TKI应用NSCLC研究进展更新1

EGFR分子生物学背景EGFR：表皮生长因子受体EGFR突变:一种驱动基因EGFR突变型肺癌是非小细胞肺癌中的一个类型，这种肺癌的癌细胞依靠“EGFR通路”维持生长、增殖和转移等生物学行为。在所有已发现的驱动基因中，具有较高的突变频率，尤其是在亚洲人群。http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancerEGFR的突变类型——Nature Reviews Cancer2007;7:169-181EGFR主要突变及对TKI治疗的敏感性突变类型G719A/C/SDeletions InsertionInsertionT790ML858RL861Q突变位点exon 18exon 19 exon 19 Exon 20 Exon 20 exon 21exon 21突变比例3%48% 1%4%<5%,50%获得性耐药对TKI敏感性RR-〉50-70%---〉50-70%-43%2-3% http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer影响EGFR突变状态因素：吸烟状态、组织学类型相关（一）组别EGFR+PTEN#9.1%(7/77)2.6%(1/38)0.0%(0/32)16.1%(10/62)ALK9.3%(8/86)4.5%(2/44)0.0%(0/35)6.5%(4/62)KRAS+C-MetPIK3CABRAFDDR20.0%(0/71)0%(0/26)0.0%(0/16)4.4%(2/45)FGFR20.0%(0/70)0.0%(0/26)0.0%(0/16)2.2%(1/45)不吸烟49.8%腺癌(114/229)吸烟腺癌不吸烟鳞癌吸烟鳞癌22.0%(26/118)8.0%(4/50)2.1%(2/94)4.5%4.8%5.2%1.9%(10/223)(10/207)(11/210)(4/210)12.0%(14/117)0.0%(0/44)2.3%(2/88)4.0%(4/101)2.8%(1/36)6.3%(5/80)2.1%(2/97)2.6%(1/38)7.2%(6/83)3.1%(3/97)0.0%(0/38)0%(0/94)中国NSCLC患者的驱动基因变异研究：广东省人民医院肺癌基因突变项目（GGHLCMP）本研究的目的是探讨吸烟状态和组织学类型对驱动基因突变发生率的影响Wu YL, et al. 2012 ELCC影响EGFR突变状态：与吸烟状态、组织学类型相关（二）研究设计：年龄≥20 岁；既往未接受治疗IIIB/IV肺癌腺癌，（N=747）主要终点：EGFR阳性率PIONEER中国亚组

突变率%

Y.-K. Shi, et al. 2012 ESMO Abstract 182P.EGFR突变检测方法活检方法是目前组织标本采集中最常用和首选的方法开放性活检

如果处于NSCLC早期，建议进行外科手术，可以获得肿瘤组织标本。例如电视辅助胸腔镜手术（VATS) 支气管镜活检

目前所使用的各种活检类型中，通过支气管镜检进行活检是首选方法。VATS

可以在肿瘤边缘采集不同大小的组织，穿过切口将摄像机和医用镊子引导至肿瘤空芯针穿刺活检

使用插入非常小的切口的空芯针获取活检标本活检前: X光和/或CT检查有助于选择最恰当的活检方法活检中: 成像技术(CT,、荧光检查法或者EBUS) 可能被用于指导活检细胞学方法获取组织相对较少，但伤害小支气管镜检

