１２］对路线２．１．１．１中第１步缩合反应进行 了改进，收率由原来的２７．８ 提高到９Ｏ．８ ，在操作 中遵循以下几点：用２一氯乙氧基乙酸乙酯替代２一氯乙 氧基乙酸甲酯，且用量为理论用量的１．５～１．６倍；用 三乙胺作缩合剂；用碘化钾或四丁基碘化铵作催化剂； 反应必须在封管中进行。缺点：产物也需要用硅胶柱 分离提纯；三乙胺可使哌嗪环生成红色氮氧化物，此红 色杂质难以去除 。 ２．１．１Ｉ ３用２一碘乙氧基乙酸乙酯合成 谭转云等 。 进一步优化了上述缩合反应的条件， 使缩合反应的收率提高到９１．６ 。该反应过程为：先 用２一氯乙氧基乙酸乙酯和碘化钠反应得到２一碘乙氧 基乙酸乙酯，再与化合物２反应生成２一［２一［４一［（４一氯苯 基）苯甲基］一１一哌嗪基］乙氧基］乙酸乙酯（化合物５）， 化合物５经ＮａＯＨ水解得２一［２一［４一［（４一氯苯基）苯甲 基］一１一哌嗪基］乙氧基］乙酸（化合物６），化合物６经酸 化成盐得化合物１。优化后，２一氯乙氧基乙酸乙酯的 用量不需过量；将２一氯乙氧基乙酸乙酯生成２一碘乙氧 基乙酸乙酯，使反应活性大大提高；用溶剂ＤＭＦ代替 文献使用的苯或甲苯，使反应混合物呈均相，同时提高 反应温度，有利于反应顺利进行，收率明显提高，且不 生成红色氮氧化物；反应不在封管中进行；后处理简 化，产品纯度高，避免了剧毒物、进口试剂的使用，所得 产品达到药用标准，总收率达６ｏ ；避开了减压蒸馏 过程，适合工业化生产。 ２．１．１．４用２一氯乙氧基乙酸叔丁基酯合成口 ］ ‘ 首先用２一氯乙醇和溴代乙酸叔丁基酯反应生成 ２一氯乙氧基乙酸叔丁基酯，收率６６ ，所得产物与化 合物２缩合得２一［２一［４一［（４－氯苯基）苯甲基］一１一哌嗪 基］乙氧基］乙酸叔丁基酯（化合物７），化合物７再水 解酸化成盐得化合物１，反应总收率为５７ 。优点：化 合物２与２一氯乙氧基乙酸叔丁基酯缩合反应最大收率 可达９６％；缺点：化合物７水解酸化成盐步骤繁多、费 时，结晶时需外加晶种。 ２．１．２用其它卤代物合成 ２．１．２．１用２一氯乙氧基乙腈合成 化合物２首先与２一氯乙氧基乙腈发生缩合反应生 成２一［２一［４一［（４一氯苯基）苯甲基］一１一哌嗪基］一乙氧基］ 乙腈（化合物８），化合物８经碱性水解、成盐得化合物 １。这条路线的总收率为６５．６ ［１ ５３。其优点是收率 高。缺点：２一氯乙氧基乙腈没有市售，制备时要用到氰 化亚铜，反应后过量的氰化亚铜很难处理 。 ；反应中 ２一氯乙氧基乙腈要求过量；反应时间长；缩合产物需要 用硅胶柱分离提纯，不适合大规模生产 引。 困 鞠波等口 ］将上述路线中的缩合反应用碳酸钾代 替碳酸钠，并加人少量的溴化四丁基铵作为相转移催 化剂，可使反应温度由１ｌ０℃降至６Ｏ℃、反应时间由 １１ ｈ缩短到５ ｈ，简化了操作，总收率为６６％，与文献 ［１５］相当。这种方法使成本大幅降低，极具经济价 值 。 ２．１．２．２用２一氯乙氧基乙酸合成＿１ 化合物２与２一氯乙氧基乙酸缩合直接生成化合物 ６，化合物６成盐得化合物１。这条路线的优点是反应 步骤少、操作简便，但是文献上没有提及该路线的收率 和产品的纯度，而且２一氯乙氧基乙酸在工业化生产上 不易使用。 ２．２以２－［４一［（４一氯苯基）苯甲基］－１一哌嗪基］乙醇为 起始物合成 ２．２．１用氯乙酸钠合成ｌ＿１ 化合物２首先与２一氯乙醇反应生成２一［４一［（４一氯 苯基）苯甲基］一１一哌嗪基］乙醇（化合物９），化合物９与 氯乙酸钠反应生成２一［２一［４一［（４一氯苯基）苯甲基］一１一哌 嗪基］乙氧基］乙酸钠（化合物１０），化合物１Ｏ经酸化、 成盐得化合物１。这条路线的总收率为４４．１ （以化 合物２计，如果考虑化合物９的回收利用可使总收率 达４８ ）。其优点是不用硅胶柱提纯。缺点：要用到 叔丁醇钾，而叔丁醇钾具有强吸湿性和强腐蚀性，操作 极不方便口 ；反应过程中需添加氯乙酸钠５次和叔丁 醇钾４次，操作极为繁琐；要求氯乙酸钠和叔丁醇钾过 量１．６６倍，使得成本过高ｌ＿１ 。 ２．２．２用氯乙酸合成［２０＿ 化合物９的二盐酸盐（化合物１８）和氯乙酸通过 两相系统反应直接成盐得化合物１，这步反应收率为 ６０ （如果回收利用未反应的化合物９可使收率达 ６７ ），总收率为５４．２ （以化合物２计）。优点：比文 献［１９］收率高；简化了操作。缺点是氯乙酸需过量。 ２．２．