3_氯_1_苯丙酮还原制备重要药物中间体3_氯_1_苯丙醇方法综述

综述专论３－氯－１－苯丙酮还原制备重要药物中间体

３－氯－１－苯丙醇方法综述

周蕊

王兴涌

（中国矿业大学化工学院，江苏221116）

摘要：综述了国内外由3-氯-1-苯丙酮还原制备抗抑郁药物重要中间体3-氯-1-苯丙醇的方法，并对各类方法进行了综述比较，提出采用植物细胞法还原3-氯-1-苯丙酮的构思。

关键词：3-氯-1-苯丙酮；不对称还原；微生物；植物细胞中图分类号：TQ243.4

文献标识码：A

文章编号：1672-811406-0001-04（2009）

3-氯-1-苯丙醇，特别是手性的3-氯-1-苯丙醇是合成托莫西汀、氟西汀、尼索西汀等抗抑郁药物的重要中间体，随着抑郁症困扰着越来越

多的现代人，抗抑郁药物的合成业越来越受到人们的重视。

有文献[1]可知，托莫西汀、氟西汀和尼索西汀均可采用3-氯-1-苯丙酮还原得到中间体3-氯-1-苯丙醇，然后进一步得到托莫西汀、氟西汀和尼索西汀。如图1：

目前，在国内尚无厂家能够提供3-氯-1-苯丙醇成品，可见，在以3-氯-1-苯丙酮为起始原料合成托莫西汀、氟西汀和尼索西汀合成路线中，手性3-氯-1-苯丙酮还原成为3-氯-1-苯丙醇是非常重要的一步。下面将目前国内外已经报道的3-氯-1-苯丙酮还原制备3-氯-1-苯丙醇的方法进行简单介绍，比较其优缺点，以促进同行间的交流学习。

1化学法

3-氯-1-苯丙酮的还原是典型的不对称还原，在采用化学法进行不对称还原中以手性硼烷派生物作为还原剂或催化剂是最常用的方法，在已报道的文献中，主要分为以下几种类型：

1.1Na（K）BH4还原

Robertson，K.等[2]以硼氢化钠作为还原剂，在乙二醇二甲醚溶剂中还原了3-氯-1-苯丙酮：

反应中硼氢化钠因具有四氢硼离子复盐结构，此结构的阴离子具有亲核性，可以进攻带有正电荷的碳原子，将负氢离子转移，因此可将羰基还原成羟基，达到还原的效果。但是此方法中采用了价格相对较高的乙二醇二甲醚作为溶剂，成本较高，因此，郭莉娜[3]在其基础上采用了甲醇作为溶剂，用价格较低的硼氢化钾代替硼氢化钠也实现了还原，并通过实验证明，当摩尔比3-氯-1-苯丙酮：

0.8时，硼氢化钾=1：收率可达到92.4%。1.2一氯二异松茨基甲硼烷(Ipc2BCl)还原

BrownHerbertC.等[4]采用一氯二异松茨基甲硼烷(Ipc2BCl)作为还原剂也还原了3-氯-1-苯丙酮，高对映体选择性得到3-氯-1-苯丙醇：

作者简介：周蕊，中国矿大在读研究生，应用化学专业。

*通讯联系人

一氯二异松茨基甲硼烷(Ipc2BCl)也属于手性的硼烷派生还原剂，与其它不对称还原手性催化剂相

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ChemicalIntermediate

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(-)-托莫西汀(-)-氟西汀(+)-尼索西汀(+)-托莫西汀

图１

(+)-氟西汀(-)-尼索西汀

Ipc2BCl具有以下优点:比，

制备方法相对简单，且反应生成的副产物可以在一定条件下回收再利用；

还原的通用性较强，适用于很多潜手性底物的还原；

不存在类似手性噁唑硼烷类催化剂的配体结构对对映选择性影响很大等复杂问题；

还原潜手性芳香烷基酮对映体选择性很高，几乎可以达到单对映体纯。1.3噁唑硼烷催化还原

手性噁唑硼烷类催化剂最早是Corey实验室制得，由S-2-(二苯基烃甲基)吡咯烷和BH3·THF反应制得的噁唑硼烷(oxzaborolidine)，它们是一类在分子内最靠近的两个位置上分别含有路易斯酸基和路易斯碱基的化合物，这种特殊的结构使硼烷和反应物中的羰基同时得到活化，是BH3·THF还原前手性酮的高效催化剂。噁唑硼烷能使反应生成预期构型的高对映选择性的相应手性醇，Corey把这一类反应称为CBS还原[5]。

