抗抑郁剂治疗容易被忽视的问题——CYP450酶介导的药物相互作用及其临床意义(综述)

中国心理卫生杂志２００６年第２０卷第ｌ０期　６９９　・精神药理学・　抗抑郁剂治疗容易被忽视的问题——　ＣＹＰ４５０酶介导的药物相互作用及其临床意义（综述）　舒良①　【关键词】　抑郁症；治疗；药物作用；ＣＹＰ４５０　中图分类号：Ｒ７４９．４文献标识码：Ａ文章编号：１０００—６７２９（２００６）０１０—０６９９—０３　抑郁症是一种慢性疾病，需要长期　用；２）酶的诱导作用；３）药物吸收；　治疗，因此药物的选择和与此相关的安　４）肾脏清除；５）肝脏转运；６）蛋白　全性、耐受性成为治疗中需要引起重视　结合（替代作用）。为了避免药物相互　的问题。在抗抑郁剂治疗过程中考虑药　作用引起的毒性反应，必须考虑药物相　物的相互作用非常重要，药物相互作用　互作用可能的机制、谨慎获得药物治疗　对治疗的影响很大，但在临床上常常被　剂量与严重／致死性毒性之间的关系、　忽视，需要引起广大临床医生的注意。　合并用药时考虑患者的身体状况和基础　美国药品研究机构报告大约有　水平，在临床研究中收集药物相互作用　３．７％的患者经历了与临床相关的不良　的资料。　反应，其中２０％与药物相关（Ｄｏｎａｌｄ．　选择性５一羟色胺再摄取抑制剂　ｓｏｎ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅ—　（ＳＳＲＩｓ）是世界范围里临床处方量最大　ｍｙ　Ｐｒｅｓｓ，１９９９）…。在美国，每年大约　的一类抗抑郁类药物，也是目前抗抑郁　有１４００００名患者死于与药物相关的不　治疗的一线药物。虽然各种药物在化学　良反应，在所有的药物不良反应事件　结构、药物代谢、药效动力学方面有很多　中，药物相互作用占１／３…。在Ｄｏｕｃｅｔ　不同之处，但是它们之间另一个重要的　Ｊ（１９９６）的一项研究中，入院的１０００　区别在于对细胞色素Ｐ４５０酶介导的药　例老年患者中约有１　１．５％由于药物相互　作用引起的不良反应入院…。　物相互作用的不同。其中氟西汀和帕罗　西汀明显抑制ＣＹＰ２Ｄ６；舍曲林中度抑制　２００５年３月，美国食品药品监督管　理局（ＦＤＡ）发布题为“药物基因组数　ＣＹＰ２Ｄ６；氟伏沙明强效抑制ＣＹＰ１Ａ２、　据递送指南”　（Ｐｈａｒｍａｅｏｇｅｎｏｍｉｅ　Ｄａｔａ　ＣＹＰ２Ｃ１９，中度抑制ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ３Ａ４；　Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ）的文件，要求在药品安全　而西酞普兰除了对ＣＹＰ２Ｄ６有轻度的抑　性审核的过程中，利用标准的生物标志　制作用之外，几乎对其他亚型都没有影　物衡量药物对细胞色素Ｐ４５０酶系统　响。ＳＳＲＩ中尤其需要引起注意的是氟西　（ＣＹＰ４５０）的影响，从而估计药物相互　汀一由于氟西汀本身的药物半衰期持续　作用间的关系。其中细胞色素ＣＹＰ２Ｄ６　时间较长，可以在体内持续抑制细胞色　是一种典型的生物标志物，其相关数据　素Ｐ４５０酶，而其主要的代谢产物去甲氟　作为重要的安全性评价指标，可以指导　西汀依然对ＣＹＰ３Ａ４有中度抑制作用，　临床医生考虑药物的诱导引起的代谢改　所以药物与氟西汀合用时，容易引起药　变，如何有效调整药物的剂量、如何选　物相互作用导致的不良反应，需要谨慎　择药物相互作用较小的药物，是保障患　使用　一　。　者的疗效和安全性的重要问题。　ＳＳＲＩ与其他药物联合应用时考虑患　由于药物的相互作用可以引起非常　者个体状况、了解药物可能发生的相互　严重的、甚至是致命的药物不良反应，　作用，可以帮助临床医生预期、避免不　日本卫生控制署　建议在新药研发、新　良反应的发生。理论上可能出现的药物　药审批、上市后监测过程中都必须考虑　相互作用可以通过调整药物剂量、更换　药物的相互作用，需要注意以下几个方　合理的药物而避免。因此，抗抑郁治疗　面的问题：１）对药物代谢酶的抑制作　时需要考虑药物的相互作用，监测药物　①北京大学精神卫生研究所，北京１０００８３　的治疗，包括疗效、安全性、耐受性和　患者的依从性如何，这样不仅能够防止　严重不良事件的发生，同时也可以帮助　患者加速康复、改善远期预后。　表１　５一羟色胺再摄取抑制剂对人体　ＣＹＰ４５０同功酶的抑制强度　药名———　旦堕—一　一　１Ａ２　２Ｃ９　２Ｃ１９　２Ｄ６　３Ａ４　西酞普兰０　０　０　＋０　氟西汀　＋　＋＋　＋～＋＋＋＋＋　＋一＋＋△　自罗西汀＋　＋　＋　＋＋＋　＋　舍曲林　＋　一　＋　＋一＋＋＋　靠“　＋＋＋＋＋＋＋＋＋　＋＋　０：弱或无抑制＋：轻抑制＋＋：中度抑制＋＋　＋：强抑制　△氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀的抑制作用　（Ｇｒｅｅｎｂｌｅｔｔ　ＤＪ等，１９９８）　１什么是药物相互作用？　临床相关的药物相互作用是指药物　的疗效和安全性被其他物质所改变的事　件，其他物质包括同时服用的药物和其　他可能的物质，例如食物、酒精、中草　药和香烟等　．４　Ｊ。药物相互作用的原因　是复杂的，既包括药效学事件，也包括　药代动力学事件。　临床医生有时可以利用药物相互作　用的益处，使用另外一种药物（增效　剂）增强该药物的疗效。例如，治疗艾　滋病的药物沙奎那韦本身的生物利用度　较低，如果与葡萄汁同服，可以使其生　物利用度加倍；如果同时使用另外一种　蛋白酶抑制剂利托那韦，就可以使沙奎　那韦的峰值血浆浓度增加３３倍，从而　提高对病毒的抑制作用。另一方面，如　果两种物质的作用是累加的，可能使疗　效增强或者减弱，但也可能会出现不可　维普资讯 http://www.cqvip.com

７００　中国心理卫生杂志２００６年第２０卷第１Ｏ期　达峰时间（ｈ）　１—６　４—８　２—８　蛋白结合率（％）　８Ｏ　９４　７７　代谢途径　ＣＹＰ２Ｃ１９ＣＹＰ３Ａ４　ＣＹＰ２Ｄ６ＣＹＰ２Ｃ１９　ＣＹＰ２Ｄ６ＣＹＰ１　Ａ２　活性代谢物　无　去甲氟西汀　无　线性药代学　是　否　否　清除Ｔｌ／２（ｈ）　３５　４８—９６　１９—２２　２新型抗抑郁药物与ＣＹＰ４５０酶系　其他药物）均不同程度受到药物相互作　几乎所有的抗抑郁药物都是一种或　的相互作用　用的影响。因此，在处方抗抑郁药物　者多种细胞色素Ｐ４５０酶系的底物，因　与三环类抗抑郁药物相比，选择性　时，考虑药物的相互作用非常重要。临　此他们都有可能与细胞色素Ｐ４５０酶系　５一羟色胺再摄取抑制剂（ＳＳＲＩｓ）由于　床医生不仅要考虑联合用药时其他药物　的抑制剂或者诱导剂产生相互作用。表　其疗效和安全性好，近２０年来得到了　对抗抑郁剂的影响，也需要考虑抗抑郁　３例举根据代谢途径（例如细胞色素　广泛的应用，具有非典型作用机制的５　剂对其他药物的影响。药物既可以作为　Ｐ４５０酶系的底物）对抗抑郁药物进行　一羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂　ＣＹＰ４５０酶的底物，也可以成为ＣＹＰ４５０　的分类，并例举每条代谢途径相应的抑　（ＳＮＲＩｓ）副作用也比三环类少。但多数　酶的抑制剂。　制剂和诱导剂。　抗抑郁药物（包括ＳＳＲＩｓ、ＳＮＲＩｓ以及　３　　一Ｙ　嘶　６　　一Ｙ　Ｍ　维普资讯 http://www.cqvip.com

中国心理卫生杂志２００６年第２Ｏ卷第ｌＯ期　７０１　弓ｌ自Ｒｅｎｄｅ　Ｓ，Ｄｉ　Ｃａｒｌｏ　ＦＪ　１９９７　３抗抑郁治疗合并用药时注意事项　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ　．——ｉｓ　ｔｈｅ　ｎｏｎ——ｃｌｉｎｉ．．　在抗抑郁治疗过程中，针对以下患　参考文献　ｃａｌ　ｓｔｕｄｙ　ｕｓｅｆｕｌ？Ｊ　Ｔｏｘｉｃｏｌ　Ｓｃｉ。１９９６　者人群必须考虑药物相互作用的问题，　Ｅｒｅｓｈｅｆｓｋｙ　Ｌ，Ｊｈｅｅ　Ｓ，Ｇｒｏｔｈｅ　Ｄ．Ａｎ—　，２１（５）：３２３—９．　这些人群最容易受到药物相互作用的影　ｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ　Ｄｒｕｇ—Ｄｒｕｇ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　４　Ｈｅｍｅｒｙｃｋ　Ａ，Ｂｅｌｐａｉｒｅ　ＦＭ．Ｂｅｌｐａｉｒｅ，　响¨　“ｊ：合并使用其它躯体疾病治疗　Ｐｒｏｆｉｌｅ　Ｕｐｄａｔｅ．Ｄｒｕｇｓ　Ｒ　Ｄ，２００５，６　Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　Ｒｅｕｐｔａｋｅ　Ｉｎｈｉｂｉ—　药物的抑郁患者；合并使用精神类药物　（６）：３２３—３５６．　ｔｏｒｓ　ａｎｄ　Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ一４５０　Ｍｅｄｉａｔｅｄ　（如镇静药、抗焦虑药、抗精神病药物）　２　Ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｐｈａｒｍａｃｏｇ—　Ｄｒｕｇ—Ｄｒｕｇ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ａｎ　Ｕｐｄａｔｅ．　