３用溴乙醛缩二乙醇合成 。 ］ ’ 化合物９与溴乙醛缩二乙醇发生缩合反应生成２一 ［２一［４一［（４一氯苯基）苯甲基］一１一哌嗪基］一乙氧基］乙醛缩 二乙醇（化合物１１），化合物１１在酸性环境下水解，生 成２一［２一［４一［（４一氯苯基）苯甲基］一１一哌嗪基］乙氧基］乙 醛（化合物１２），化合物１２经双氧水氧化生成化合物 ６，最后成盐得化合物１。这条路线的收率为７２．５ ９／５ （以化合物９计），总收率为６５．５ （以化合物２计）。 优点：收率高；用双氧水作氧化剂既避免了环境污染， 又经济实用；中间体不用硅胶柱提纯。缺点：氧化反 应过程中要严格控制反应液的ｐＨ值；反应条件难以 控制，操作十分复杂，费时。 囝 ２．２．４用乙酸叔丁基胺酯合成 ］ 以ＴＤＡ一１作相转移催化剂，化合物９与乙酸叔丁 基胺酯在Ｎａ０Ｈ的作用下发生反应，最终生成白色粉 末化合物１，收率高达９９ 。优点：反应步骤少，收率 高；反应在室温（２２℃）条件下进行；操作简单易行，不 需要用硅胶柱提纯。 ２．２．５用Ｎ，Ｎ一二甲基一２一氯乙酰胺合成 ３］ 化合物９在ＮａＮＨ。存在的条件下转化为２一［４一 ［（４一氯苯基）苯甲基］～卜哌嗪基］乙醇钠（化合物１３）， 化合物１３与Ｎ，Ｎ一二甲基－２－氯乙酰胺反应生成Ｎ， Ｎ一二甲基一２一［２一［４一［（４－氯苯基）苯甲基］一１一哌嗪基］乙 氧基］乙酰胺二盐酸盐（化合物１４），这步反应收率为 ８１．８ ，然后化合物１４在１ ｇ冠醚（１５一冠－５）存在下经 ＮａＯＨ水解得化合物１，反应收率为８２．５ 。优点：经 济实用，收率高；化合物１很容易从反应混合物中以高 纯度分离；化合物１的纯度经ＨＰＬＣ分析符合极其严 格的Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３，（１９９７）ａｔ １０８４。该 文献作者还指出了Ｎ，Ｎ一二烃基一２ｑ－２一Ｅ４一［（４－氯苯基） 苯甲基Ｊ－ａ一哌嗪基］乙氧基］乙酰胺的水解反应既快又 完全，并且没有副产品，反应时间的长短（１～８ ｈ）取决 于Ｒ 、Ｒ 的大小及类型。 ２．３以４・氯二苯基卤代甲烷为起始物合成 ２．３．１ 以４一氯二苯基氯甲烷为起始物合成 有以下三条不同合成路线： 路线一：用４一氯二苯基氯甲烷（化合物１５）与２一 （１一哌嗪基）乙氧基乙酸钾在乙腈中回流１６ ｈ得化合 物６，收率为４８．５ ，化合物６经水解、成盐得化合物 １ｌ＿２ 。优点是反应步骤少。缺点：操作步骤繁多，费 时；以乙腈作溶剂，成本较高，不适于工业化生产 。 路线二 ：化合物１５首先与无水哌嗪反应生成 化合物２；化合物２与２一溴乙醇缩合生成化合物９，收 率为８６ ；化合物９与氯乙腈反应生成化合物８，收率 为８３ ；化合物８水解得化合物６，化合物６经酸化、 成盐得化合物１。 路线三［２ ：化合物１５首先与无水哌嗪反应生成 化合物２，化合物２与２一氯乙醇反应生成化合物９，化 合物９与氯乙酸钠反应后，经酸化、成盐得化合物１。 反应的总收率为３７．６ 。该路线的优点：采用自行设 计的路线制备化合物２（以氯苯和苯甲酰氯为起始原 料，经付克反应、还原、氯化再与无水哌嗪缩合制得）， 并且对化合物１５与哌嗪缩合的工艺进行了很大改进， 收率从文献［２７］的４７ 上升到７５．５％；将文献［１９］中 添加叔丁醇钾改为向反应瓶中先加入叔丁醇，氮气保 护下分批加金属钾。缺点：氯乙酸钠进样次数虽然比 正平等：盐酸西替利嗪的合成与应用／２００９年■１期 文献［１９］少，但仍需要进三次样。 ２．３．２以４一氯二苯基溴甲烷为起始物合成 ４一氯二苯基溴甲烷（化合物１６）与羟乙基哌嗪反 应得到化合物９，化合物９与氯乙酸钠反应后，再酸 化、成盐得化合物１。反应的总收率为４５．６ Ｅ９７。该 文献的改进：将添加叔丁醇钾改为在氮气保护下同时 投入钾和无水叔丁醇，在６０℃左右搅拌反应至钾全部 消失；氯乙酸钠只进一次样。 文献Ｅ２８］的工艺特点：（１）将关键的缩合步骤改为 化合物１６与羟乙基哌嗪反应，羟乙基哌嗪可由六水哌 嗪与环氧乙烷反应得到，而不需价格较高的无水哌嗪 和２一氯乙醇；（２）所用原料易得，均为国产，各步反应 均为常规反应，条件温和且无需柱色谱纯化；（３）产物 纯度可达到药用标准；（４）反应总产率可达３Ｏ ，与已 有工艺中最高产率接近，但成本降低，易于工业化。