２０１３年第９期 ｌ１７ 日 成 路 线 盐酸米托蒽醌合成工艺的研究 胡 慧 宗 珍 汪美芳 宗文清“ 摘要：盐酸米托蒽醌是一种化学合成制剂，是目前常用的抗肿瘤药物。由于该药物在Ｉ临床应用的疗效确切，被广泛用于多种癌症 的治疗，因此盐酸米托蒽醌原料药需求量较大，但目前该药的合成报道极少。本文作者根据文献资料［１】，对盐酸米托蒽醌合成工艺进 行了深入的研究。结论：合成的产品与购买的原料药在性状及外观上与文献报道１２１、中国药典 一致，纯度达９９％以上，熔点２７９ ２８２℃。质量符合要求。 关键词：肿瘤；盐酸米托蒽醌；合成；研究 中图分类号：Ｒ９６２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—０９７９（２０１３）０９—０１１７—０２ 盐酸米托蒽醌是一种目前常用的新型抗肿瘤药物，具有确 １．３．１试剂：１，４，５，８一四羟基蒽醌（ＡＲ，江苏贝达医药科技有限公 切的高效的抗癌性，如：在急性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌、急性 司），Ｎ，Ｎ…Ｎ Ｎ，一四甲基乙二胺（ＡＲ，上海元吉化工有限公司），羟 自血病等肿瘤 以及美国ＦＤＡ最近研究盐酸米托蒽醌制剂用于 乙基乙二胺（ＡＲ，苏州联胜化学有限公司），四氮苯醌（ＡＲ，江阴 突发性硬化症等疾病方面的应用１５１。盐酸米托蒽醌药理、毒副反 天一化学品有限公司），盐酸（ＡＲ，上海化学医药有限公司），活 应和临床应用方面与阿霉素有很大的相似之处，但其非血相毒 性炭（药用级，上海活性炭有限公司）．３．２仪器设备：电子分析天平（Ｍｅｔｄｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ），磁力加热搅拌 性和心脏毒性比阿霉素低得多，其抗肿瘤作用是阿霉素的五倍， １且与蒽环类药物没有完全的交叉耐药性 。 器，带支管的烧瓶２５０ｍｌ，电热恒温水箱，加热回流装置，抽滤装 盐酸米托蒽醌在２Ｏ世纪７０年代首先在欧美发现并开始研 置，烧杯２５０ｍｌ、５００ｒｒｄ，量筒ｌＯＯｒｒｄ、ｌＯ００ｍｌ，熔点仪，温度计，计 真空干燥箱。 制，我国在２０世纪８Ｏ年代研制。盐酸米托蒽醌是一种化学合成 时器，药物，到目前为止，合成盐酸米托蒽醌的报道很少，作者根据文 １．４实验方法 献资料，进行了盐酸米托蒽醌合成工艺的研究，现报道如下。 １．４．１米托蒽醌的合成：称取羟乙基乙二胺１２５ｇ，量取４０ｍｌ Ｎ， 中文名：盐酸米托蒽醌；英文名：Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ， Ｎ…Ｎ Ｎ，一四甲基乙二胺溶液，置于２５０ｍｌ烧瓶中，并通人Ｎ ，启 简称：ＭＸＴ；分子式：ｃ Ｈ Ｎ＿４０６．２ＨＣ１；分子量：５１７．４；化学结构式： 动磁力加热搅拌器，Ｎ 保护下搅拌３０分钟。加入已称量好的 １１０ｇ １，４，５，８一四羟基蒽醌，控制温度６ｏ℃搅拌２小时。反应完 毕，加人四氮苯醌１００ｇ和９５％乙醇ｌＯ００ｍｌ，继续搅拌１０小时， 冷却，抽滤，得产品米托蒽醌。 １．４．２盐酸米托蒽醌的合成：称取已合成的米托蒽醌１４０ｇ，量 化学名：１，４一二羟基一５，８一双［［２一［（２一羟乙基）氨基］乙基］ 取９５％乙醇１４００ｍｌ，浓盐酸５６ｍｌ，置于烧瓶中，并通人Ｎ：，在Ｎ２ 氨基］一９，１０一蒽醌二盐酸盐 １ 实验部分 保护下加热搅拌１２／ｌｑ￣￣，冷却，抽滤，９０％烘干得盐酸米托葸醌 粗产品。 １．１实验原理：由ｌ，４一二羟基一５，８一二硝基蒽醌在Ｆｅ２Ｈ２ＳＯ 的作 １．４．３盐酸米托蒽醌的精制：称取已合成的盐酸米托葸醌粗产 用下反应生成１．４一二羟基一５，８一二氨基蒽醌，再在Ｎａ２ｓ２Ｏ 的作 品１４０ｇ，加入９５％乙醇１４００ｍｌ，活性炭５ｇ于烧瓶中，加热回流 用下，生成１，４，５，８一四羟基葸醌的中间体。再由中间体与羟乙基 ３０ｍｉｎ，冷却，抽滤，９０￣Ｃ烘干得盐酸米托蒽醌精制品。 