医药杂志２０１０年０９月筮２１鲞筮 翅 ！．ｄｃ』丛趟鱼 ｈｅａｌｉｎｇ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｆｌａｐ ｓｕｒｇｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ａｎ Ｅｒ：ＹＡＧ ｌａｓｅｒ ｉｎ ｄｏｇｓ． ． Ｑ１ ２１， ！Ｑ＝Ｑ ．Ｑ２ ・８４９・ ［１９］Ｓｃｕｌｅａｎ Ａ，Ｓｃｈｗａｒｚ Ｂｅｃｋｅｒ Ｊ．Ａｎｔｉ—ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａ／ｌ Ｌａｓｅｒｓ Ｓｕｒｇ Ｍｅｄ，２００６，３８（４）：３１４～２４． ［１８】Ｓｅｈｗａｒｚ Ｆ，Ｂｉｅｌｉｎｇ Ｋ，Ｎｕｅｓｒｙ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｈｅａｌｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ｐｅｒｉ——ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ ｌｅｓｉｏｎｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｎｏｎ——ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｅｒ：ＹＡＧ ｌａｓｅｒ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ｐｅｒｉ－ｉｍｐｌａｎｔ ｈｅａｌｉｎｇ．Ｅｘｐｅ￣Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ，２００５，２（３）：２６７—７６． ［２０１０—０５—１０收稿，２０１０—０６—１１修回ｌ 【本文编辑：韩仲琪］ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｎ Ｅｒ：ＹＡＧ ｌａｓｅｒ．Ｌａｓｅｒｓ Ｓｕｒｇ Ｍｅｄ，２００６，３８（７）： ６６３—７】 耐多药结核当今治疗概述 杨令国 ［关键词］耐多药结核；治疗 ［中图分类号Ｊ Ｒ５２１ ［文献标识码】Ａ 世界卫生组织（ＷＨＯ）发布的耐多药结核流行状况的检 测报告表明．近年全球耐多药结核（ＭＤＲ—ＴＢ）的发生率已达 到创记录水平，我国ＭＤＲ—ＴＢ的流行情况亦十分严重。由于 ＭＤＲ—ＴＢ治疗效果差，慢性排菌造成更多的ＭＤＲ—ＴＢ传染 源，是造成近年结核病疫情难以控制的重要原因之一，给结 核病的防治工作带来了严峻挑战。ＭＤＲ—ＴＢ的治疗研究与探 索是降低结核病发病率和病死率的关键…。 １ ＭＤＲ～ＴＢ的流行概况 ＭＤＲ—ＴＢ指至少耐异娴肼及利福平２种或２种以上主 要抗结核药物，或指耐除氨硫脲以外的５种基本抗结核药物 中２种或２种以上者［２１。ＷＨＯ估计全球有５０００万人受到耐 药结核菌的感染，而２／３以上的结核病有发生ＭＤＲ—ＴＢ的危 险，第３次全球耐药结核病监测报告显示，有些国家和地区 的获得性耐多药率高于３０％Ｉ３】。我国是结核病高负担国家之 一，疫情的严重性仅次于印度，结核病发病数位居世界第二， 且我国结核病耐药情况十分突出。２０００年全国结核病流行 病学抽样调查表明，耐多药的初始耐药率为７．６％，获得性耐 药率为１７．１％，尤以对异烟肼和利福平同时耐药的ＭＤＲ—ＴＢ 发生率高Ｉ４１。近年的临床耐药监测结果也显示含Ｈ＋Ｒ的多耐 药率处于较高水平并有逐年上升趋势。最近报道的一组１３６ 例痰菌阳性患者的药敏试验表明，总耐药率达６２．５％，耐多 药率达４１．９％【引。还有报道一组１５２例二线抗结核药物治疗 失败的患者．对四种一线抗结核药物的耐多药率达１００％ 。 