不 足之处是所得产品的熔点为２１１～２１４℃，与标准值 （ＡＣＳ提供的熔点为２２０．１５℃、２２５℃和２２７．０２℃）有 一定差距。 ２．４以２一［２一［４一［（４－氯苯基）苯甲基］－１一哌嗪基］乙氧 基］乙醇为起始物合成 用Ｊｏｎｅｓ ｒｅａｇｅｎｔ（三氧化铬和硫酸）作氧化剂，将 ２一［２一［４一［（４一氯苯基）苯甲基］～１一哌嗪基］乙氧基］乙醇 即羟嗪（化合物１７）二盐酸盐先氧化生成化合物６，反 应收率为６０ ，再成盐得化合物１。优点：反应无需加 热，在室温条件下进行；羟嗪和Ｊｏｎｅｓ ｒｅａｇｅｎｔ都有市 售［２ 。缺点：操作繁琐以确保产品中不残留铬；大量 使用铬化合物会造成环境污染【２¨。 文献［２９］还介绍了一个催化氧化反应，以Ｏ：作氧 化剂、Ｐｔ／Ｃ作催化剂、二氧杂环己烷作溶剂，将羟嗪一 盐酸盐氧化生成化合物６，反应收率为５８．７ 。优点： 反应步骤少，操作简单易行，收率较高；原料化合物１７ 的价格较低［１ 。缺点：Ｏ 在有机溶剂二氧杂环己烷中 很不安全，操作存在一定危险＿２ 。文献中只举了一个 产量为０．５１ ｇ的例子，没有给出放大的实验［２ 。文献 ［１６］指出这是一条有前景的合成路线。 ３ 结语 盐酸西替利嗪的合成从２０世纪８０年始，经 历上述几种合成路线，每条路线各有利弊。随着其在 临床上的广泛应用，步骤少、路线短、收率高、成本低是 盐酸西替利嗪合成发展的方向。 参考文献： ［１］ 王奇志，朱光辉．西替利嗪一第二代抗组胺药［Ｊ］．中国医学生 物技术应用杂志，２００２，（２）：６９—７０． 谢正平等：盐酸西替利嗪的合成与应用／２００９年囊１期 国 ［１７］ 鞠波，胡晓红．盐酸西替利嗪的合成［Ｊ］．中国医药工业杂志， １９９８，２９（３）：１０６—１０７． ［２］梁月晴，肖践丽，徐敬．５种第二代抗组胺药物的比较［Ｊ］．中国药 师，２００２，５（６）：３６８—３６９． ［３］任耘．崔琳．西替利嗪的临床应用进展及安全性口］．中国医院用 药评价与分析，２００３．３（６）：３７０—３７１． ｍｍｅｒｍａｎｎ Ｖ，Ｂｏｄｓｏｎ Ｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃ— ［１８３ Ｄｕｃｈｅｎｅ Ｇ，Ｚｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｒｔｉａｒｙ ｏｌｅｆｉｎ（ｓ）ｂｙ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ［４３周明．口服赛特赞致急性重症型药物性肝炎ｌ例ＬＪ］．安徽医学， ２００３，２４（３）：４０． ｅｔｈｅｒ ｕｓｉｎｇ ａ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｃａｔａｌｙｓｔ［Ｐ］．ＥＰ ８０１ ０６４，１９９７—０９—０４． ［１９］ Ｃｏｓｓｅｍｅｎｔ Ｅ，Ｇｏｈｅｒｔ Ｊ，Ｂｏｄｓｏｎ Ｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ卜ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ—ｅｔｈｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ［Ｐ］．ＧＢ ２ ２２５ ３２０，１９９０—０５— ３Ｏ． ［５３ Ｗａｇｅｒ Ｔｒａｖｉｓ Ｔ，Ｈｏｗａｒｄ Ｈａｒｒｙ Ｒ．［１，２，４］Ｏｘａｄｉａｚｏｌ一３一ｙｌｂｉｐｈｅ— ｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｓ ａｓ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ一３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔ— ［２Ｏ］ Ｂｏｂｒｏｗｓｋａ Ｅｗａ，Ｓｔｅｌｍａｃｈ Ｐｉｏｔｒ，Ｋａｌｂａｒｃｚｙｋ Ｅｌｚｂｉｅｔａ，ｅｔ ａ１． ｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｔｈａｔ ｍａｙ ｂｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉ— Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｏｂｔａｉｎｉｎｇ ２［２一［４一［（４一ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙ１）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙ１］一１一 ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙ１］ｅｔｈｏｘｙ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ［ｅｅｔｉｒｉｚｉｎｅ］ａｎｄ ｉｔｓ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏ— ｒｉｄｅ［Ｐ］．ＰＩ １６３ ４１５，１９９４—０３—３１． ［２１］ Ｔｒｅｐｐｅｎｄａｈｌ Ｓ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅ．Ａ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ２一 ｚｉｎｇ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ一３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｐ］．ＵＳＰ ２ ００６ ０１９ ９９８。２００６—０卜２６． ［６］ 葛文俊．盐酸西替利嗪治疗糖尿病并发症疗效观察［Ｊ］．现代中西 医结合杂志，２００４，１３（１）：７２—７３． ［７］赵丽敏，李淑芬，许岚，等．三种西替利嗪制剂治疗湿疹和皮炎的 ｛２－［４一（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙ１）一１一ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙ１］ｅｔｈｏｘｙ｝ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｒｎ— ｐｏｕｎｄｓ ｏｒ ｓａｌｔｓ ｔｈｅｒｅｏｆ［Ｐ］．ＷＯ ５２ ０００，２０００—０９—０８． Ｅ，Ｆａｉｄａｘ Ｄａｖｉｄ Ｅ，Ｍｉｃｈａｌ￣ｎ Ｅｒｉｋ Ｔ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ［２２３ Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｐｅｄｒｏ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂ０ｘｙｌａｔｅｓ ｆｒｏｍ 药物经济学评价［Ｊ］．天津药学，２００６，１８（４）：５５—５６． ［８］王健君，杨雪艳，吴范宏．盐酸西替利嗪的改进合成ＥＪ］．华东理工 大学学报，２００２，２８（６）：６６８—６７０． ［９］ 林荣芳，陈淑贤．西替利嗪在国内的临床应用［Ｊ］．海峡药学， ２００５，ｌ７（５）：１０４—１０６． ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ ａｎｄ ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ—ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｙｌｃａｒ— ｂｏｘｙｌａｔｅｓ［Ｐ］．ｗｏ ２ ００１ ０３２ ６４１，２００１—０５—１０． ［２３］ Ｒｅｉｔｅｒ Ｊ，Ｔｒｉｎｋａ Ｐ，Ｂａｒｔｈａ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａ— ［１０］邢俊德．盐酸西替利嗪合成路线综述［Ｊ］．