通过刷取技术或支气管肺泡灌洗（用盐水清洗肿瘤）采集细胞学标本。实例包括EBUS和EUS，两者都能采集到大量的肿瘤细胞FNA

细针穿刺(FNAs) 用较窄(较细) 的针来采集肿瘤组织标本。痰

采集清晨从肺深部咳出的痰液5ml，加入50ml Saccomanno固定液胸腔积液

可使用超声引导下穿刺术采集胸腔积液一代测序灵敏度突变类型覆盖检测时间

~20%已知和未知突变类型~3天

二代测序（焦磷酸测序）5%~10%（TBD）已知和未知突变类型2天~3天

AS-PCR/ARMS1%~5%已知突变类型/最多41种突变<2小时简单/有些可直接出报告低中有较高HRM1%~5%已知突变类型/最多36种突变<2小时

数据分析检测无效率仪器成本IVD试剂盒试剂盒成本复杂高较高有低复杂低高有高简单中中极少N/AEGFR分子生物学背景及突变检测小结➢活化的EGFR基因异常与肿瘤发生、进展密切相关。➢EGFR突变是晚期NSCLC最重要的突变类型；➢EGFR突变，尤其是外显子19缺失、外显子21突变（L861Q）及外显➢➢➢➢

子18突变（G719X）,与TKIs的敏感度有重要关系；TKI治疗耐药与特定的获得性EGFR突变（如T790M）有关；EGFR突变是患者EGFR TKI治疗疗效最好的预测因子。EGFR突变检测：肿瘤标本数量、质量是检测关键，组织、细胞、胸水、血液均可，但必须达到可及实验室最低检测要求。常用检测方法包括直接测序、ARMS，HRM等。目前，筛查和靶向检测方法均发展迅速，各有优缺点，需结合检测目的、标本类型、可及性等进行选择。治疗前最好先评价原发灶的EGFR突变情况。

《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（中国版2012年第一版）内容TKI分子标志物背景介绍TKI应用NSCLC一线治疗TKI应用NSCLC维持治疗TKI应用NSCLC二线治疗

一代TKI：厄洛替尼，OPTIMAL未经化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR基因突变(外显子19或L858R) 厄洛替尼150mg/天直至进展ECOG PS 0–2N=165R1:1吉西他滨(1,000mg/m2d1,8) + 卡铂(AUC5 d1)q3w, 4 周期主要终点：无进展生存(PFS)Caicun Zhou ,et,al. 2012, ASCO, 7520#.OPTIMAL: PFS1.0n厄洛替尼82GC72事件, n (%)58 (70.73) (88.)中位值，月13.74.695% CI0.8PFS probability0.610.58–15.284.21–5.420.40.20030510时间(月)15HR=0.1 (95% CI: 0.105–0.256)Log-rank p<0.00012025Zhou, et al.ASCO 2012, abstr 7520.OPTIMAL：ITT OS1.00.8OS probability0.60.4ErlotinibGCn8272Eventsn (%)50 (61)42 (58)Median(months)22.6928.8595% CI20.07–30.3922.87–31.470.2Log-rank p=0.6915HR (95%CI): 1.04 (0.69–1.58)005101520Time (months)253030Zhou, et al.ASCO 2012, abstr 7520.OPTIMAL: 接受了厄洛替尼/化疗的患者获益最明显，单用化疗的生存时间最短1.0仅接受化疗0.8EventsMediannn (%)(months)95% CIOS probability0.6仅接受TKI 同时接受了TKI和化疗217 1(81)322 3(67)950 4(53)11.7020.6730.397.29–22.8716.62–28.3225.99–NR0.40.2005101520时间(月)253030Zhou, et al.ASCO 2012, abstr 7520.正在进行的中国注册临床：ENSURE随入选条件•既往未经治疗•IIIB/ IV期•有EGFR突变•ECOG PS 0-2机厄洛替尼150mg/dPD后交换治疗方案含铂的化疗分组入组：N=217主要终点：PFSNCT01342965二代TKI：阿法替尼，LUX-Lung 3/6Stage IIIB/IV 肺腺癌

阿法替尼40mg/day

2:1LUX-Lung 3未接受化疗，初治EGFR突变ECOG PS 0–1

(n=345)

顺铂75mg/m2+ 培美曲塞500mg/m2d1, q3w，最多6周期

StageIIIB/IV 亚裔肺腺癌未接受化疗，初治

阿法替尼40mg/day

2:1吉西他滨1000mg/m2 d1, 8+顺铂75mg/m2 q3w，最多6周期

LUX-Lung 6EGFR突变ECOG PS 0–1

(n=3)