进一步表明ＭＤＲ—ＴＢ的流行现状已经到了十分严峻的地 步。可以说能否有效地治疗ＭＤＲ—ＴＢ，关乎结核病防控工作 的成败。 ２ ＭＤＲ—ＴＢ产生的原因 虽然ＭＤＲ－ＴＢ产生的原因很多，但主要是人为因素造 成的１７］。结核菌可以通过基因突变的方式随机产生自然耐药 菌株，但其发生的频率却很低，要同时出现耐两种或以上（特 别是耐异烟肼和利福平的菌株）的自然变异株几乎是不可能 的。由于不规则用药可以诱导结核菌基因突变．使耐药率增 加。因此认为，ＭＤＲ—ＴＢ不是自然变异的结果．而是人为因素 使然。大多数ＭＤＲ—ＴＢ是由于治疗方案和对患者管理不当． 造成不规律用药或中途停药所致。由于耐药结核患者不仅成 为难治甚至有可能成为不可治愈的患者。更为重要的是他们 持续传播耐药结核菌，使感染者成为原发性耐多药结核菌感 ｆ作者单位】２５５３００山东淄博，１４８医院感染科（杨令国） 染者，造成严重的流行病学和公共卫生后患。盂祥红等［８１对 １０７例ＭＤＲ—ＴＢ患者耐药原因分析表明，原发耐多药耐药者 为１２例，占ｌ１．２％；获得性耐多药者为９５例，占８８．８％。获得 性耐多药构成比例明显高于原发耐多药，认为耐多药的原因 主要是不规则治疗所致，也支持上述观点。 ３ ＭＤＲ—ＴＢ的治疗 鉴于ＭＤＲ—ＴＢ的危害性和难治性，首先应从源头上控 制ＭＤＲ—ＴＢ的发生和流行。直接督导下的短程化疗（ＤＯＴＳ） 策略是预防和减少ＭＤＲ—ＴＢ的有效措施。１９９８年ＷＨＯ又 提出了针对ＭＤＲ—ＴＢ的ＤＯＴＳ—Ｐｌｕｓ策略，即在Ｄ０ｒＩ＇Ｓ策略 的基础上．根据药物敏感性试验结果，采用包括二线药在内 的有效药物对ＭＤＲ—ＴＢ患者进行治疗，最大限度地减少患 者对健康人的传播。ＤＯＴＳ—Ｐｌｕｓ策略是对ＤＯＴＳ策略的补 充。它更关注二线抗结核药物的使用和个体化的治疗方案［９１。 针对ＭＤＲ—ＴＢ的不同情况应采取不同的对策：①对原发 ＭＤＲ—ＴＢ．既往未使用抗结核药物、用药情况不详或用药时 间不足１个月的患者。仍可使用标准的初治或复治涂阳化疗 方案，但以每日用药为宜；②对获得性ＭＤＲ—ＴＢ，即耐多药发 生于已使用抗结核药物，用药时间达到或超过１个月者，应 主要从第二线抗结核药物或其它有抗结核作用的抗生素中 选择用药，如硫异烟胺、对氨基水杨酸、对氨基水杨酸异烟 肼、阿米卡星、卷曲霉素、环丝氨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、 氯氟吩嗪等［１ｏ，１１１；③对由合并症、药物不良反应等造成的不规 则服药患者，应采用适当延长疗程，添加辅助药物等治疗方 法。 近年研究较多的还有ＭＤＲ—ＴＢ的免疫治疗。结核病是 一种以细胞免疫功能低下为特征的疾病，除了缺乏足够的保 护性免疫外，病原性免疫反应的发生发展是使结核病恶化的 主要原因。因此联用一定的免疫制剂以机体的免疫状 况．提高机体的免疫功能、消弱异常免疫反应，则可增加化疗 的效果，缩短其疗程，是治疗ＭＤＲ—ＴＢ的有效措施＿Ｉ ２ｌ。目前临 床应用较多的免疫制剂主要有：①乌体林斯：乌体林斯是草 分枝杆菌死菌苗制剂，具有免疫双向调节作用，李忆等【ｎ】报 道，在常规化疗基础上加用乌体林斯的治疗组患者病灶吸收 好转率、肺部空洞闭合率及空洞吸收好转率、痰菌阴转率均 较对照组有明显提高；②卡介苗多糖核酸、短小棒状杆菌疫 苗、链菌制剂（沙培林）均是非特异免疫增强剂，主要增强细 胞免疫功能，可激活Ｔ淋巴细胞，使其释放免疫活性物质．促 ・８５０・ 旦医药盘查２０１０￣０９旦笙２１鲞第０９期Ｐｒａｃ Ｊ Ｍｅｄ＆Ｐｈａｒｎ１．Ｖｏ１ ２７．２０１０—０９ Ｎ０．０９ 进单核一巨噬细胞增生，增强巨噬细胞的吞噬与消化活力．