山西医科大学学报， １９９８，２９（Ｓ）：３－４． ｔｉｏｎ ｏｆ｛２－［４－（口一ｐｈｅｎｙｌ—Ｐ—ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙ１）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙ１］ｅｔｈｏｘｙ） ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ［Ｐ１．ＷＯ ２００ １４０ ２ｌ１，２００１－０６～０７． ［１１］Ｂａｈｅｓ Ｅ，Ｄｅｌａｎｎｏｙ Ｊ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｌ．２－［４一（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙ１）一卜 ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙ１］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｍｉｄｅｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍ— ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ［Ｐ］．ＥＰ ５８ １４６，１ ９８２—０８—１８． ［１２］Ｏｒｉ Ｌｅｒｍａｎ，Ｅｒｅｚ Ｇａｌ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｋａｓｐｉ．Ａ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａ— ［２４］ Ｄｕｃｈｅｎｅ Ｇ，Ｄｅｉｃｅｒｓ Ｍ，Ｂｏｄｓｏｎ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｄｅ［２一（ １－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙ１）ｅｔｈｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ［Ｐ］．ｗ０ ３７ ９８２，１９９７—１０—１６． ｔｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ［２一［４一［（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙ１）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙ１］一１一 ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙ１］一ｅｔｈｏｘｙ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ［Ｐ］．ＥＰ ０ ９５２ １５３，１９９９—１０— ２７． ［２５］ Ｖａｒｖｏｕｎｉｓ Ｇｅｏｒｇｉｏｓ．Ａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ［［（ｃｈｌ０ｒ０ｐｈｅｎｙ１）（ｐｈｅｎｙ１） ｍｅｔｈｙ１］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙ１］ｅｔｈｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）ａｎｄ ｉｔｓ ｄｉｈｙ— ｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ［Ｐ］．ＧＲ ９９ １００ １３５，２０００—１２—２９． ［２６］ 李荣东，朱志宏，段立新．盐酸西替利嗪的合成［Ｊ］．中国药物化 学杂志，２０００，１０（１）：６６—６７． ｌｒｏｙ Ｍ Ｌ，Ｍａｈｏｎｙ Ｄ Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ［２７３ Ｙｕｎｇ Ｄ Ｋ，Ｇｉｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ １－（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ［１３］谭转云，向红琳，杨晓红，等．