首要研究终点：PFSYang JC-H, et al. 2012 ASCO. LBA7500.Wu YL, et al. 2013 ASCO. LBA 8016.LUX-Lung 3：PFS1.00.8阿法替尼(n=230)顺铂/培美曲塞(n=115)PFS probability0.60.40.20036HR=0.58 (0.43–0.78)

p=0.00046.9

911.1

1215时间(月)18212427Garassino MC, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 18 Pt II): (Abs. LBA7501).LUX-Lung 6：PFS1.00.8PFS 0.7%

0.40.22%

0阿法替尼(n=242)中位PFS：11.0个月吉西他滨/顺铂(n=122)中位PFS：5.6个月HR (95%CI)=0.28 (0.20-0.39)P<0.00010369121518212427时间(月)Wu YL, et al. 2013 ASCO. Abstract 8016.TKI对比化疗应用EGFR突变患者汇总分析(n=868)5.8化疗吉非替尼厄洛替尼12.0一线治疗(n=703)9.8(n=3)02468101214中位PFS (月)Paz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 12P.EGFR-TKI应用晚期一线NSCLC EGFR突变患者疗效汇总Trial/Patient Group

N

ORR,%TKI

化疗

TKI

PFS, 月化疗

PFS HR

0.480.61

OS,月TKI

化疗

突变亚组分析I-PASSFirst-SIGNAL入组患者均为突变患者NEJ002WJTOG3405OPTIMALEURTACLUX-Lung 3

日本日本中国欧洲全球

2281721174345

73.762.183.058.156.1

30.732.236.014.922.6

10..613.79.711.1

5.46..65.26.9

0.300.52 0.16 0.37 0.59

27.735.522.719.3-26.638.828.919.5-东亚韩国

26142

71.284.6

47.337.5

9.88.4

6.46.7

21.630.6

21.926.5

LUX-Lung 6东亚366.923.011.05.60.28--

M. Roengvoraphoj, et al. Cancer Treatment Reviews 2013.PFS获得一致性显著延长，OS由于后续交叉治疗不均衡，均无显著性差异。FASTACT-II：III期研究设计筛选

治疗

治疗后

6个疗程的吉西他滨+ 顺铂

或卡铂+ 厄洛替尼

既往未治IIIB/IV期NSCLC (n=450)

厄洛替尼150mg/天

PD

1R1研究后

6个疗程的吉西他滨+ 顺铂

或卡铂+安慰剂

安慰剂PD

主要终点：

无进展生存期(PFS)

NCT00883779ITT人群PFS1.00.8GC-厄洛替尼(n=226)GC-安慰剂(n=225)0.60.40.206.0

7.6

PFS probabilityHR=0.57 (0.46–0.70)

Log-rank p<0.00010246810121416182022242628时间(月)Mok T, et al. J Clin Oncol 2012.ITT人群OS1.00.8GC-厄洛替尼(n=226)GC-安慰剂(n=225)0.60.40.2OS probabilityHR=0.79 (0.–0.99)

p=0.04200024615.218.3

8101214161820222426283032343638时间(月)Mok T, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix400 (Abs. 1226O).NCCN 指南推荐EGFR突变患者一线使用厄洛替尼TKI一线治疗小结晚期NSCLC一线突变患者应用TKI，对比化疗，显著延长PFS，提升ORR，改善生活质量，NCCN指南推荐一线EGFR突变患者使用TKI；厄洛替尼PFS改善优势显著，13.7个月VS 化疗4.6个月，HR 0.16；二代TKI并未超越一代TKI的一线PFS与ORR获益；由于后续治疗的高度交叉及治疗不平衡，现有一线TKI对比化疗研究OS没有显著性差异；FAST ACT II模式对突变人群可能是一种新的治疗模式。内容TKI分子标志物背景介绍TKI应用NSCLC一线治疗TKI应用NSCLC维持治疗TKI应用NSCLC二线治疗TKI耐药后探索