同 时也能调节体液免疫，使其恢复正常功能，在化疗的同时加 化疗的同时，加上内含抗结核药物凝胶，通过纤维支气管镜 行病变局部肺段的介入治疗取得了较好的效果 用这些制剂均可使患者痰菌阴转率、病灶吸收率、空洞闭合 率提高¨４－ ６１；⑧ 干扰素（ＩＦＮ一 ）：ＩＦＮ一－ｙ能够刺激巨噬细胞 产生活性氮媒介物，杀伤或抑制结核分枝杆菌生长，在 ＭＤＲ—ＴＢ患者对抗结核治疗没有明显反应时，加用ＩＦＮ一 后临床症状可得到明显改善旧 在抗结核新药的寻找开发方面，近年也进行了不少有益 ＭＤＲ—ＴＢ患者是对健康人群威胁最大的一类结核病患 者，目前尚无有效的治疗方案。ＭＤＲ～ＴＢ传染源长期存在．给 结核病控制带来严重的威胁，迫切需要探索由新的、有效的 抗结核病药物组成新的化疗方案，需要寻找开发高效、低毒、 觚耐药率的抗结核新药。 【参考文献】 【１］吕吉云．２０１０年我国重点传染病的分析与前瞻［Ｊ］．传染病信息， 的探索。自２０世纪５０年代，异烟肼（ＩＮＨ）、利福平（ＲＦＰ）、链 霉索（ＳＭ）等老一代抗结核药对防治结核病起到重要作用 但由于ＭＤＲ—ＴＢ的增多，只凭这些老抗结核药物显然已经 不能满足临床的需要。目前应用的二线抗结核药物如硫异烟 胺、环丝氨酸、阿米卡星、卷曲霉素等，也由于抗菌作用较弱、 交叉耐药、不良反应发生率高及患者依从性差等原因．对 ＭＤＲ—ＴＢ的疗效也不够理想。因此，寻找新的抗结核药物对 ＭＤＲ—ＴＢ的治疗显得尤为重要。目前应用于治疗ＭＤＲ—ＴＢ 的新药主要有：①新氟喹诺酮类：新一代氟喹诺酮类药物中 有不少具有较强的抗结核活性，由于结核菌对氟喹诺酮类产 生自发耐药突变率很低，与其它抗结核药之间也无交叉耐药 性，因此目前已成为治疗ＭＤＲ—ＴＢ的主要选用药物之一．这 类药物的主要优点是胃肠道易吸收，半衰期较长，组织通透 性好，不良反应也相对较少，适合于长程给药，该类药物在感 染部位的浓度较高，在痰、支气管黏膜、肺等组织的药物浓度 是血清浓度的２倍或更高：近年用于ＭＤＲ—ＴＢ治疗的新氟 喹诺酮类主要有司氟沙星（ＳＰＦＸ）和莫西沙星（ＭＸＦＸ）；单杨 义Ｉ ８１报道采用莫西沙星与力克肺疾、乙胺丁醇和利福喷丁联 合治疗７４例复治涂阳ＭＤＲ—ＴＢ患者，痰菌阴转率为７９．７％， 随访的５６例阴转患者中无１例复阳．病灶吸收率８３．７％，空 洞闭合率为５５．５％；②新大环内酯类：许多难治性结核病系 因感染细胞壁缺损的Ｌ型结核所致，ＩＮＨ等药物主要作用于 细菌的细胞壁，故不能凑效，如果合用抑制细菌蛋白合成的 大环内酯类药．易于发挥良好的抗菌作用，这类药物主要有 罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，其中抗结核作用最强的是 罗红霉素；阿奇霉素对酸稳定，口服容易吸收，组织穿透性 好．药物在组织和细胞内浓度远高于血药浓度，具有抗炎、免 疫调节、抑制细菌毒力等作用，与ＩＮＨ、ＲＦＰ合用时有协同 作用 ；③阿莫西林一克拉维酸钾［Ｊ９１：结核分支杆菌也产生Ｂ 内酰胺酶，具有８内酰胺酶抑制作用的克拉维酸扩大了阿莫 西林的抗菌范围，大大增强了阿莫西林这类青霉素族的抗结 核作用．阿莫西林一克拉维酸通过与结核分枝杆菌ＤＮＡ结 合，抑制其转录从而抑制分枝杆菌生长，同时它还具有促进 细胞吞噬功能和杀菌活性的作用［２ｏ１，付毅等 采用力克肺疾、 左氧氟沙星、卷曲霉素、阿奇霉素、阿莫西林一克拉维酸方案 治疗２７例经正规二线抗结核药物治疗失败的ＭＤＲ—ＴＢ患 者．达到了病灶显效率８１．４８％，ｌ２个月未痰菌阴转率 ８１．４８％的疗效．明显优于其它方案治疗组。对于伴有严重的 空洞型ＭＤＲ—ＴＢ、肺叶或～侧全肺毁损、支气管胸膜瘘或狭 窄、支气管内膜结核大咳血以及化疗失败的患者，可考虑手 术治疗，以提高治愈性，降低复发的可能性。对于顽同性空洞 型肺结核还可以在化疗的同时实施介入治疗（支气管镜局部 注射化疗）。提高空洞的闭合率，加速痰结核菌的阴转。３０９ 医院林明贵等ｒ２１＿报道了９例耐多药结核干酪性肺炎，在全身 ２０１０，２３（１）：１—３． ［２］叶莺，严延生．