CoreyE.J.等[6]利用CBS还原得到了3-后来，

氯-1-苯丙醇：

以上在还原3-氯-1-苯丙酮过程中都采用了手性的催化剂或者还原剂进行了不对称还原，此类还原在过去的几十年研究中已经取得了很大的进步和成就，但是却依然存在着手性催化剂还原剂制备复杂，甚至很难制备、原料成本昂贵、立体型选择差、反映条件苛刻、环境污染严重等问题。2微生物法

第06期3-氯-1-苯丙酮还原制备重要药物中间体3-氯-1-苯丙醇方法综述

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为了解决以上化学方法中存在的问题，越来越多的科学家开始选择微生物法进行不对称还原

的研究，采用特定的菌种微生物细胞作为还原剂进行手性酮的还原。与化学法相比这类反应具有选择性强、催化效率高、反应条件温和、价格低廉等优点，同时，这些特点也适应了不对称合成中选择性要求高、反应类型复杂等要求,在特定反应等场合显示了功效。

日本的伊藤美智夫和小林良则于1992年发表的专利[7-8]中作过报道，他们采用种类繁多的微生物还原3-氯-1-苯丙酮，得到的产物几乎都是S-3-氯-1-苯丙醇，最好的情况下，对映体过剩值达到99.9%，但还原产物的产率很低只有3.9%。

欧志敏[9]从20株酵母菌中筛选出了两种还原3-氯-1-苯丙酮生成高光学纯度R-3-氯-1-苯丙醇的较好菌株SaccharomycesB5和Candida104，R-3-氯-1-苯丙醇的对映体过剩值为100%。并通过实验对比得到最佳共底物：体积分数5%的乙醇溶液。在体积分数5%的乙醇溶液为共底物时,SaccharomycesB5在pH6.0,25℃,24h具有较高的产率,Candida104，在pH6.0,30℃,24h具有较高的产率。

但是笔者认为，微生物法也存在其弊端，比如菌种培养等依然存在条件苛刻的问题。3植物细胞不对称还原

随着不对称还原研究的不断深入，有科学家提出了植物细胞还原法。植物以其来源丰富、成本低、生成产物对映体选择性高和反应过程环境友好且可重复利用的优势也成为近期研究的重点。

Bruni等[10]曾考察了9种食用植物对苯乙酮的不对称还原情况，他们发现胡萝卜的根、茴香的茎以及西葫芦的果实对其有很好的催化作用，产物全为S型，其中胡萝卜在3天的转化率可以达到100%。

同时Yadav等[11]也发现胡萝卜根对苯乙酮和对位的氯、溴、氟以及羟基苯乙酮均有较好的不对称还原能力，生成S型产物。

Scarpi[12]等用胡萝卜在水中还原芳香性γ-硝基酮，生成了相应的主要为S构型的硝基醇,产率53%-100%，产物的对映体过量值为53%

-100%。

植物细胞法在还原过程中不需要苛刻反应条件，一般在常温常压水溶液下即可，仅需一定的搅拌，条件简单环保，原材料易得，因此越来越多地科学家已经开始这方面的研究。但是，在已经发表的植物细胞还原手性酮的文献中还未发现有采用相应的植物细胞进行3-氯-1-苯丙酮的相关报道，笔者认为利用相应的植物细胞对3-氯-1-苯丙酮进行不对称还原是可行且非常有意义的。4小结

