一种氯唑西林钠的结晶制备方法[发明专利]

*CN102086213A*

(10)申请公布号 CN 102086213 A(43)申请公布日 2011.06.08

(12)发明专利申请

(21)申请号 201010603242.1(22)申请日 2010.12.23

(71)申请人天津大学

地址300072 天津市南开区卫津路92号天

津大学(72)发明人王静康 智敏杰 王永莉 尹秋响

张美景 侯宝红 鲍颖 龚俊波(74)专利代理机构天津市北洋有限责任专利代

理事务所 12201

代理人王丽(51)Int.Cl.

C07D 499/76(2006.01)C07D 499/16(2006.01)C07D 499/18(2006.01)

权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页

()发明名称

一种氯唑西林钠的结晶制备方法(57)摘要

一种氯唑西林钠的结晶制备方法，将浓度为0.1-0.2g/mL的氯唑西林酸溶液在5-25℃温度下，搅拌加入浓度为0.03g/mL-0.2g/mL的异辛酸钠-醇类溶液，进行反应结晶，反应过程终点的pH值在5.5-7.5；然后向溶液中加入体积为氯唑西林酸溶液的7-11倍的酯类或醚类溶析剂，进行溶析结晶；结晶后对晶浆进行离心分离、溶剂洗涤、干燥，得到氯唑西林钠产品。该产品晶习为片状，粒度大，溶剂残留明显改善，晶浆易过滤、洗涤和干燥，生产周期大大缩短。产品HPLC含量达到99.4％以上，pH值5.7-6.0，达到2010版的中国药典的要求。结晶过程摩尔收率大于88％。CN 102086213 ACN 102086213 ACN 102086216 A

权 利 要 求 书

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1.一种氯唑西林钠的结晶制备方法，具体步骤如下：

将浓度为0.1-0.2g/mL的氯唑西林酸溶液，在5-25℃温度下，搅拌加入浓度为0.03g/mL-0.2g/mL的异辛酸钠溶液，异辛酸钠溶液的溶剂选自醇类，进行反应结晶，生成氯唑西林钠，反应过程终点的pH值在5.5-7.5；然后向溶液中加入体积为氯唑西林酸溶液的7-11倍的酯类或醚类溶析剂，进行溶析结晶；结晶后对晶浆进行离心分离、溶剂洗涤、干燥，得到氯唑西林钠晶体产品。

2.如权利要求1所述的氯唑西林钠的结晶制备方法，其特征是所述的氯唑西林酸溶液中水的含量在1％-6％范围内。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是异辛酸钠溶液的醇类溶剂选自甲醇或乙醇。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述溶析结晶的酯类溶析剂选自乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚类溶析剂选自无水乙醚或四氢呋喃。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是溶析剂的加入速率为每小时加入溶析剂体积的20％-45％。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是用于洗涤的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酮。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是干燥条件为在20-60℃温度下干燥1-5小时，真空度0～0.09MPa。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是得到的氯唑西林钠晶体产品的外形为片状。

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说 明 书

一种氯唑西林钠的结晶制备方法

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技术领域

[0001]

本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种氯唑西林钠的结晶制备方法。

背景技术

[0002]

氯唑西林钠(Cloxacillin Sodium)，又叫邻氯青霉素钠，化学名称为：6-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异唑甲酰胺基]青霉烷酸钠，化学式C19H17ClN3O5S.H2O.Na，摩尔质量为475.88，其结构式如下所示。

[0003]

氯唑西林钠为耐酸和耐酶的异噁唑类抗生素，具有较强的抗菌活性，其通过抑制细胞壁的复制合成而达到疗效，口服吸收率高，与蛋白结合率高达98％，在临床上对耐其它抗生素的金黄色葡萄球菌感染发挥了特定作用，形成了抗感染类药物中的一个亮点。其主要用于治疗由产酶金黄色葡萄球菌或其他葡萄球菌所致的败血症、肺炎、心内膜炎、骨髓炎或皮肤软组织感染等疾病。此外，氯苄西林+氯唑西林钠复方的开发与应用，取长补短，开拓了氯唑西林钠的市场，使其逐渐成为临床上广泛应用的抗感染用药。[0005] 目前国内生产的氯唑西林钠的结晶产品，溶剂残留较高，pH值偏低，澄清度不能达到2010版的中国药典对氯唑西林钠的要求；国内外对于氯唑西林钠结晶过程的研究报道(李忠华，氯唑西林钠的合成，山西大学学报(自然科学版)25(3)：224～226，2002)中提到，向200mL氯唑西林酸的乙酸丁酯溶液中加入5mL甲醇，升温至50℃，加入配制好的7.7g异辛酸钠和25mL乙酸丁酯的混合液，静置自然析结晶，2h后过滤，产品含量93.06％。该工艺存在以下缺陷：①反应温度过高，温度越高氯唑西林钠降解速率越快，产品质量差；②异辛酸钠用量的控制方法不够合理，这是因为合成得到的氯唑西林酸的质量(含量)存在批间差异；③静置自然析出结晶的方式不合理，无搅拌作用下所得晶体产品粒度不均一并且容易聚结，产品质量差。另外，该文献也没有晶习(晶体外部形态)的报道。[0006] 而且生产过程中由于产品粒度小，晶形差，导致过滤时间长，难干燥，产品生产周期长，生产能力低，直接影响着企业的经济效益与国际竞争力。

[0004]

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供一种氯唑西林钠的结晶制备方法，提高结晶产品质量。具体结晶制备方法如下：