盐酸西替利嗪的合成工艺改进 ［Ｊ］．中南药学，２００６，４（５）：３６２—３６４． ［１４］Ｈｅｒｎａｎｄａｚ Ｐｅｄｒｏ Ｅ，Ｆａｉｒｆａｘ Ｄａｖｉｄ Ｅ，Ｍｉｃｈａｌｓｏｎ Ｅｒｉｋ Ｔ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ—ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｉｐｈａｔｉｅ ｅａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ［Ｐ］． ＷＯ ２ ００１ ０２９ ０ｌ６，２００卜Ｏ４—２６． ｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌ一４一（５－ｎｉｔｒｏ－２一ｆｕｒｆｕｒｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１９７８，６７（７）：９００—９０５． ［１ ５］ Ｃｏｓｓｅｍｅｎｔ Ｅ，Ｍｏｔｔｅ Ｇ，Ｂｏｄｓｏｎ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａ— ｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ １－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ—ｅｔｈｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ［Ｐ］．ＧＢ ２ ２２５ ３２１， ｌ ９９０—０５—３０． ［２８］ 何永志，刘东志．盐酸西替利嗪的合成工艺改进［Ｊ］．天津医科大 学学报，２００３，９（４）：４８８—４８９． ［１６］王娟，康怀萍，聂新永，等．盐酸西替利嗪合成路线的发展［Ｊ］． 河北工业科技，２００６，２３（１）：５４—５５． ［２９］ Ｔａｏ Ｙ，Ｋａｒｉｍｉａｎ Ｋ，Ｔａｍ Ｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ ｅｅｔｉｒｉｚｉｎｅ［Ｐ］．Ｗ０ ０２ ４２５，ｌ９９８—０１—２２． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ Ｄｉｈｙｄｒ０ｃｈｌ０ｒｉｄｅ ＸＩＥ Ｚｈｅｎｇ－ｐｉｎｇ ，ＬＩ Ｚｈｏｎｇ－ｍｉｎｇ ，ＹＯＵ Ｑｉｎｇ＇ｌｉａｎｇ ，ＹＵ Ｚｏｎｇ－ｙｕａｎ （１．Ｈｕｂｅｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００７４，Ｃｈｉｎａ； ２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００５６，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ａｓ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｈ １一ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｓｔ— ｓｅｌｌｉｎｇ ａｎｔｉ—ａｌｌｅｒｇｙ ｄｒｕｇｓ ａｌｌ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｓａｆｅｔｙ，ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈＩｏｒｉｄｅ ａｒｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ ｂｒｉｅｆ．Ｉｔｓ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅｓ ｆｒｏｍ ｆｏｕｒ ｂａｓｉｃ ｍａｔ４ｒｉａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｒｅ ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ；ａｎｔｉ—ａｌｌｅｒｇｙ ａｃｔｉｏｎ
