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耐多药结核当今治疗概述

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医药杂志2010年09月筮21鲞筮 翅 !.dc』丛趟鱼 healing following flap surgery using an Er:YAG laser in dogs. . Q1 21, !Q=Q .Q2 ・849・ [19]Sculean A,Schwarz Becker J.Anti—infective therapy with a/l Lasers Surg Med,2006,38(4):314~24. [18】Sehwarz F,Bieling K,Nuesry E,et a1.Clinical and histological healing pattern of peri——implantitis lesions following non——surgical Er:YAG laser:influence on peri-implant healing.Expe ̄Rev Med Devices,2005,2(3):267—76. [2010—05—10收稿,2010—06—11修回l 【本文编辑:韩仲琪] treatment with an Er:YAG laser.Lasers Surg Med,2006,38(7): 663—7】 耐多药结核当今治疗概述 杨令国 [关键词]耐多药结核;治疗 [中图分类号J R521 [文献标识码】A 世界卫生组织(WHO)发布的耐多药结核流行状况的检 测报告表明.近年全球耐多药结核(MDR—TB)的发生率已达 到创记录水平,我国MDR—TB的流行情况亦十分严重。由于 MDR—TB治疗效果差,慢性排菌造成更多的MDR—TB传染 源,是造成近年结核病疫情难以控制的重要原因之一,给结 核病的防治工作带来了严峻挑战。MDR—TB的治疗研究与探 索是降低结核病发病率和病死率的关键…。 1 MDR~TB的流行概况 MDR—TB指至少耐异娴肼及利福平2种或2种以上主 要抗结核药物,或指耐除氨硫脲以外的5种基本抗结核药物 中2种或2种以上者[21。WHO估计全球有5000万人受到耐 药结核菌的感染,而2/3以上的结核病有发生MDR—TB的危 险,第3次全球耐药结核病监测报告显示,有些国家和地区 的获得性耐多药率高于30%I3】。我国是结核病高负担国家之 一,疫情的严重性仅次于印度,结核病发病数位居世界第二, 且我国结核病耐药情况十分突出。2000年全国结核病流行 病学抽样调查表明,耐多药的初始耐药率为7.6%,获得性耐 药率为17.1%,尤以对异烟肼和利福平同时耐药的MDR—TB 发生率高I41。近年的临床耐药监测结果也显示含H+R的多耐 药率处于较高水平并有逐年上升趋势。最近报道的一组136 例痰菌阳性患者的药敏试验表明,总耐药率达62.5%,耐多 药率达41.9%【引。还有报道一组152例二线抗结核药物治疗 失败的患者.对四种一线抗结核药物的耐多药率达100% 。 进一步表明MDR—TB的流行现状已经到了十分严峻的地 步。可以说能否有效地治疗MDR—TB,关乎结核病防控工作 的成败。 2 MDR—TB产生的原因 虽然MDR-TB产生的原因很多,但主要是人为因素造 成的17]。结核菌可以通过基因突变的方式随机产生自然耐药 菌株,但其发生的频率却很低,要同时出现耐两种或以上(特 别是耐异烟肼和利福平的菌株)的自然变异株几乎是不可能 的。由于不规则用药可以诱导结核菌基因突变.使耐药率增 加。因此认为,MDR—TB不是自然变异的结果.而是人为因素 使然。大多数MDR—TB是由于治疗方案和对患者管理不当. 造成不规律用药或中途停药所致。由于耐药结核患者不仅成 为难治甚至有可能成为不可治愈的患者。更为重要的是他们 持续传播耐药结核菌,使感染者成为原发性耐多药结核菌感 f作者单位】255300山东淄博,148医院感染科(杨令国) 染者,造成严重的流行病学和公共卫生后患。盂祥红等[81对 107例MDR—TB患者耐药原因分析表明,原发耐多药耐药者 为12例,占l1.2%;获得性耐多药者为95例,占88.8%。获得 性耐多药构成比例明显高于原发耐多药,认为耐多药的原因 主要是不规则治疗所致,也支持上述观点。 3 MDR—TB的治疗 鉴于MDR—TB的危害性和难治性,首先应从源头上控 制MDR—TB的发生和流行。直接督导下的短程化疗(DOTS) 策略是预防和减少MDR—TB的有效措施。1998年WHO又 提出了针对MDR—TB的DOTS—Plus策略,即在D0rI'S策略 的基础上.根据药物敏感性试验结果,采用包括二线药在内 的有效药物对MDR—TB患者进行治疗,最大限度地减少患 者对健康人的传播。DOTS—Plus策略是对DOTS策略的补 充。它更关注二线抗结核药物的使用和个体化的治疗方案[91。 针对MDR—TB的不同情况应采取不同的对策:①对原发 MDR—TB.既往未使用抗结核药物、用药情况不详或用药时 间不足1个月的患者。仍可使用标准的初治或复治涂阳化疗 方案,但以每日用药为宜;②对获得性MDR—TB,即耐多药发 生于已使用抗结核药物,用药时间达到或超过1个月者,应 主要从第二线抗结核药物或其它有抗结核作用的抗生素中 选择用药,如硫异烟胺、对氨基水杨酸、对氨基水杨酸异烟 肼、阿米卡星、卷曲霉素、环丝氨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、 氯氟吩嗪等[1o,111;③对由合并症、药物不良反应等造成的不规 则服药患者,应采用适当延长疗程,添加辅助药物等治疗方 法。 