EGFR-TKI 维持治疗的疗效SATURN

厄洛替尼可以显著的改善ITT人群的PFS和OS

PFS

OS

INFORM

吉非替尼换药维持可改善ITT患者PFS

1.Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 20102.Zhang L, et al, 2011, ASCO, Oral abstract, #LBA7511.厄洛替尼是换药维持的标准方案，拥有唯一TKI 维持治疗适应症内容TKI分子标志物背景介绍TKI应用NSCLC一线治疗TKI应用NSCLC维持治疗TKI应用NSCLC二线治疗TKI耐药后探索

TKI应用于NSCLC二线治疗临床研究靶向治疗经典研究：BR.21与ISELIII期研究晚期NSCLCIIIB/IV期BR.21: 随机BR.21：厄洛替尼150mg/d(n=488)ISEL：吉非替尼250mg/d(n=1129)N=731*ISEL: 分安慰剂组N=1692主要终点：总生存*预先设置腺癌亚组Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527–1537.Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005; 353:123–132.由于OS显著获益，厄洛替尼成功获批NSCLC二三线治疗适应症BR.21

1.0ISEL

厄洛替尼(n=488)安慰剂(n=243)1.0吉非替尼(n=1129)安慰剂(n=563)0.8生存概率0.6生存概率OS (月): 6.7月Vs. 4.7月HR = 0.73 (0.60-0.87)p=0.0010.80.6OS (月): 5.6月Vs. 5.1月HR=0. (0.77–1.02)p=0.087

0.40.40.20.26.7

0052005.6

10251530051020时间(月25)1530时间(月)Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123-32.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527–1537.二线治疗：根据PS评分选择治疗二线治疗：PS0-2：多西他赛或培美曲塞或厄洛替尼或化疗+贝伐PS3-4：厄洛替尼或BSC二线突变治疗：SLCG 亚组分析西班牙突变率16.6%不吸烟比例66.6%腺癌比例80.9%其中约104名EGFR突变患者接受了厄洛替尼二/三线治疗生存结果：PFS：13.0个月Rafael Rosell, et al. NEJM 2009.OS：27.0个二线野生型治疗：Tailor 研究1.00.90.80.7HR 0.69 (95%CI 0.52-0.93) p=0.014中位值(月)6月PFS率多西他赛厄洛替尼

3.42.4

28.9%16.9%

无进展生存率0.60.50.40.30.20.1001234567月Marina Chiara Garassino,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7501#二线野生型治疗：CTONG 080610080培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51; 95%CI=0.36-0.73; P<0.001PFS (%)604020001020时间(月)3040Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.二线伴脑转移患者治疗：CTONG-0803一线含铂双药治疗2~6个周期后颅外病灶无进展

伴有无症状脑转移的NSCLC腺癌或EGFR活性突变(n=48)

厄洛替尼150mg/天

颅内病灶PD出现脑转移症状

主要终点：PFSWu YL, et .al. Ann Oncol 2012 doi:10.1093/annonc/mds529.CTONG-0803 生存结局10080组PFSiPFSOSN484848事件394136中位(月)10.139.6718.90OS (%)604020001020时间(月)3040PFSi=颅内PFSPFS=确认的形态学证实的颅内或颅外PFSWu YL, et .al. Ann Oncol 2012 doi:10.1093/annonc/mds529.CTONG-0803 肿瘤缓解情况野生型(n=15)CR0外显子19缺失L858R缺失(n=4)(n=4)01未知(n=25)1总计(n=48)2 (4.2%)PR11626 (.2%)ORR

SD5

24

02

117

528 (58.3%)

8 (16.7%)DCR

PD未评估7

804

003

106

2136 (75.0%)