乙二胺及四氮苯醌反应生成１，４一二羟基一５，８一双羟乙基一二氨 ２ 产品的性状 基一乙基一９，１０一蒽醌的二盐酸盐。 合成的盐酸米托蒽醌产品为蓝黑色结晶性粉末；无臭。在水 ～ ． 中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿中不溶。有８－１０％的吸湿性，吸 收系数为５６８—５７５。合成的粗产品熔点为２５６℃一２６３℃，精制品 熔点为２７９￣Ｃ一２８２ｏＣ，与文献报道的２８０￣Ｃ熔点基本一致。从外观 上分析与购买的盐酸米托蒽醌原料药一致。 ３ 产品纯度的测定 ’ 。 “’ 。“… “” “ ” 一 ～ ：¨＇ ｆ） ｒ ¨ｔ ‘ ¨ ¨ ：Ｈ ｆ ・ 盐酸米托蒽醌Ｉ有关物质］及【含量】的测定均采用灵敏度、精 密度较高的ＨＰＬＣ法。按无水物计算，合成的盐酸米托蒽醌精制 因为ｌ，４，５，８一四羟基蒽醌这个中间体是个成熟的产品，在国 品纯度均达９９％以上，有关物质含量均小于１％。 内市场能够购得，故可直接以１，４，５，８一四羟基蒽醌为原料，直接 ４ 产品中各元素、结晶水、化学结构式等分析 合成盐酸米托蒽醌。 １．３仪器、材料试剂 南京先声东元制药有限公司（２１ １８０ｏ） 杭州市第二＾．民医院（３１００１５） 一 嘣瓤銎部 岸教研 ２４Ｉｏ０１） ２０１３年１月１５日收稿 盐酸米托蒽醌产品中各元素和结晶水、化学结构式的分析 和推断，以购买的盐酸米托蒽醌对照品为对照样品。经过紫外吸 收光谱（ｕＶ）、红外吸收光谱（ＩＲ）、核磁共振（ＮＭＲ）、氢谱（Ｈ）、 碳谱（ｃ）、质谱（ＭＳ）、热差分析（ＤＳＣ）、热重分析（ＴＧ）、Ｘ一射线衍 射分析，本文合成的盐酸米托蒽醌原料药与盐酸米托蒽醌对照 （下转１４０页） １４０ 内蒙古中医药 青海省化隆县农村７＿，ｌＩＴ病毒感染调查以及预防策略探讨 马玉兰 摘 要：乙型肝炎（简称乙肝），在世界范围内流行，是当前世界各国严重关注的公共卫生问题之一。我国是乙肝高发区，根据各方 面调查表明，目前全国乙肝病毒携带者（ＨＢｓＡｇ）Ｐ／有１．３４５，￣，占总人口的１Ｏ％左右。 关键词：乙肝病毒；调查；预防 中图分类号：Ｒ１８３．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—０９７９（２０１３）０９一叭４０—０１ 目前，广大农村地区缺医少药问题还没有完全得到解决， 工作的重点对象。 如何正确对待和处理农村ＨＢｓＡｇ阳性这一人群，是个非常敏感 现在中小学集体生活中的接触，如共用喝水杯，共用洗脸洗手 和重要的社会问题。为掌握化隆县农村健康人群ＨＢｓＡｇ阳性率 毛巾，交换食物等就是儿童与儿童间的感染。而无症状ＨＢｓＡｇ阳性 情况，我县于２０１２年４—１Ｏ月对部分乡镇（事处）、村（居 的母亲则可以通过怀孕直接感染胎儿，也可以通过母乳喂养的乳 委会）进行了调查。根据调查结果，结合本地实际情况，现提出初 汁、唾液、乳头破裂出血等使婴儿直接发生口腔感染。这种途径就 步预防策略和工作建议。 １ 材料和方法 是最常见的母婴垂直传播，是造成婴儿时期乙肝和ＨＢｓＡｇ携带者 的重要原因，也是社会上乙肝不断传播感染和扩散的重要原因。 建议从以下几个方面去做好预防工作 １．１调查对象：抽取４个乡镇（事处）、１８个村（居委会）中 现在没有患乙肝的健康者４４６８人，其中男性２３３６人，女性２１３２ 人。采集静脉血３ｍｌ血清待检。 用酶联免疫吸附法，进行乙肝表面检测。 ２ 结 果 认真贯彻执行《中华人民共和国传染病防治法》，加强对乙 肝防治知识的宣传教育。农村乡村两级医务工作者同时又是《传 中心报告，同时对病人进行隔离治疗。对当地不具备消毒隔离条 １．２材料和方法：使用北京万泰生物药业有限公司提供的试剂， 染病防治法》的执行者。发现急性乙肝患者应按规定逐级向疾控 件进行治疗的病人，应及时护送到上级医院传染科进行治疗。 加强饮食饮水环境卫生管理，认真执行《中华人民共和国食 加强医疗网点器械的消毒管理，严格执行一人一针一管，尽 管理好目前已发现的ＨＢｓＡｇ阳性的人群，对流动性较大的 本次共受检４４６８人，男性２３３６人，女性２１３２人。