耐多药结核的流行概况叨．疾病控制杂志，２００８， １２（１）：６３—６５． ［３］Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｔｕｂｅｒ— Ｃｕｌｏｓｉｓ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｔｉ—ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ：ｔｈｅ ＷＨＯ／ＩＵＡＴＬＤ ｇｌｏｂａｌ ｐｒｏｊｅｃｔ ｏｎ ａｎｔｉ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｅｅ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ：ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ．３ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｗｅｎｄｓ． Ｇｅｎｅｖａ：ＷＨＯ／ＩＵＡＴＬＤ，２００４．１２９４． 【４］２０００年全国结核病流行病学抽样调查报告［Ｊ】．中国防痨杂志， ２００２，２４：６５—１０８． 【５】斐德翠，王金勇．耐多药结核病耐药状况分析【ＪＪ．医学检验， ２００８，５（４）：７９—８０． ［６１付毅，陈洪德，吴桂辉．复治后耐多药结核发病治疗分析『Ｊ］．华 西医学，２００９．２４（６）：１４６３—１４６５． 【７］么鸿雁．影响耐多药结核因素的研究现状及其思考【Ｊ】．华中医学 杂志，２００５，２９（５）：３１１－３１２ ［８］孟祥红，匡铁吉，杨彩娥，等．１０７例耐多药结核病耐药性分析【Ｊ】． 医学临床研究，２００６，２３（３）：３２６—３２７． ［９】世界卫生组织．耐药结核病规划管理指南ｆＭ］．ＷＨＯ／ＨＴＭ，＇ＴＭ， ２００６．３６１． 【ｌ０］贾德春，张国才，樊玉华，含阿米卡星和含卷曲霉素方案治疗耐 多药肺结核的比较ｌＪＪ．中国防痨杂志、２００６，２８￣）：３２４—３２５． ｆ１１１史慧敏，毛洪海，张伟．含氯氟吩嗪方案治疗耐多药结核病 的疗效及评价Ｉ Ｊ１．中国防痨杂志，２００７，２９（１）：９２—９３． ［１２】史晓慧，邹志艳．康耐多药结核菌药物的研究进展【Ｊ】．中国临 床药学杂志，２００５，１４（５）：３２３—３２６． 『１３１李忆，徐树英，张玲．乌体林斯辅助治疗菌阳肺结核疗效 初步分析【Ｊ Ｊｌ中国防痨杂志，２００３。２５（２）：１２１． ｆｌ４１卢永华，刘志成，陈绪汉．母牛分支杆菌菌苗免疫治疗肺结核ｆ临 床观察——２年随访结果闭．中国防痨杂志，２００２，２４（６）：３２４． 【ｌ５］冀澎雨，刘瑾，颜鸿飞，等．化学药物联合免疫调节治疗复治 肺结核核的疗效观察［ＪＩ．中国防痨杂志，２００２，２４（３）：１３７． ［１６］易 滨．耐药结核病及其防治Ｉ Ｊ１．微生物学通报，２００６，３３（６）： １５６—１６０． 【１７］张杰．＿ｙ干扰素辅助治疗耐多药结核病【Ｊ１．中国药房，１９９８， ９ｆ３）：１３７． ｆｌ８１单杨义．力克肺疾与莫西沙星联合治疗耐多药结核７４例疗效 分析『Ｊ１．中国保健医学研究版，２００７，１５（１５）：６７． 『１９１温桂华．黄毓明，彭石潜．耐多药结核分支杆菌阿莫西林，克拉 维酸钾的ＭＩＣ测定［Ｊ１＿中国防痨杂志，２００４，２６（１）：６２． 【２ｏ］何国钧．抗结核药物的研究进展Ⅲ．中国防痨杂志，１９９６（０３）： ｌ３６一ｌ３９． ｆ２１］林明贵，王安生，王巍，等．含药凝胶经纤维支气管镜介入治 疗耐多药结核性干酪性肺炎［Ｊ１．中国内镜杂志，２００７，１３（２）： ｌ３５—１３７． ｆ２０１０—０４—２２收稿，２０１０—０５—２０修回】 ［本文编辑：韩仲琪】