3-氯-1-苯丙作为重要的手性药物中间体，

醇的制备受到人们越来越多的关注，而直接由3-氯-1-苯丙酮还原其羰基而得到相应的醇是制备3-氯-1-苯丙醇的重要手段之一，随着绿色化学的不断发展，化学方法的还原已经逐渐被环保安全的生物方法所取代，而植物细胞的还原作用也一定会很快被运用到3-氯-1-苯丙醇的制备过程中，成为人类手性药物合成中重要的生物催化剂。

参考文献:

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ChemicalIntermediate

利

.JP04，271，796

[92，271，796]

2009年第06期

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[7]KokaiTokkyoKoho，Microbialmanufactureofopticallyactive

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[9]欧志敏，微生物法还原羰基化合物制备手性药物中间体的研

2003.究[D].浙江：浙江大学生物工程研究所，

2009.02.16收稿日期：

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!中国农药工业协会

搭会展平台助农药打造中国品牌

今后一个时期，在国家产业政策的宏观调控

和市场规律的双重作用下，农药行业加快整合将是一个不可逆的趋势。目前存在的生产与出口恶性竞争、过度竞争将会受到规范。中国农药工业协会将积极在加强行业自律、规范行业发展方面发挥作用。举荐和推介行业中优势企业和知名品牌、打造行业内交流和合作的平台，是举办“全国农药交流会暨农化产品展览会”的宗旨，更是倡导和宣介农药和农药行业在国民经济中的重要作用的舞

台。

上海6月实施新规保农药使用安全

从中国农业协会获悉：受全球性经济危机的

影响，中国农药工业也难以独善其身，面临前所未有的困难和挑战。为了帮助农药企业打造中国品牌，争取更好的出口利润和更多的机会，中国农药工业协会着力做好“第九届全国农药交流会暨农化产品展览会”的海外招商工作，使中国农药企业能够与国外商户直接洽谈贸易，减少中间环节。目前该展会招商已基本结束，国内外报名参展商达450多家，将有来自32个国家和地区的客户前来参观洽谈。

目前，国内农药出口大多停留在依据国外订单出口产品的现状，产品销售受制于人，减少了利润空间。举办农化专业展览会既为国内生产企业提供一个直接同国外客商见面的机会，减少中间环节，又为农药企业拓展国际合作、建立国外登记树立国际品牌搭建了平台。与销售渠道、

该协会加大了“第九届全国农药交流会暨农化产品展览会”的海外招商工作力度。目前报名参展展商已达到450多家，招展工作基本结束。组委会一方面向国际“非专利农药制造联盟（agro-care）ALINAPMFAI”旗下ECCA（欧洲）、（拉美）、400多家企业发出邀请，（印度）等50多家协会、

另一方面在海外媒体如Agrow（世界农作物保护

Chemicalweekly（印度化工周刊）Farm新闻）、、ChemicalsInternational,USA（美国）Outlookson、

PestManagement（英国）CropProtectionMonthly、

Agrolook（英国）、（印度）、美国化工网、世易化工网等媒体对展会进行了广泛宣传。截至目前，组委会

已收到32个国家的437位观众的申请，届时将会有大批的海内外客商云集上海光大会展中心，为推动中国农药出口贸易发挥积极的作用。

日前，上海市人民政府印发通知提出，将从6月1日起执行新制定的《上海市农药经营使用管理规定》。该规定重点规范了农药经营、使用行为，以确保用药安全。

为加强高毒农药的销售安全管理，该规定提出了具体措施意见：要求设置高毒农药分隔存放专柜，并在专柜上设置明显的警示标识；由专人负责销售，并建立高毒农药经营专用台账。要求购买者告知用途、出示身份证明，并如实记录；要求购买者退回高毒农药使用后的容器、包装物，要建立回收登记制度，对盛装农药的容器和包装物实行有偿回收和集中处置。

规定指出，要推广使用安全、高效新型农药，对使用农药的农民和农业经济组织实行补贴。年度实行补贴的农药品种目录经专家论证、评审等程序确定并及时公布；供应补贴品种的农药生产企业，由市农业行政管理部门组织进行公开招投标确定。实行补贴的农药，应由销售网点分布较广且配备相应销售设施的农药经营单位经营。

摘自《中化新网》