(完整版)以线粒体为靶标,治疗肿瘤新策略

以线粒体为靶标，治疗肿瘤新策略

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肿瘤的发生发展是由多基因、多信号通路参与的复杂生物学过程。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有无限增殖、能量代谢异常、活性氧自由基升高、组织浸润与转移、抵抗细胞死亡等特性。国际著名学术期刊Nature曾以“Cancer complexity slows quest for cure”为名，表明仅仅针对单独的基因或代谢途径的抗肿瘤治疗是无法解决问题的。因此，寻找一种稳定、不易突变且具有肿瘤病理学广泛适用性的靶标，是抗肿瘤治疗亟待解决的问题。近年来，随着研究的深入，人们逐渐认识到啊线粒体在肿瘤发生发展中发挥着重要作用，并提出了以线粒体为靶标的肿瘤治疗新策略。

众所周知，线粒体是细胞的“动力工厂”，正常细胞在氧气充足的情况下利用线粒体的氧化磷酸化产生ATP为细胞的生命活动提供能量，而在氧气不足的情况下则转变为利用糖酵解的方式。氧化磷酸化和糖酵解反应是相互调节的，这样才能维持细胞能量的平衡。但是在多数肿瘤中，无论处于有氧还是缺氧环境，都要保证一定程度的糖酵解反应作为产能方式，这被称为有氧糖酵解过程，即Warburg效应，也是肿瘤细胞独有的代谢特征之一。

Warburg认为细胞癌变是线粒体功能出现不可逆的损伤所造成，这种损伤导致氧化磷酸化功能与糖酵解功能间的平衡被打破，从而引起了细胞的恶性转化。对此也有研究者提出了不同观点，认为是活化的有氧糖酵解过程抑制了线粒体的氧化磷酸化，并非完全由线粒体的损伤所决定。在部分肿瘤细胞中，如果抑制细胞的有氧糖酵解，则可以恢复线粒体的氧化磷酸化功能，但肿瘤的生长同样也受到了影响。这些结果表明，仅仅通过氧化磷酸化并不能满足肿瘤生长的需要，有氧糖酵解、线粒体的氧化磷酸化以及肿瘤发生之间的关

系可能更加复杂。大量文献提示，在肿瘤的发展阶段，为了适应细胞持续增殖的要求，部分肿瘤细胞可以依靠恢复的线粒体氧化磷酸化获得能量。

随着对线粒体调控细胞凋亡机制的深入研究，人们开始寻找可以通过线粒体来改变肿瘤细胞的生长活性甚至诱导肿瘤细胞凋亡的药物。目前发现的具有线粒体靶向的抗肿瘤药物有紫杉醇、多柔比星、喜树碱等。但是这些药物通常是多靶点的、会带来一定的副作用。另外抗肿瘤药物长期使用会造成肿瘤细胞的多药耐药，使化疗药物疗效降低或失效。鉴于此，将药物载于线粒体靶向载体中的制剂应运而生。目前已有很多关于线粒体靶向分子的霸道，如常用的靶向分子有：多肽/蛋白靶向序列、三苯基磷阳离子、地喹氯铵等。近年来也有很多新型的线粒体靶向分子被发现，比如罗丹明类、小檗碱及其衍生物、聚羟基丁酸酯等。

目前，关于线粒体靶向药物输送系统的研究也取得了一定进展，但仍面临一些选择和挑战。如作用靶点的选择：如电子传递链中的酶、线粒体DNA以及线粒体膜通透性等；线粒体靶向与肿瘤靶向的兼顾：线粒体广泛存在于各种细胞中，如何避免线粒体靶向载体的非特异性输送，需要与肿瘤细胞靶向的策略联合应用；载体材料的靶向效率：如何在确保药物输送系统进入细胞并经内涵体/溶酶体逃逸后，依然保持其靶向功能，并克服胞内如生物大分子等各种阻碍，进一步靶向线粒体等。因此，今后的研究需要进一步探讨和明确线粒体的作用途径及机制。另外，在线粒体靶向输送系统的研究中，多采用双靶向或多靶向的设计策略，也可进一步探索兼顾线粒体靶向和肿瘤细胞靶向的配体，同时对纳米载体自身的性质，如粒径、点位、形貌和化学组成等进行优化。

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