检出 学生年龄组ＨＢｓＡｇ阳性占６．０５％；１６—３５岁年龄组占６．９８％；３５ 在检出的２９７例ＨＢｓＡｇ阳性者中，男女比例不同。２３３６名男性 ＨＢｓＡｇ阳性者２９７人，占受检人数的６．６５％。其中６—１５岁中小 品安全法》，做好食具消毒及服务行业共用器具的消毒处理。 岁以上年龄组占５．７８％。ＨＢｓＡｇ阳性率随年龄增长呈下降趋势。 可能减少不必要的注射和输液，防止医源性传播。 中，阳性率为８：０１％；２１３２名女性中，阳性率为５．１６％。其中６一ｌ５ ＨＢｓＡｇ阳性者的劳动力，要向他们宣传肝病防治知识，加强监 岁组，男性为８．２０％，女性５．２２％；１６—３５岁组，男性为８．５６％，女 控，定期复查，尽可能不要在一起聚餐，外出时最好能自带餐具， 性为５．６８％；３５岁以上组，男性为６．２８％，女性为４．０１％。男女性 尽量减少经过餐具口一口把乙肝病毒传染给别人的机会。 认真抓好计划免疫工作。乙肝疫苗是第一个可用于预防人 别ＨＢｓＡｇ阳性率差异明显。究其原因，是否与农村男性经常外 出集体聚餐及其他因素有关。 类乙肝的疫苗。所以定期开展乙肝疫苗预防注射，对减少或消除 乙肝的发生有着十分重要的意义。对孕妇要常规做产前肝功能 ３ 讨 论 ＨＢｓＡｇ阳性者大致可以有三种演变过程：（１）经过一段时 和乙肝五项检查。对ＨＢｓＡｇ阳性的母亲所生的新生儿要严格执 间，ＨＢｓＡｇ自然转阴；（２）无症状ＨＢｓＡｇ携带数年，肝功无变化； 行３０ｕｇ乙肝疫苗０、１、６月全程接种［１１，同时还要注射ＨＢＩＧ（乙 （３）出现肝功能异常，发展成肝病。随着病情发展，极易患肝硬化 肝病毒免疫球蛋白），可能阻断９０％以上经母婴垂直传播的乙 或原发性肝癌，由于农村医疗卫生保健水平和生活水平普遍低 肝。对登记结婚的青年，要严格执行《中华人民共和国母婴保健 法》，认真履行婚前健康检查。对检出ＨＢｓＡｇ阳性一方的配偶， 于城市，故对乙肝的预防较城市的难度要大的多。 根据调查结果看，学龄期儿童和少年组与未婚和已婚青年 也要按照规定及时接种乙肝疫苗。 组ＨＢｓＡｇ阳性率明显高于３５岁以上成年组，是农村预防乙肝 参考文献 青海省化隆县疾病预防控制中心（８１０９００） ２０１３年１月２０日收稿 『１１蔡兰兰，李振雪，樊冰．乙肝病毒前ｓ１抗原与乙肝血清标志物 及ＨＢＶ—ＤＮＡ的相关性分析【Ｊ】．中国医药导报，２０１０，７（１９）：９１—９２． （上接１１７页） 品各图谱和参数均一致，与文献报道也一致，表明该合成工艺合 【３】中国药典，２０１０年版．二部／ 成的产品结构准确，符合要求。 参考文献 【ｌｌＲ．Ｋ．Ｙ．Ｚｅｅ—Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｃ．Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１，２９１（１９７８）． 制药分册，１９８６７（８）：３２４． 【４】段逸松，张志荣．米托蒽醌脂质备工艺的研究［Ｊ］．华西药学 杂志，２００１，１６（２）：９１—９２． 【５］Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｃｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｉｃａｃｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｂｏｌｅｒｏ— ［６］ＨＰＬＣ ｄｅｔｅｒｍｎ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｋ．ｔ．Ｌｉｎｅｔａｌ－Ｊ．ｃｈｒｏｍ－ａｔｏｇ．４６５．７ｓ（１９８９）． ｉｓ：Ｋ．Ｋ．Ｊａｉｎ Ｅｘｐ．ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｒｕｇｓ ９．１１３９—１１４９（２０００）． 【２】马云鹏，郑升．抗肿瘤药米托蒽醌【Ｊ］．国外药学一合成药生化药， ｓ
