变更控制管理规程-

目 的：规范变更控制管理，制定本规程。

范 围：适用于变更的申请、实施及审批过程的管理。

职 责：变更申请部门及人员、变更审核部门及人员、变更批准人员。

制定依据：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》、《已上市化学药品变更研究的技术

指导原则（一）》。

文件内容：

1. 变更的定义：是指药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化，包括原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器和生产工艺等的改变。 2. 变更程序：

2.1 变更申请的审批。 2.2 变更的审批。 3. 变更的分类：

3.1 较小变更：对产品质量影响较小变更。 3.1.1 变更原料药生产工艺：

3.1.1.1 变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料来源，而不变其质量。 3.1.1.2 提高试剂、起始原料、中间体的质量标准，包括增加质控项目、提高

原有质控项目的限度要求；改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。

3.1.2 变更药品制剂的生产工艺：

3.1.2.1 制剂生产过程中增加新的质量控制方法或者制定更严格的质控限度，

以更好的控制药品生产和保证药品质量。

3.1.2.2 片剂、胶囊剂表面增加、删除或修改印字、标记等。

3.1.2.3 制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺及质量标准没有改变，仅是

外形（形状、尺寸）发生改变，如圆形片改为异形片等。

3.1.3 变更药品规格和包装规格：片剂、胶囊剂药品包装中单剂量药品装量改变，

此类改变应有助于临床用药的方便（药品适应症，临床用法用量等未发生改变，直接接触药品的包装材料和容器未发生变化）。

3.1.4 变更药品的包装材料和容器（包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严

格）：

3.1.4.1 变更非无菌包装容器或包装材料的供应商及生产厂家。

3.1.4.1.1 非直接接触药品包装容器和包装材料供应商及生产厂家变更。 3.1.4.1.2 直接接触药品包装容器和包装材料供应商及生产厂家变更。 3.1.4.2 变更非无菌固剂/原料药包装容器的大小或/及形状。

3.1.4.2.1 非直接接触药品包装容器和包装材料的大小或/及形状变更。 3.1.4.2.2 直接接触药品包装容器和包装材料的大小或/及形状变更。 3.1.5 其他变更

3.1.5.1 原料药工艺助剂。

3.1.5.2 原料药车间、制剂车间采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设

备。

3.1.5.3 影响产品质量的关键设备、设施模具等的变更。 3.2 中等变更：对产品质量有一定影响的变更。

3.2.1 变更原料药生产工艺：变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，

包括减少质控项目、放宽限度，或者采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面未得到改进和提高的。 3.2.2 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料：

3.2.2.1 辅料种类、功能和特性没有改变，而变更辅料的来源（植物源性、动物

源性）、型号或者级别的。

3.2.2.2 辅料用量的变更（以原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的

100%计算），变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和一般在10%以内：

3.2.2.2.1崩解剂用量的变更，一般淀粉允许变更幅度为±6%（w/w） ，其他

±2%（w/w）。

3.2.2.2.2包衣液用量变更一般允许变更幅度为±2%（w/w），但包衣液组成不

能变化。

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3.2.2.2.3润滑剂用量变更，一般硬脂酸镁允许变更幅度为±0.5%（w/w），其

他±2%（w/w）。

3.2.2.2.4助流剂用量变更，一般滑石粉允许变更幅度为±2%（w/w），其他±

0.2%（w/w）。

3.2.2.2.5片剂填充剂用量变更一般允许变更幅度为±10%（w/w），对于治疗

窗窄、低溶解度及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许幅度为±5%（w/w）。

3.2.2.2.6制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变，只调整溶剂量，

或者制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度±10%（w/w）。

3.2.2.2.7删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种

组份。

3.2.2.3 辅料种类的变更：

3.2.2.3.1变更包括增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香剂、

矫味剂在处方中含量不多于2%（w/w）或（w/v）。

3.2.2.3.2固剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等。 3.2.3 变更药品制剂的生产工艺：

3.2.3.1 非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备的

变更。

3.2.3.2 变更制剂生产过程，如口服固剂在不引起生产工艺根本性改变、

不引起产品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标改变的前提下，变更物料混合过程的混合时间及混合速度等。

3.2.4 变更药品规格和包装规格（变更规格应为目前国内已有的规格）： 3.2.4.1 片剂或胶囊剂在辅料组成及制备工艺一致、主药/辅料比例一致的情况

下，处方成比例放大或缩小等的变更。

3.2.4.2 颗粒剂单一包装药品重量或体积改变。

3.2.4.3 片剂或胶囊剂在辅料组成及制备工艺一致、主药/辅料比例不一致的情

况下

3.2.4.3.1原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规

格的±5%（w/w）的变更。

3.2.4.3.2辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论量计算，在

4.2.2.2允许范围内的变更。

3.2.5 变更药品注册标准：

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3.2.5.1 原料药或者制剂自身没有发生任何变化，为了对原料药或制剂描述更加

科学和准确而进行的性状变更。

3.2.5.2 在原标准规定范围内缩小限度，即更加严格控制限度。 3.2.5.3 在原标准的基础上增加新的检验项目并规定其限度。 3.2.5.4 随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更。

3.2.5.5 变更鉴别方法，由专属性较差的方法变更为专属性较好的方法等。 3.2.6 变更药品有效期和/或贮藏条件：

3.2.6.1 在药品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包

装材料和容器、贮藏条件等方面没有发生变化，且稳定性试验是按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的前提下，延长药品有效期的变更。