[0008] 将浓度为0.1-0.2g/mL的氯唑西林酸溶液，在5-25℃温度下，搅拌加入浓度为

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说 明 书

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0.03g/mL-0.2g/mL的异辛酸钠溶液，异辛酸钠溶液的溶剂选自醇类，进行反应结晶，生成氯唑西林钠，反应过程终点的pH值在5.5-7.5；然后向溶液中加入体积为氯唑西林酸溶液的7-11倍的酯类或醚类溶析剂，进行溶析结晶；结晶后对晶浆进行离心分离、溶剂洗涤、干燥，得到氯唑西林钠产品。

[0009] 所述的氯唑西林酸溶液的溶剂是乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮中的一种或几种与水的混合溶剂。溶液中水的含量在1％-6％范围内。

[0010] 所述的异辛酸钠溶液的醇类溶剂选自甲醇或乙醇。

[0011] 所述溶析结晶的酯类溶析剂选自乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚类溶析剂选自无水乙醚或四氢呋喃。溶析剂的加入速率为每小时加入溶析剂体积的20％-45％。[0012] 所述的洗涤溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酮。[0013] 干燥条件20-60℃温度下干燥1-5小时，真空度0～0.09MPa。[0014] 本发明采用将异辛酸钠溶于醇类溶剂中配制成一定浓度的溶液，然后与氯唑西林酸进行有效控制的反应溶析结晶，与文献所报道的结晶方法完全不同，并且本发明的氯唑西林钠产品晶习(晶体的外部形态)为片状，粒度大，溶剂残留明显改善，晶浆容易过滤、洗涤和干燥，生产周期大大缩短。产品HPLC含量达到99.4％以上，产品pH值在5.7-6.0之间，其他质量指标，尤其是澄清度，均达到2010版的中国药典对氯唑西林钠的要求。结晶过程的单程摩尔收率大于88％。

附图说明

[0015] 图1：实施例1的扫描电镜照片；[0016] 图2：实施例2的扫描电镜照片；[0017] 图3：实施例3的扫描电镜照片；[0018] 图4：实施例4的扫描电镜照片。

具体实施方式[0019] 实施例1

[0020] 取浓度为0.1g/mL的氯唑西林酸的乙酸丁酯-水溶液200mL，溶液水含量1％，在10℃温度下搅拌滴加浓度为0.03g/mL的异辛酸钠的甲醇溶液，控制反应过程的终点pH值在6.5。然后在10℃温度下向反应后的氯唑西林钠的溶液中滴加乙酸丁酯1800mL，滴加速度为360mL/h，进行溶析结晶。结晶结束后进行离心分离，丙酮洗涤，将得到的晶体在20℃，真空度为0.03MPa下干燥5小时。最终晶体产品的含量99.4％，pH值5.7，质量符合2010版中国药典标准，结晶过程单程收率91.1％(摩尔收率)。晶体晶习(外部形态)为片状。其电镜照片如图1所示。[0021] 实施例2

[0022] 取浓度为0.15g/mL的氯唑西林酸的乙酸乙酯-水溶液120mL，溶液水含量3％，在5℃温度下搅拌滴加浓度为0.1g/mL的异辛酸钠的甲醇溶液，控制反应过程的终点pH值在5.5。然后在5℃温度下向反应后的氯唑西林钠的溶液中滴加乙酸乙酯1200mL，滴加速度为360mL/h，进行溶析结晶。结晶结束后进行离心分离，乙酸乙酯洗涤，将得到的晶体在30℃，常压下干燥4小时。最终晶体产品的含量99.5％，pH值6.0，质量符合2010版中国药典标

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说 明 书

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准，结晶过程单程收率88.5％(摩尔收率)。晶体晶习(外部形态)为片状。其电镜照片如图2所示。[0023] 实施例3

[0024] 取浓度为0.18g/mL的氯唑西林酸的乙酸丁酯-丙酮-水溶液150mL，溶液水含量6％，在15℃温度下搅拌滴加浓度为0.2g/mL的异辛酸钠的乙醇溶液，控制反应过程的终点pH值在7.0。然后在15℃温度下向反应后的氯唑西林钠的溶液中滴加四氢呋喃1650mL，滴加速度为660mL/h，进行溶析结晶。结晶结束后进行离心分离，乙酸丁酯洗涤，将得到的晶体在40℃，真空度为0.09MPa下干燥3小时。最终晶体产品的含量99.6％，pH值5.8，质量符合2010版中国药典标准，结晶过程单程收率91.2％(摩尔收率)。晶体晶习(外部形态)为片状。其电镜照片如图3所示。[0025] 实施例4

[0026] 取浓度为0.2g/mL的氯唑西林酸的乙酸乙酯-丙酮-水溶液160mL，溶液水含量4％，在25℃温度下搅拌滴加浓度为0.15g/mL的异辛酸钠的乙醇溶液，控制反应过程的终点pH值在7.5。然后在25℃温度下向反应后的氯唑西林钠的溶液中滴加无水乙醚1120mL，滴加速度为504mL/h，进行溶析结晶。结晶结束后进行离心分离，丙酮洗涤，将得到的晶体在60℃，真空度为0.05MPa下干燥1小时。最终晶体产品的含量99.4％，pH值5.9，质量符合2010版中国药典标准，结晶过程单程收率90.7％(摩尔收率)。晶体晶习(外部形态)为片状。其电镜照片如图4所示。

[0027] 本发明公开和提出的氯唑西林钠结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

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说 明 书 附 图

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图1图3图2

图4

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