近年研究较多的还有MDR—TB的免疫治疗。结核病是 一种以细胞免疫功能低下为特征的疾病,除了缺乏足够的保 护性免疫外,病原性免疫反应的发生发展是使结核病恶化的 主要原因。因此联用一定的免疫制剂以机体的免疫状 况.提高机体的免疫功能、消弱异常免疫反应,则可增加化疗 的效果,缩短其疗程,是治疗MDR—TB的有效措施_I 2l。目前临 床应用较多的免疫制剂主要有:①乌体林斯:乌体林斯是草 分枝杆菌死菌苗制剂,具有免疫双向调节作用,李忆等【n】报 道,在常规化疗基础上加用乌体林斯的治疗组患者病灶吸收 好转率、肺部空洞闭合率及空洞吸收好转率、痰菌阴转率均 较对照组有明显提高;②卡介苗多糖核酸、短小棒状杆菌疫 苗、链菌制剂(沙培林)均是非特异免疫增强剂,主要增强细 胞免疫功能,可激活T淋巴细胞,使其释放免疫活性物质.促 ・850・ 旦医药盘查2010 ̄09旦笙21鲞第09期Prac J Med&Pharn1.Vo1 27.2010—09 N0.09 进单核一巨噬细胞增生,增强巨噬细胞的吞噬与消化活力.同 时也能调节体液免疫,使其恢复正常功能,在化疗的同时加 化疗的同时,加上内含抗结核药物凝胶,通过纤维支气管镜 行病变局部肺段的介入治疗取得了较好的效果 用这些制剂均可使患者痰菌阴转率、病灶吸收率、空洞闭合 率提高¨4- 61;⑧ 干扰素(IFN一 ):IFN一-y能够刺激巨噬细胞 产生活性氮媒介物,杀伤或抑制结核分枝杆菌生长,在 MDR—TB患者对抗结核治疗没有明显反应时,加用IFN一 后临床症状可得到明显改善旧 在抗结核新药的寻找开发方面,近年也进行了不少有益 MDR—TB患者是对健康人群威胁最大的一类结核病患 者,目前尚无有效的治疗方案。MDR~TB传染源长期存在.给 结核病控制带来严重的威胁,迫切需要探索由新的、有效的 抗结核病药物组成新的化疗方案,需要寻找开发高效、低毒、 觚耐药率的抗结核新药。 【参考文献】 【1]吕吉云.2010年我国重点传染病的分析与前瞻[J].传染病信息, 的探索。自20世纪50年代,异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链 霉索(SM)等老一代抗结核药对防治结核病起到重要作用 但由于MDR—TB的增多,只凭这些老抗结核药物显然已经 不能满足临床的需要。目前应用的二线抗结核药物如硫异烟 胺、环丝氨酸、阿米卡星、卷曲霉素等,也由于抗菌作用较弱、 交叉耐药、不良反应发生率高及患者依从性差等原因.对 MDR—TB的疗效也不够理想。因此,寻找新的抗结核药物对 MDR—TB的治疗显得尤为重要。目前应用于治疗MDR—TB 的新药主要有:①新氟喹诺酮类:新一代氟喹诺酮类药物中 有不少具有较强的抗结核活性,由于结核菌对氟喹诺酮类产 生自发耐药突变率很低,与其它抗结核药之间也无交叉耐药 性,因此目前已成为治疗MDR—TB的主要选用药物之一.这 类药物的主要优点是胃肠道易吸收,半衰期较长,组织通透 性好,不良反应也相对较少,适合于长程给药,该类药物在感 染部位的浓度较高,在痰、支气管黏膜、肺等组织的药物浓度 是血清浓度的2倍或更高:近年用于MDR—TB治疗的新氟 喹诺酮类主要有司氟沙星(SPFX)和莫西沙星(MXFX);单杨 义I 81报道采用莫西沙星与力克肺疾、乙胺丁醇和利福喷丁联 合治疗74例复治涂阳MDR—TB患者,痰菌阴转率为79.7%, 随访的56例阴转患者中无1例复阳.病灶吸收率83.7%,空 洞闭合率为55.5%;②新大环内酯类:许多难治性结核病系 因感染细胞壁缺损的L型结核所致,INH等药物主要作用于 细菌的细胞壁,故不能凑效,如果合用抑制细菌蛋白合成的 大环内酯类药.易于发挥良好的抗菌作用,这类药物主要有 罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等,其中抗结核作用最强的是 罗红霉素;阿奇霉素对酸稳定,口服容易吸收,组织穿透性 好.药物在组织和细胞内浓度远高于血药浓度,具有抗炎、免 疫调节、抑制细菌毒力等作用,与INH、RFP合用时有协同 作用 ;③阿莫西林一克拉维酸钾[J91:结核分支杆菌也产生B 内酰胺酶,具有8内酰胺酶抑制作用的克拉维酸扩大了阿莫 西林的抗菌范围,大大增强了阿莫西林这类青霉素族的抗结 核作用.阿莫西林一克拉维酸通过与结核分枝杆菌DNA结 合,抑制其转录从而抑制分枝杆菌生长,同时它还具有促进 细胞吞噬功能和杀菌活性的作用[2o1,付毅等 采用力克肺疾、 左氧氟沙星、卷曲霉素、阿奇霉素、阿莫西林一克拉维酸方案 治疗27例经正规二线抗结核药物治疗失败的MDR—TB患 者.达到了病灶显效率81.48%,l2个月未痰菌阴转率 81.48%的疗效.明显优于其它方案治疗组。对于伴有严重的 空洞型MDR—TB、肺叶或~侧全肺毁损、支气管胸膜瘘或狭 窄、支气管内膜结核大咳血以及化疗失败的患者,可考虑手 术治疗,以提高治愈性,降低复发的可能性。对于顽同性空洞 型肺结核还可以在化疗的同时实施介入治疗(支气管镜局部 注射化疗)。提高空洞的闭合率,加速痰结核菌的阴转。309 医院林明贵等r21_报道了9例耐多药结核干酪性肺炎,在全身 2010,23(1):1—3. 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