3.2.6.2 缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件，以更好的保证药品质量（不

包括因生产中的意外事故或稳定性试验中出现问题而要求缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件）。

3.2.7 变更药品的包装材料和容器：

3.2.7.1 非无菌制剂变更直接接触药品的包装材料和容器，不应降低产品的质量

和稳定性，且不改变原包装系统的特性（如防儿童打开的作用）。

3.2.7.2 变更固剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物：

3.2.7.2.1在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性

存在问题所致。

3.2.7.2.2包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物。

3.2.8 变更国内生产药品制剂的原料产地（原料药的关键理化性质（如晶型等）需

保持一致；制剂不得发生变化；不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质；制剂稳定性不得较原制剂降低）： 3.2.8.1 变更原料药的生产地点。 3.2.8.2 增加原料药的生产地点。 3.2.9 其他变更： 3.2.9.1 清洁方法变更。 3.2.9.2 检验方法变更。

3.2.9.3 生产过程中生产工艺的变更。包括工艺参数、工艺步骤改变；产品批量

同比例扩大或缩小；药监部门批准后有关工艺的变更等。

3.2.9.4 辅料供应商变更。

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3.3 重大变更：对产品质量影响重大的变更。

3.3.1 变更原料药生产工艺：对原料药和药品质量产生较显著的影响，如反应

条件、变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更。

3.3.2 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料：普通片剂处方中辅料种类、用量

发生重大变化时。

3.3.3 变更药品制剂的生产工艺：药品制剂生产生产过程或者生产工艺发生重大

变化的变更，如口服固剂由湿法制粒改为干法制粒，或者相反的变更；生产过程干燥方法从烘箱干燥改为流化床干燥，或者相反的变更。 3.3.4 变更药品规格和包装规格（变更规格应为目前国内已有的规格）： 3.3.4.1 普通制剂新规格中处方的辅料比例变化幅度超出2.2.3范围的变更。 3.3.4.2 新规格中处方辅料种类发生变化。

3.3.4.3 在目前已有的药品规格之外的规格变更（即国内没有的新增规格）。 3.3.5 变更药品注册标准：

3.3.5.1 放宽原料药或制剂控制限度。

3.3.5.2 删除原料药或制剂质量标准中的任何内容。

3.3.5.3 变更原料药或制剂标准中有关物质、溶出度、释放度、含量测定等检验

方法等的变更。

3.3.6 变更药品有效期和/或贮藏条件： 3.3.6.1 放宽药品贮藏条件。

3.3.6.2 在生产工艺变更、处方中已有药用要求的辅料变更同时修改有效期等。 3.3.6.3 根据药品使用区域的变更或相应的稳定性实验结果，要求缩短有效期

等。

3.3.7 变更显著影响药品的包装材料和容器： 3.3.7.1 口服制剂由瓶装改为泡罩包装的变更。

3.3.7.2 去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装的变更。

3.3.7.3 变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用，如新

批准的包装材料的变更。

3.3.8 变更国内生产药品制剂的原料产地：变更原料药生产地点，其原料药关键理

化性质（如晶型等）与变更前不同；药品制剂质量发生变化；药品制剂出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。 3.3.9 生产环境（或场所）的变更。

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4. 变更流程：

4.1 变更申请审批流程：变更前对变更申请的审批。 4.1.1 变更申请：

4.1.1.1 变更发起部门根据《质量风险评估、控制管理规程》 对变更事项进行

评估，填写“变更申请表”，详细阐述变更方案，变更方案包括变更原因、变更实施步骤、变更实施部门及人员职责，实施时间及完成时间等。

4.1.1.2 对于较小变更、中等变更、重大变更中的变更方案的制定分别参照《已

上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》中的I类变更、II类变更、III类变更的变更要求。

4.1.2 变更申请审核：

4.1.2.1 变更发起部门将“变更申请表”依次转技术部、生产部及相关部门进行

初审后，提交变更主管部门质量保证部进行审核。

4.1.2.2 中等及重大变更由质量保证部组织相关部门召开专题会议评估。 4.1.3 变更申请审批：经审核后的“变更申请表”报企业质量负责人审批。 4.2 变更批准流程：变更方案的实施和变更的审批。

4.2.1 变更发起部门及相关配合部门按批准的变更方案组织实施。变更方案如要改

变时，需重新申请、审批。

4.2.2 变更实施完成后，变更发起部门汇总资料并填写“变更审批表”，提交技术

部、生产部、质量保证部等相关部门进行审核评估。对于中等及重大变更由质量保证部组织相关人员召开专题会议评估审核。

4.2.3 需向药监部门备案的变更，由技术部、研究所共同完成申报工作。 4.2.4 企业质量负责人对变更进行审批。需向药监部门备案的变更，经药监部门批

准及相关工作完成后，方可进行审批。

4.2.5 变更批准后，质量保证部发放“变更通知单”至相关部门进行文件修订等关

联变更。

5.资料保存：“变更申请表”及“变更审批表”批准后，质量保证部保留原件，变更发起部门、审核部门分发复印件。

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6. 变更控制流程图

变更方 案 改批准 （企业质量负责人） 变

变更申请 （发起部门） 审核 （相关部门） 变更实施 （发起部门、相关配合部门） 变更审批表 （发起部门） 审 核核 （相关部门及主管总监）（相关部门） 备案 （技术部、研究所） 批准 （企业质量负责人） 变更通知单 （质量保证部） 关联变更 （相关变更部门） -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

关联文件：

质量风险评估、控制管理规程 变更申请表 变更通知单 变更审批

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