的抑郁患者；慢性疾病需要长期服药　ｅｎｏｍｉｃ　Ｄａｔａ　Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅ—　Ｃｕｒｒ　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ，２００２，３（１）：１３　者；肝肾功能受损从而影响药物的代　ｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｈｕｍａｎ　Ｓｅｒｖ—　—３７．　谢、排出者；老年人群（老年人的药物　ｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，　５　Ｈｉｅｍｋｅ　Ｃ．Ｈａｒｔｔｅｒ　Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ—　代谢能力改变，而且由于身体状况较　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｄｒｕｇ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ—　ｉｃｓ　ｏｆ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ｒｅｕｐｔａｋｅ　Ｉｎ—　差，常常出现针对多种疾病合并服药的　ｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ　ｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０ｏｏ，８５　情况）；艾滋病毒携带者。　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＢＥＲ），　（１）：１１—２８．　药物疗效不佳或药物不良反应导致　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　ａｎｄ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ　６　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＳＳＲＩ￣一Ｗｈｙ　患者配合度差，是抑郁症复发的重要因　Ｈｅａｌｔｈ　（ＣＤＲＨ）．Ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ，　ａｒｅ　ＣＹＰ　Ｅｎｚｙｍｅｓ　Ｉｍｐｏｔａｎｔ　Ｗｈｅｎ　素。大量数据证明西酞普兰几乎对所有　２０ｏ５．　Ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ　ＳＳＲＩｓ．　的ＣＹＰ４５０酶系的亚型没有抑制作用，　３　Ｏｚａｗａ　Ｎ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ　ｐｒｏｐｏｓａｌｓ　ｆｏｒ　ａｖｏｉ—　７　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＳＳＲＩｓ—Ｗｈｙ　同时西酞普兰具有独特的药代动力学特　ｄｉｎｇ　ｔｏｘｉｃ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｄｒｕｇｓ　ｆｏｒ　ａｒｅ　ｔｈｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ　Ｒｅｌｅｖａｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｏ—　点，可有效避免联合用药带来的药物不　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｕｓｅ　ｄｕｒｉｎｇ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｋｉｎｅｔｉｃ　Ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ　Ａｍｏｎｇ　ＳＳＲＩｓ７．　良事件。故西酞普兰是选择性５一羟色　ａｆｔｅｒ　ｍａｒｋｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇ————ｐｒｏ－－　责任编辑：高文凤　胺再摄取抑制剂中药物相互作用最小的　ｐｏｓａｌｓ　ｆｏｒ　ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ　ｎｏｎ—ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　０６—０７—１０收稿，０６一ｏ９—１２修回　药物　。　，临床使用安全性高。