11 (22.9%)1 (2.1%)Wu YL, et .al. Ann Oncol 2012 doi:10.1093/annonc/mds529.TKI应用NSCLC二线治疗小结对于明确的EGFR野生型患者，化疗可耐受情况下首选化疗;并推荐进行ALK等检测。对于明确的EGFR突变患者，首选TKI，生存获益更长，安全性更佳。厄洛替尼在中国脑转移患者中的疗效得到证实。内容TKI分子标志物背景介绍TKI应用NSCLC一线治疗TKI应用NSCLC维持治疗TKI应用NSCLC二线治疗TKI耐药后探索研究302: MET抑制剂ARQ 197加厄洛替尼与厄洛替尼加安慰剂相比治疗非鳞癌NSCLC (MARQUEE)3期，治疗NSCLC•手术不能切除的局部晚期/转移性疾病•非鳞癌组织学•1–2 种既往化疗方案(无既往EGFR TKI)•需要既往以铂类为基础的二联疗法A组：Tivantinib(ARQ 197)+360mg口服BID厄洛替尼150 mg 口服QD随机分组B组：安慰剂口服BID+厄洛替尼150 mg口服QD终点1°OS (ITT 人群)2°/探索性:•PFS (ITT 人群)•EGFR野生型患者中的OS和PFS •安全性和毒性•QOL/FACT-L•生物学亚组分析●988 例患者●按EGFR和KRAS突变状态（需要组织）分层●发生50%事件时进行期中分析缩写：BID：每日两次；EGFR：表皮生长因子受体; FACT-L：癌症治疗功能评估—肺；ITT：意向治疗；NSCLC：非小细胞肺癌；OS：总体生存期；PFS：无进展生存期；QD：每日一次；QOL：生活质量；TKI：酪氨酸激酶抑制剂http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01244191.问题和困惑不能完全实现对TKIs耐药患者的标本进行检测以明确耐药的分子机制；多种耐药机制可能同时并存，所以单一机制的药物并不能有效逆转耐药，需要针对多种耐药机制的药物联合使用；检测耐药方法和技术的敏感性及耐药判断标准问题。耐药基因检测阳性，是否真实反应临床耐药？两者的吻合性如何？特殊部位的PD是否是真正的TKIs抗药？如脑转移问题。刘晓晴, 曲莉莉. 晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI失败后的治疗策略. 临床肿瘤学杂志, 2010, 15: 8.化疗

化疗-根据TKI失败的时机（１）EGFR-TKI 一线治疗失败后：目前尚无高级别的循证医学证据供参考。NCCN指南推荐：一线厄罗替尼治疗进展后可选择含铂的两药联合方案（2B类推荐）。*：体能状态（PS）评分为0-2分，化疗对部分患者可获益，但如何选择方案尚无标准。PS评分为3-4分，只能给予BSC。（２）EGFR-TKI 二线治疗失败后：尚无级别较高的临床研究证据，大多为经验性治疗。PS评分为0-2的患者，依据其一线化疗方案的疗效和毒副反应，可考虑三线给予多西他赛、培美曲塞单药或含铂双药化疗，尤其对于TKI治疗时间＞6个月的患者更适。（３）EGFR-TKI 三线治疗失败后：原TKI联合化疗。刘晓晴, 曲莉莉. 晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI失败后的治疗策略. 临床肿瘤学杂志, 2010, 15: 8.EGFR TKI治疗失败后的治疗模式J.-J. Yang et al. / Lung Cancer xxx (2012) xxx–xxx 总结亚洲人EGFR突变率较高，推荐中国人常规一线进行EGFR突变检测。EGFR敏感性突变患者，一线应用TKI与化疗对比PFS显著延长；若仅使用化疗，生存期最短。厄洛替尼是唯一同时延长总人群维持治疗PFS与OS的TKI。对于NSCLC复治患者，TKI疗效与化疗相当，不吸烟或腺癌患者获益更多。厄洛替尼耐药后继续使用受到推荐，联合不同药物的探索正在进行。厄洛替尼是一线EGFR突变、维持治疗和二三线治疗的标准方案，在耐药后治疗中亦扮演重要角色。谢谢！